WYKŁAD 12.

Otyłość - biochemiczne mechanizmy regulacji masy ciała

Zapasy substratów energetycznych (przy masie ciała 70 kg.)

Tłuszcze	15 kg	135 000 kcal
Białka	6 kg	24 000 kcal
Glikogen	0,5 kg	2 0O0 kcal

Tytko 1/3 białka może być zużyta do celów energetycznych

Definicja

• Otyłość jest chorobą, której istotą jest nieprawidłowa regulacja metabolizmu enernetyczneoo. prowadząca do nadmierne] akumulacji tłuszczu i przyrostu masy ciała ponad fizjologiczne normy

• Główne przyczyny:

1.Nadmierne spożycie pokarmów (szczególnie tłuszczów i węglowodanów)

2. Mała aktywność fizyczna

3. Predyspozycje genetyczne

Wskaźnik masy ciała - BMI

• BMI (body mass index); oblicza się. go ze wzoru:

m

BMI = ------------

h²

• m - masa ciała w kilogramach (kg)

h - wzrost w metrach (m)

BMI - kg / m²

• Wartości BMI

♦ BMI: 19.5 do 25.0 - norma

♦ BMI: >25.0 do 29.9 - nadwaga

♦ BMI: 30.0 i więcej - otyłość

Otyłość brzuszna

• Akumulacja tłuszczu w centralnej części brzucha.

• Częściej występuje u mężczyzn

• Sylwetkę otyłego porównuje się do jabłka

• Zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego, oporności na insulinę, hiperilipdemii i choroby wieńcowej

Otyłość pośladkowo - udowa

• Akumulacja tłuszczu w okolicy ud I pośladków

• Częściej występuje u kobiet

• Sylwetkę otyłego porównuje się do gruszki

• ryzyko nadciśnienia tętniczego, oporności na insulinę, hiperilipdemii i choroby wieńcowej jest mniejsze niż w przypadku otyłości brzusznej

Wielkość i liczba adipocytów

• Hipertrofia - wzrost wymiarów komórek. Akumulacja triacylogliceroli w adipocytach powoduje umiarkowany wzrost wymiarów tych komórek

• Hiperplazja - wzrost liczby komórek. Możliwości powiększania się wymiarów są ogranicznone. Po osięgnięciu wielkości adipocyt przeładowany tłuszczami, dzieli się.

• W miarę rozwoju otyłości najpierw zachodzi hipertrofia, a następnie

Losy adipocytów

• Komórki tłuszczowe nigdy nie giną?

• Redukcja masy ciała nie mniejsza liczby adipocytów, a jedynie zmniejsza ich wymiary. Osobnik otyły może normalizować zapasy tłuszczu jedynie poprzez zmniejszanie wymiarów adipocytów. Kuracja odchudzająca powodują sytuację podwójnie anormalną. Odchudzający się będzie miał zbyt dużo komórek tłuszczowych o zbyt małej zawartości tłuszczu.Sytuacja ta sprawia, iż efekty tej kuracji są zwykle nietrwałe. Trudno ochronić się przed nawrotem otyłości.

Cechy biochemiczne otyłości brzusznej

• Komórki tłuszczowe są większe niż w przypadku otyłości pośladkowo-udowej.

• Komórki tłuszczowe cechują sie wyższym obrotem tłuszczy niż w przypadku otyłości pośladkowo-udowej.

• Komórki tłuszczowe są bardziej wrażliwe na regulację normonalną niż w przypadku otyłości pośladkowo-udowej.

• Mężczyźni łatwiej tracą nadmiar tłuszczu niż kobiety

• Produkty lipolizy są wchłaniane do krążenia wrotnego i kierowane bezpośrednio do wątroby.

• Kwasy tłuszczowe są wychwytywane przez wątrobę, wbudowywane do triacylogliceroli, które uwalniają się do osocza w postaci VLDL powodując hiperlipidemię.Hiperlipidemia prowadzi do oporności na insulinę sprzyjając rozwojowi cukrzycy typu 2.

Cechy biochemiczne otyłości pośladkowo-udowej

• Komórki tłuszczowe są mniejsze niż w przypadku otyłości brzusznej

• Kmórki tłuszczowe cechują się wolniejszym obrotem tłuszczu niż w otyłości brzusznej

• Komórki tłuszczowe są mniej wrażliwe na regulację hormonalną niż w przypadku otyłości brzusznej

• Kobiety trudniej tracą nadmiar tłuszczu niż mężczyźni.

