Wykład IV – biologia molekularna

„Molekularne podłoże procesów starzenia się”

1. Starożytni Grecy – o długości życia decyduje bogini przenaczenia i losu – Mojra

2. Starzenie to stopniowe, postępujące i nieodwracalne zmniejszająca się zdolność organizmu do utrzymywania homeostazy

3. Stan starości – skutek zmian składających się na starzenie

Zmiany ograniczają wszystkie układy funkcjonowania

1. Średni czas przeżycia – średnia długość życia

Maxymalny czas przeżycia – najwyższy odnotowany czas życia (oba na danym terenie)

1. Genetyka – długość życia człowieka jest wieloczynnikowa 25% genetyki, 75% środowisko

2. Teorie procesu starzenia:

   • Procesy przemiany materii – korelacja z długością życia – im szybsza tym krótszy czas

   • Teoria zatrucia w naszych tkn. Odkładają się szkodliwe substancje przemiany materii

   • Teoria katastrofy błędów – kumulują się drobne błędy powstające przy przenoszeniu informacji DNA->RNA->białko

   • Teoria sieciowania – wzrost liczby dodatkowych wiązań poprzecznych w cząsteczkach obniża ich wartośc funkcjonalną

   • Teoria skracania telomerów – po każdym podziale końce chromosomów, ulegają skróceniom, nadmierne skrócenie uruchamia proces starzenia się (wyjątek nowotworowe, które odcinają telomery!)

   • Teoria mutacji mtDNA – DNA w mitochondriach szybciej ulega mutacjom, ich kumulacja prowadzi do mozaikowatości biogenetycznej komórek

   • Teoria wolnorodnikowa – wolne rodniki tlenowe (WRT) powstające podczas oddychania i przemiany materii mogą nieodwracalnie uszkodzić białka i kw. nukleinowe oraz utlenić kwasy tłuszczowe w obrębie błon biologicznych i formy utlenione działają działają mutagennie na DNA

3. Czas przeżycia – wypadkowa uszkodzen i zdolnośc naprawy uszkodzen

   • Nasilone metabolizmy:

     • Wolne rodniki

     • Uszkodzenie mikrokomórek

2) ??? komórek

1. Konsultacja :

   • Długość życia zależna jest od genów

   • Długość życia zależna jest od wolnych rodników i kaloryczności pokarmu

2. Funkcjonowanie mózgu:

• Przeciętny mózg – 100x10do6 komórek, pomiedzy nimi 100 bilionów połączen – zużywa 20% energii z pożywienia

• Z wiekiem „kurczy się” dziennie tracimy szare komórki, spada liczba neuroprzekaźników

• IQ – najwyższy pomiedzy 18-25 lat

• W wieku 45 x3 wiekszy zasób słów niż w wieku 20 lat

• 60 lat – x4 wiecej informacji niż 20 lat

• Zdolność zapamiętywania spada z wiekiem

1. W procesie starzenia się :

   • Kora ruchowa – ginie 20-50% neuronów

   • Kora wzrokowa – gnie 50% neuronów

   • Kora słuchowa – ginie 30-50% neuronów

   • Kora przedczołowa(pamiec) – nie zmienia się

Najważniejsze jest tworzenie synaps

• Móżdżek – po 60 giną komórki Purkiniego

• Hipokamp(zapamiętywanie, ?)

• Narządy zmysłów – z wiekiem spada zdolność ruchowa, starzenie soczewki, kubków smakowych i węch

• Układ hormonalny:

  • Z wiekiem zmienia się proliferacja hormonalna i komórki docelowe

  • Dla hormonu wzrostu spada wydzielanie w mózgu

  • Do 30 roku życia rośniemy

Tracimy 1% komórek rocznie,

• Chrząstka stawowa – spadek sprężystości z wiekiem

• Spadek masy mięśniowej (włokna szybkokurczące się pierwsze zanikają)

Nogi szybciej niż ręce tracą zdolność czynnościową

• Układ krążenia:

• Spadek maksymalnej częstości uderzeń serca podczas wysiłku

• Spadek ilości tlenu, jaką mogą pobrać nasze tkanki

• Postępujące zmiany w naczyniach krwionośnych

• Od 40 r.z. zaznacza się wzrost ciśnienia

• Układ oddechowy:

  • Spada elastyczność klatki piersiowej

  • Spadek czynności życiowej płuc

  • Zmiany zaczynają się od 25 r.z

• Skóra:

