Toksykologia Seminarium 3 20.10.2010

1. Struktura ostrych zatruć w Polsce: alkohole, leki, tlenek węgla, grzyby, pestycydy, rozpuszczalniki organiczne, substancje żrące, zatrucia mieszane.

2. Wstęp:

• powstanie ośrodków toksykologicznych – ośrodków leczenia zatruć uświadomiło potrzebę współpracy klinicysty z laboratorium toksykologicznym, znajdującym się w pobliżu leczonego pacjenta

• kliniczna analityka toksykologiczna powstała na bazie istniejących już laboratoriów toksykologicznych w zakładach medycyny sądowej lub tworzono laboratoria dla potrzeb i w pobliżu leczonych pacjentów

• Różne cele pracy toksykologa sądowego i klinicznego: organizacja pracy, metodyka badań

3. Okonek (1978) sformułował oczekiwania klinicysty toksykologa w stosunku do laboratorium w formie trzech pytań:

• Jakie możliwości ma analiza toksykologiczna w klinice?

• Jakie znaczenie ma analiza dla diagnozy?

• Jakie znaczenie ma analiza dla terapii?

4. Z punktu widzenia klinicysty najistotniejsze będą te wyniki, które mają wartość decyzyjną.

5. Wynik badania toksykologicznego ma czasami mniejszą wartość dla lekarza niż wynik dodatni; w niektórych przypadkach ma także wartość diagnostyczną.

6. W 1988 Snyder i Vlasses opublikowali pracę, w której przedstawili potencjalne wskazania do badań toksykologicznych:

• identyfikacja trucizny celem ustalenia diagnozy

• wykluczenie lub potwierdzenie narażenia

• określenie rokowania

• ocena ciężkości zatrucia

• monitorowanie leczenia

• gromadzenie danych naukowych (badawczych)

• opiniowanie na życzenie sądu, ekspertyzy medyczne

7. Leczenie – a wyniki badań toksykologicznych: Mayoney i wsp. (1990) zaproponowali 4 typy zależności pomiędzy postępowaniem terapeutycznych u pacjentów zatrutych, a wynikami badań toksykologicznych.

1. toksyczność: może być prognozowana na podstawie wyników badań toksykologicznych lub wskaźników pośrednich. Terapia specyficzna warunkowana wynikiem badania stężenia trucizny we krwi. (paracetamol, salicylany, metanol, glikol, teofilina, COHb, MetHb, digoksyna)

2. toksyczność ściśle koreluje ze stężeniem trucizny we krwi, ale pacjent zatruty wymaga tylko leczenia niespecyficznego (etanol, barbiturany)

3. toksyczność i wskazania do specyficznego leczenia zależą od parametrów klinicznych, a badania toksykologiczne służą tylko do potwierdzenia oceny klinicznej (trój cykliczne antydepresanty, opiaty i opioidy, cyjanki, związki fosforoorganiczne)

4. toksyczność słabo koreluje ze stężeniem we krwi, leczenie niespecyficzne zależy od parametrów klinicznych (benzodiazepiny, neuroleptyki, kokaina, amfetamina, halucynogeny)

8. Metoda oznaczania etanolu w materiale biologicznym:

8.1. Metoda enzymatyczna manualna (oznaczenie spektrofotometryczne przy 340nm)

8.2. Metody enzymatyczne i immunologiczne na aparatach biochemicznych

8.3. Metoda chromatografii gazowej

8.4. Oznaczanie etanolu w powietrzu wydychanym z zastosowaniem detekcji podczerwieni

9. Oznaczanie etalonu metodą chromatografii gazowej

Wymagania: specjalistyczny sprzęt, wyszkolony personel

Zalety: większa czułość, specyficzność, szeroki zakres liniowości, możliwość oznaczenia innych alkoholi i substancji lotnych w badanej próbie

10. Interpretacja wyników oznaczeń etanolu w materiale biologicznym (int.prawna):

Stan po spożyciu:

• stężenie we krwi od 0,2 do 0,5 g/l

• stężenie w powietrzu wydychanym od 0,1 do 0,25 mg/dm³

Stan nietrzeźwości:

• stężenie we krwi powyżej 0,5 g/l

• stężenie w powietrzu wydychanym powyżej 0,25 mg/dm³

11. Interpretacja oznaczeń etanolu

Etanol w materiale biologicznym od osób żywych może być pochodzenia endogennego (w niewielkich stężeniach). Etanol wchodzi w skład niektórych lekarstw, sprayów i słodyczy. Stężenia poniżej 0,2 g/l należy traktować jako ujemne.