Leptyna

• Hormon peptydowy produkowany przez adpipocyty, regulujący metabolizmy tłuszczowy

• Ilość produkowanej leptyny jest proporcjonalna do masy tkanki tłuszczowej. Jej sytneza i sekrecja maleje w odpowiedzi na zmniejszenie zaspób tłuszczu, głodu i narasta w miarę uzupełnienia zapasów.

• Leptyna informuje podwzgórze o stanie zasobów tłuszczu.

• Podawanie egzogennej leptyny prowadzi do ubytku zasobów tłuszczu poprzez pobudzenie lipolizy i zmniejszenie uczucia głodu.

• Opisane przypadki oporności na leptyny - jako następstwo uszkodzenia jej receptroa lub pordukcji hormonów o działaniu antyleptynowym.

Rozwojowi otyłości sprzyjają:

• Czynniki genetyczne

• Czynniki środowiskowe

• Dysfunkcje hormonalne

Barwniki porfirynowe

• Porfiryny są cyklicznymi barwnymi związkami, łatwo wiążącym jony metali, głównie Fe²⁺/Fe³⁺, Mg²⁺ oraz Co²⁺

• Najobficiej występującą porfiryną w organiźmie człowieka jest hem, który stanowi grupę prostetyczną wielu białek, zwanych hemoproteinami. Należą do nich głownie: hemoglobina, mioglobina oraz niektóre enzymy np. cytochromy, katalaza, peroksydaza. Białka te są szybko syntetyzowane i degradowane. W ciągu doby powstaje i rozpada się od 6 do 7 gramów hemoglobiny.

• W świecie roślin głównymi porfirynami są chlorofile, warunkujące funkcjonowanie fotosyntezy.

• Do porfiryn zalicza się także witaminę B₁₂

Budowa porfiryn

• Porfiryny są cyklicznymi cząsteczkami złożonymi z czterech pierścieni pirolowych, zespolonych mostkami metinowymi (=CH-). Porfiryny różnią się naturą łańcuchów bocznych, połączonych z każdym spośród czterech pierścieni pirolowych.

• Określa się je numerami rzymskimi od I do IV. W organizmie człowieka istotne funkcje pełnią jedynie porfiryny typu III.

• Prekursory porfiryn noszą nazwę porfirynogenów.

Hem

• Jest pochodną protoporfiryny IX. Zawiera jon Fe²⁺ związany kowalencyjnie z dwoma atomami azotu zawartymi w pierścieniach pirolowych. Jon ten tworzy dodatkowo cztery wiązania koordynacyjne; dwa z pozostałymi atomami azotu, jedno z globiną, a pozostałym wiąże cząsteczkę H₂0 lub 0₂.

Chlorofil

• Jest barwnikiem roślinnym, nie mającym bezpośredniego związku z biochemią człowieka, jednak poprzez jego udział w procesie fotosyntezy, pośrednio uczestniczy w produkcji substratow energetycznych dla organizmów heterotroficznych, także dla człowieka. Fotosynteza jest procesem serii reakcji uzależnionych od światła, w których powstają cząsteczki organiczne (cukry, tlen) z dwutlenku węgla.

Witamina B₁₂ - kobalamina

• Zawiera kobalt (Co)

• Zapotrzebowanie jest pokrywane wyłącznie przez produkty spożywcze pochodzenia zwierzęcego. Niewielka ilość witaminy B12 jest syntetyzowana przez bakterie saprofitujące w jelicie grubym.

• Prawidłowa absorpcja witaminy B₁₂ z przewodu pokarmowego jest uzależniona od tzw. "czynnika wewnątrzpochodnego". Jest on glikoproteiną wydzielaną przez komórki okładzinowe.

• Witamina B₁₂ uczestniczy w przemianie kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla i w procesach transmetylacji czyli przemieszczania grup metylowych.

• Niedobór witaminy B₁₂ prowadzi do rozwoji niedokrwistości zwanej anemią złośliwą oraz do uszkodzenia osłonek mielinowych nerwów obwodowych i rdzenia kręgowego.

Synteza porfiryn

• Głównym miejscem syntezy hemu są wewnątrzszpikowe, prekursorowe postacie krwinek czerwonych oraz wątroba, które syntetyzuje liczne enzymy, zawierające hem, jak cytochromy, katalaza i peroksydaza.

• Wszystkie atomy węgla i azotu zawarte w porfirynach pochodzą z dwu substratów: glicyny oraz z bursztynylo~S-CoA. Oba wymienione substraty przekształcają się w delta-aminolewulinian. Dwa cząsteczki delta-aminolewulinianu wytwarzają cząsteczkę porfobilinogenu. Kondensacja czterach cząsteczek porfobilinogenu prowadzi do powitania uroporfirynogen III, koproporfirynogen III, protoporfirynogen IX, który przekształca się w protoporfirynę IX, który jest bezpośrednim prekursorem hemu.