  • Naskórek – tempo utraty wieksze niż tempo odnowy

  • Spada grubość wyściółki tłuszczowej w tkance podskórnej

  • Zmiana elastyny – utrata stabilności włókien łączących z mięśniami

• Włosy:

  • Na ciele jest ich 5 milionów, na głowie 120 tysiecy

  • Tracimy 100 dziennie, z wiekiem macierz prążków przestaje produkować białka

• Układ odpornościowy:

  • Zakres komórkowy i humoralny

1. Laminopatie c.d.

• Mutacje w genie LMNA kadującym laminy A i C (białka otoczki jądrowej; laminy B – kodowane przez dwa odrębne geny LMNB1 i LMNB2); łączą się z innym białkiem otoczki – emeryną

• Funkcje: strukturalne, organizacja i zakotwiczenie chromosomów, regulacja replikacji i transkrypcji poprzez wiązanie się z czynnikami transkrypcji (lamina C i A wiąże się z histonami, białkiem pRb oraz p53)

• 90% przypadków – mutacja genu kodującego laminę A/C zamiana cytozyny na tymine -> nieprawidłowy proces składanie się i dojrzewania mRNA-> białko skrócone o 50 aminokwasów= progeryna

• Progeryna nie ulega końcowej proteolizie, wchodz w interakcje z prawidłowymi laminami B, A i B, zmienia się kształt jądra komórkowego (kalafiorowaty)

• Skutek: zaburzenie procesów transkrypcji genów i syntezy kodowanych przez nie białek, zmniejszenie tempa proliferacji komórek, wzmożenie procesu apoptozy, przyspieszona śmierć komórek

• Brak slajdu

1. Laminopatie tkankowo swoiste:

• Zmiany chorobowe dotyczą wybranych tkanek:

  • Miesnie poprzecznie prążkowane(dystrofie)

  • Tkanki tłuczkowej(lipodystrofie)

  • Tkanki nerwowej(neauropatie)

    • Mutacje również dotyczą genu LMNA ale w innych miejscach niż w laminopatiach układowych

1. Mutację w genach enzymów kontrolujących replikacje i naprawę DNA – zespoły:

   • Wernera

   • Nooma

   • Bathmunda Thompsona

   • Cockayne’a

   • Xero derma pigmentosum

   • Ataxia t****gentascia

   • Trichotiodystrofia

2. Mutacje genów związanych ze strukturą i funkcją telomerów:

   • Telomeraza – kompleks rybonukleoproteinowy

   • Zanik funkcji telomerazy -> przyczyna zwiększonej tendencji do występowania fuzji telomerowych i aberracji strukturalnych chromosomów u osób starszych

   • Zespół związany z przedwczesnym skracaniem się długości telomerów – dyskeratoza wrodzona

(dyskeratyna – białko kompleksu telomerazy)

1. Mutacje genów kodujących składowe macierzy pozakomórkowej:

   • Niektoreodmiany zespołu Ehlersa-Danlosa (mutacja genu galaktozylotransferazy siarczanu dermatanu)

   • Zespoł Sticklera (mutacja genu kolagenu)

   • Zespół Marfana (mutacja genu fibryliny)

   • Niektóre odmiany zespołu Curtis laxa (mutacja genu elastyny)

2. Mutacje chromosomowe:

   • Chromosom opatie= zespoly spowodowane aberracjami chromosomowymi

   • Zespół Downa (tri chromosomu 21 = 90% choryc, pozostałe przypadki to zespół translokacyjny i mozaikowy)

   • Defekty dotyczące serca, ukł krążenia, kostnego, immunologicznego, i hormonalnego prowadzące do przyspieszenia procesów starzenia i skrócenia zycia osoby chorej

   • Około 30% chorych umiera w 1. Roku życia; sredni czas życia to 55 lat

   • U ok. 90% pacjentów stwierdza się rozwój choroby Alzheimera przed 30 rokiem życia

3. -> ->

   • Mutacje białek strukturalnych jądra komórkowego białek regulujących ekspresję genów metabolizmu komorkowego, mutacje genów kodujących enzymy replikacji, naprawy DNA oraz białek związanych z funkcją telomerów

   • = zaburzenia metabolizmu komórkowego i regulacji hormonalnej, utrata zdolności komórek do naprawy uszkodzen DNA i wzmocnienie procesów apoptozy

4. ->->

   • Utrata zdolności tkanek do wzrostu i regeneracji

   • Wzrost występowania nowotworów

   • W procesie starzenia – funkcje wszystkich narządów zmieniają się nierównomiernie w tym samym narządzie starego człowieka występują komórki o rożnym stopniu zaawansowania zmian