Rodzaje materiału: kał, krew pełna, surowica, osocze, powietrze wydechowe.

Stężenie etanolu we krwi i surowicy nie jest równoważne. Stosunek stężenia etanolu we krwi pełnej do stężenia etanolu w surowicy wynosi 1:1,2.

Stężenie etanolu w moczu nie koreluje ze stężeniem w krwi i oznacza jedynie fakt spożycia alkoholu w ciągu ostatnich 24h.

12. Oznaczenia narkotyków w moczu na analizatorach immunologicznych

Najczęściej reagenty do oznaczeń narkotyków na analizatorach immunologiczno – biochemicznych służą do oznaczeń półilościowych w moczu.

Możliwości oznaczeń obejmują następujące substancje psychoaktywne: amfetamina, metamfetamina, optiaty, kokaina, THC, metadon, barbiturany, benzodiazepiny, TLPD

13. Zasady instrumentalnych metod immunologicznych

• oznaczenia narkotyków są szybkie (do 30 minut)

• oznaczenie jest specyficzne dla danej grupy substancji

• mamy możliwość wyboru wartości cut-off

14. Ograniczenia metod do oznaczeń narkotyków w moczu na analizatorach immunologiczno-biochemicznych

• uzyskujemy wynik półilościowy

• ograniczony zakres oznaczeń

• interferencje substancji o zbliżonej budowie (metabolity, pochodne)

15. Zastosowanie szybkich testów do oznaczeń leków i narkotyków

Zalety szybkich testów: prostota oznaczenia (nie ma potrzeby wstawiania aparatu i specjalistycznego szkolenia personelu), krótki czas oznaczenia (3-5 min), niskie koszty

Ograniczenia:

• niewielki panel oznaczeń (amfetamina, metamfetamina, opiaty, kokaina, THC, metadon, barbiturany, benzodiazepiny, TLPD)

• testy są jakościowe

• służą do wstępnego skriningu (wymagają potwierdzenia metodą instrumentalną)

16. Interpretacje wyników z badań z zastosowaniem szybkich testów

1. Wartość cut-off określa wartość odcięcia, czyli stężenie poniżej którego wynik jest negatywny (UWAGA: testy różnych producentów mogą mieć różne wartość cut-off)

2. Reakcje krzyżowe (wynik pozytywny może być potwierdzeniem obecność w badanym materiale nie tylko substancji oznaczanej, ale metabolitów i pochodnych)

17. Toksykologia kliniczna

18. Badania toksykologiczne

• identyfikacja

• oznaczenie ilościowe

• toksykokinetyka, toksykodynamika

19. Cele i zadania analizy chemiczno – toksykologicznej

• identyfikacja trucizny w celach diagnostycznych

• wykluczenie lub potwierdzenie narażenia

• określenie rokowania

• ocena ciężkości zatrucia

• monitorowanie leczenia

• opiniowanie sądowo-lekarskie

20. Diagnostyka ostrych i przewlekłych zatruć

• pomiary środowiskowe (ocena narażenia na substancje toksyczne w środowisku) – powietrze, gleba, woda, żywność, itp.

• biomarkery wrażliwości – pomiary wrażliwości osobniczej

• biomarkery narażenia – niezmetabolizowane ksenobiotyki i ich metabolity w materiale biologicznym, addukty ksenobiotyków do DNA i białek

• biomarkery efektu – zmiany stężeń substancji endogennych lub aktywności enzymów

21. Wskazania do pilnych badań toksykologicznych (WAŻNE – ZALICZENIE)

Wskazania ze względów klinicznych:

• głęboka śpiączka

• ciężkie zaburzenia RKZ np.kwasica

• niewyjaśnione przyczynowo zaburzenia krążenia

• niewyjaśnione przyczynowo zaburzenia oddychania

• niejasny i niewiarygodny wywiad

Wskazania do badań osób uzależnionych:

• jakościowe i ilościowe oznaczenie trucizny dla potwierdzenia rozpoznania

• monitorowanie leczenia (detoksykacji)

• kontrola abstynencji

22. Kiedy ilościowe badania krwi lub surowicy są konieczne?

1. Zatrucia, w których stężenie konieczne jest do oceny ciężkości lub monitorowania przebiegu klinicznego. (paracetamol, salicylany, teofilina, etanol, dwutlenek węgla, żelazo, metanol, glikol etylenowy, MetHb)

2. Zatrucia, w których stężenie jest kryterium specyficznej substancji lub do oceny skutecznego leczenia (paracetamol, salicylany, teofilina, dwutlenek węgla, lit, żelazo, digoksyna, metanol, glikol etylenowy, fanobarbital, ołów, rtęć, arsen)

23. Toksyczna methemoglobinemia

• stężenie MetHb w większości przypadków dobrze koreluje ze stanem pacjenta

  • 15-20% - sinica centralna, czekoladowo-brązowa krew, chory bez dolegliwości

  • 20-45% - ból głowy, senność, zawroty głowy, osłabienie, duszność

  • 45-55% - postępująca depresja OUN

  • 55-70% - śpiączka, drgawki, zaburzenia rytmu serca, wstrząs

  • > 70% - wysoki odsetek zgonów w grupie nieleczonej

• stężenie > 20-30% u objawowego pacjenta jest wskazaniem do podania błękitu metylenowego.

24. Punktowa skala oceny ciężkości zatrucia tlenkiem węgla

Parametry	Skala punktowa
	0
Wiek (lata)	Do 29
Czas narażenia (min)	Do 30
Skala wg Pacha	I
COHb (%)	Ujemny
Stężenie mleczanów (mmol/l)	1,0-1,78

I˚ - zatrucia lekkie: 1-4 punkty,

II˚ - zatrucia średnie: 5-8 punktów,

III˚ - zatrucie ciężkie: powyżej 9 punktów

25. Diagnostyka laboratoryjna tlenkiem węgla

• hemoglobina tlenkowęglowa HbCO we krwi

• badanie gazometryczne i równowaga kwasowo-zasadowa

• stężenie mleczanów i glukozy

• morfologia krwi obwodowej (leukocytoza z przesunięciem w lewo)

• markery uszkodzenia mięśnia sercowego (CPK, CK-MB, troponiny, mioglobina)

• markery uszkodzeń innych narządów (wątroba, nerki)

• markery rabdomiolizy (LDH, CPK, AST, mioglobina)

26. Leczenie zatruć związkami fosfoorganicznymi:

• dekontaminacja

• atropina

• reaktywatory cholinoesterazy (obidoksym, paralidoksym)

• intensywna terapia – leczenie objawowe

27. Płukanie żołądka:

• rutynowo nie powinna być stosowane

• ma uzasadnienie tylko w zatruciach związkami zagrażającymi życiu (ilość!!)

• gdy od połknięcia trucizny nie minęła 1 godzina (wyjątek – leki o powolnym uwalnianiu)

• ewentualna intubacja przez płukaniem

• przeciwwskazane w zatruciach środkami żrącymi i węglowodorami

28. Odtrutki niespecyficzne:

• węgiel aktywowany

• słabe zasady, słabe kwasy

• parafina ciekła

• leki przeczyszczające (siarczan magnezu, siarczan sodu, olej rycynowy)

29. Odtrutki częściowo specyficzne:

• błękit metylowy

• atropina

• fizostygmina

• Etanol, 4-metylopirazol (antizol)

• EDTA (chelaton)

• N-acetylocysteina (ACC)

• Obidoksym, paralidoksym

• tiosiarczan sodowy

• azotyn amylu, azotyn sodowy

• Witamina K

• pirydoksyna (wit.B6), witamina B1

• Dimarkaprol (BAL)

30. Odtrutki specyficzne:

• nalokson, naltrekson

• flumazenil

• przeciwciała przeciw digoksynie (Fab-fragmenty)

• deferoksymina

• surowice przeciw jadom węży i innych zwierząt jadowitych

31. Stany kliniczne w toksykologii:

1. wstrząs anafilaktyczny:

• duszność, obrzęk Quinckego, świąd skóry, pokrzywka, wymioty, bóle brzucha, hipotonia, obrzęk głośni

• leczenie: adrenalina i.m. lub i.v., tlen, leki beta-adrenergiczne (Salbutamol), Glikokortykosteroidy i.v., płynoterapia dożylna

1. zespół cholinolityczny:

• objawy ośrodkowe: omamy, urojenia, pobudzenie psychoruchowe, stan majaczenia lub śpiączka

• objawy obwodowe: rozszerzenie źrenic, tachykardia, rozszerzenie naczyń obwodowych, suchość błon śluzowych i skóry, hipertermia, porażenie jelit i pęcherza moczowego

• przyczyny: rośliny psiankowate, leki p/histaminowe, p/parkinsonowskie, p/skurczowe, okulistyczne, fenotiazyny

• leczenie objawowe: diazepam, midazolam, fizostygmina (tylko wyjątkowo, w ciężkich stanach)

1. bradykardia:

• AS <60/min

• wiele związków powoduje bradykardie (rozpuszczalniki, leki nasercowe, trucizny roślinne)

• konsekwencją jest spadek rzutu serca i ostra niewydolność krążenia

• leczenie: atropina 0,5-1 mg i.v.

• w ciężkich przypadkach stymulacja elektryczna

1. zespół cholinergiczny:

• nadmiar acetylocholiny lub jej analogów egzogennych

• gazy bojowe, leki (pilokarpina, karbachol, matacholina)

• objawy muskarynowe: zaczerwienienie skóry, zwężenie źrenic, zaburzenia widzenia, ślinienie się, gromadzenie śluzu w drogach oddechowych, duszność, łzawienie, bradykardia, moczenie się i nietrzymanie stolca

• objawy nikotynowe: drżenie mięśniowe, porażenia mięśni szkieletowych, tachykardia, nadciśnienie

• leczenie: ATROPINA – dawki od 10 do 1000mg dziennie !!!

• reaktywatory cholinoesterazy: Obidoxym

• diazepam

1. ostra niewydolność oddechowa i ARDA:

• ARDS – uszkodzenie płuc – zachłystowe, węglowodory, gazy drażniące, wstrząs septyczny i urazowy, związki działające depresyjnie na OUN

• niedrożność dróg oddechowych (zakrztuszenie się, nadmiar wydzieliny w drogach oddechowych, anafilaksja, astma)

• niewydolna wentylacja (urazy, odma, depresja OUN, zaburzenia nerwowo-mięśniowe)

• kardiogenny obrzęk płuc

• leczenie: intubacja, oddech wspomagany lub zastępczy, ograniczenie płynów, brak dowodów na działanie kortykoidów

1. drgawki:

• najczęściej napady uogólnione – drgawki toniczno – kloniczne

• czasem stan padaczkowy

• leki powodujące: sole litu, TLPD, leki przeciwhistaminowe, teofilina, kofeina, alkaloidy sporyszu, nikotyna, kamfora, leki miejscowo znieczulające, przeciwdrgawkowe, cyklosporyna, fizostygmina, izoniazyd, doustne leki przeciwcukrzycowe, metronidazol

• środki uzależniające: amfataminy, kokaina, MDMA, zespoły abstynencyjne

• pestycydy: strychnina, chlorowcopochodne, związki fosfoorganiczne, karbaminiany

• metale ciężkie: ołów u dzieci

• leczenie tlenem hiperbarycznym

• różnicowanie drgawek z: padaczką, zespołem MAS, urazy mózgowia, udary, guzy mózgu, zapalenia mózgu, zaburzenia metaboliczne, tężec, histeria

• chronić pacjenta przez urazem

• zapewnić drożność dróg oddechowych

• leczenie stanu padaczkowego: glukoza, witamina B1, witamina B6, benzodiazepiny i.v., fenobarbital, tiopental

• możliwość powstania rabdomiolizy (rozpad mięśni szkieletowych)

1. hiperkaliemia:

• wzrost stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5mmol/l

• może towarzyszyć ostrej/przewlekłej niewydolności nerek lub niewydolności kory nadnerczy

• czynniki ryzyka: kwasica, przetaczanie długo przechowywanej krwi, diuretyki oszczędzające potas i spironolakton, ACE-inhibitory, rozpad komórek (oparzenia, nowotwory, rabdomioliza)

• do 6.5mmol/l nie jest niebezpieczna

• potem mogą wystąpić zaburzenia rytmu z zatrzymaniem czynności serca

• leczenie łagodnej hiperkaliemii: leki przeczyszczające, nawodnienie, furosemid

• żywice wiążące potas (doustnie lub doodbytniczo)

• w stanach zagrażających życiu: sole wapnia i.v., wodorowęglan sodu i.v., glukoza+insulina i.v., hemodializa (ew.dializa otrzewnowa)

1. hipernatremia:

• wzrost stężenia sodu w surowicy powyżej 145-150mmol/l

• dowodzi utraty wody z ustroju lub zaburzeń wydalania jonów sodowych (brak wody, diureza osmotyczna, przekarmienie białkowe)

• leczenie: podawanie wody doustnie lub 5% glukozy i.v., hipotoniczny r-r NaCl (0,45%) – wyrównywać ostrożnie (możliwy obrzęk mózgu !!! )

1. hipoglikemia:

• spadek glikemii poniżej 2,5mmol/l

• przedawkowanie insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, interakcje leków przeciwcukrzycowych z etanolem lub innymi lekami

• inne przyczyny: beta-blokery, chinina, kokaina, etanol, sulfonamidy, etionamid, dizopiramid, haloperdiol

• objawy: pobudzenie, splątanie, senność przechodząca w śpiączkę, drżenia, tachykardia, potliwość

• leczenie: glukoza dożylnie (25-50g glukozy)

• nieleczona hipoglikemia może być przyczyną trwałego kalectwa (uszkodzenie mózgu) lub śmierci

1. hipokaliemia:

• spadek stężenia potasu poniżej 3,5mmol/l

• przyczyny: nerkowa utrata potasu, teofilina, intensywna insulinoterapia, uporczywe wymioty, zatrucie solami baru

• przy stężeniu potasu <3mmol/l może wystąpić porażenie mięśni oddechowych oraz zaburzenia rytmu (nawet migotanie komór)

• leczenie: KCl doustnie lub dożylnie (zawsze w postaci wlewu - <30mmol/h), hemodializy z zastosowaniem płynu bogatopotasowego

1. hiponatremia:

• spadek stężenia sodu poniżej 135mmol/l

• przyczyny: utrata sodu (wymioty, biegunka, pocenie się) lub nadmiar wody (pierwotne choroby nerek, niewydolność krążenia, marskość wątroby, przyczyny endokrynologiczne, niektóre leki

• objawy: (Na<115mmol/l) – senność i splątanie, nadmierne pobudzenie nerwowo-mięśniowe, drgawki, śpiączka, śmierć

• leczenie: uzupełnienie Na – ostrożnie i wolno! (doustnie lub dożylnie)

1. kwasica metaboliczna:

• przyczyny kwasicy metabolicznej: nadmiar endogennych lub egzogennych substancji o charakterze kwasów lub zaburzenia ich nerkowego wydalania (kwasy, chlorek amonu, metanol, glikole, Hg, F, CCl4, acetaminofen

• leczenie: dializa NaHCO3

1. kwasica oddechowa:

• przyczyny: zaburzenia wentylacji (wydalania CO₂) – depresja OUN (opiaty, barbiturany, rozpuszczalniki), niedrożność dróg oddechowych, uszkodzenie pęcherzyków płucnych (skurcz krtani, obrzęk błony śluzowej, pestycydy, gazy bojowe, gazy duszące), porażenie mm oddechowych (kurrara, baklofen, związki fosfoorganiczne, karbaminiany)

1. ostra niewydolność nerek:

• uszkodzenie nerek (spadek filtracji) lub przeszkadza w odpływie moczu

• najczęściej w zatruciach antybiotykami (amino glikozydy, polimiksyny), tetra chlorek węgla, glikol etylenowy, metale ciężkie, mioglobina

• leczenie: furosemid, hemodializa, dializa otrzewnowa

1. ostra niewydolność wątroby:

• objawy niespecyficzne (utrata apetytu, nudności, wymioty, ból w podżebrzu), żółtaczka, zaburzenia krzepnięcia, encefalopatia

• przyczyny: paracetamol, antybiotyki, TLPD, leki przeciwdrgawkowe, onkologiczne, etanol, fosfor, grzyby hepatotropowe, chlorowcopochodne

• różnicowanie: WZW, przewlekłe, toksyczne zapalenie wątroby, (np.alkoholowe), zespół Reye’a