Degradacja hemu

• Krwinka czerwona żyje około 120 dni po czym ulega rozpadowi w układzie siateczkowo-środbłonkowym wątroby i śledziony.

• Pierwszym produktem rozpadu hemu jest zielony barwnik biliwerdyna, która następnie jest redukowana do czerwono-pomarańczowej bilirubiny. Bilirubina i jej pochodne noszą wspólną nazwę barwników żółciowych.

• Bilirubina jest transportowana do wątroby dzięki kompleksom z albuminą osoczową.

• W hepatocytach bilirubina wiąże dwie cząsteczki B-glukuronianu - powstaje diglukuronid bilirubiny. Jest on aktywnie transportowany z komórek wątrobowych do żółci (zdrowa wątroba nie wydziela wolnej bilirubiny).

• Diglukuronid bilirubiny w jelicie przekształca się do bezbarwnego urobilinogenu. Większość urobilinogenu jest utleniana przez bakterie jelitowe do brązowej sterkobiliny (barwnik kału).

• Część urobilinogenu przenika z jelita do krwi i jest wydalana drogą nerkową przekształcając się w żółtą urobilinę (barwnik moczu).

Żółtaczki

• Wzrost stężenia bilirubiny w osoczu prowadzi do jej odkładania w tkankach. Stan ten nosi nazwę żółtaczki.

• Żółtaczka hemolityczna - masowy rozpad krwinek czerwonych, np. w przebiega anemii hemolitycznej powoduje powstanie większej ilości bilirubiny niż ta, którą może przetworzyć wątroba - wzrasta ilość wolnej bilirubiny w osoczu.

• Żółtaczka zastoinowa (mechaniczna) - w przypadku zamknięcia odpływu żółci z wątroby, na skutek przeszkody mechanicznej. Bilirubina nie może być transportowana z wątroby poprzez żółć do jelita. Wątroba "zwraca" diglukuronoid bilirubiny do krwi, skąd wydala się z moczem.

• Żółtaczka miąższowa - uszkodzenie komórek wątrobowych powoduje zmniejszenie zarówno wychwytu bilirubiny przez wątrobę, jak i produkcji diglukuronidu - wzrasta ilość wolnej bilirubiny w osoczu, rośnie wydalanie urobilinogenu z moczem. Treść jelitowa jest odbarwiona.

• Żółtaczka noworodków - traktowana jako objaw fizjologiczny. W pierwszych dniach życia następuje wzmożony rozpad krwinek będących nośnikami hemoglobiny płodowej.

METABOLIZM ETANOLU

• Alkohol etylowy (etanol) może być traktowany zarówno jako ksenobiotyk (substancja obca dla organizmu), jak i składnik pokarmowy. Jego spożycie jest osobniczo, geograficznie i kulturowo zróżnicowane. Etanol jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie, łatwo przemieszcza się do wszystkich tkanek.

• Nadmiar etanolu w organizmie w drastyczny sposób narusza przebieg podstawowych szlaków metabolicznych i wprowadza "chaos" w zakresie regulacji tych procesów.

Utlenianie etanolu

• Etanol utlenia sie w wątrobie przy współudziale cytozolu i mitochondriów. Pierwszy etap zachodzi w cytosolu, przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Produktem reakcji jest aldehyd octowy, który wnika do mitochondriów, gdzie pod działaniem dehydrogenazy aldehydowej utlenia sie do octanu, który łączy sie z CoA-SH, kosztem rozpadu cząsteczki GTP. Powstaje acetylo~S-CoA.

• Utlenianie cząsteczki etanolu do octanu zużywa 2 cząsteczki NAD+. Skutkiem tego jest niedobór NAD+, co upośledza funkcje dehydrogenaz zależnych od NAD+.

• Możliwości wątroby w zakresie utleniania octanu powstałego w etanolu są ograniczone również przez niedobór GTP.

• W siateczce endoplazmatycznej wątroby funkcjonuje dodatkowy szlak utleniania etanolu do aldehydu octowego, zachodzący bez udziału dehydrogenazy alkoholowej. Biorą w nim udział cytochrom C-450, NADPH+H+ i O_2. Tą drogą utlenia się jedynie znikoma część etanolu.

Toksyczne efekty etanolu — chaos metaboliczny

• Produkty utleniania etanolu - acetylo~S-CoA, NADH i ATP hamują glikolizę.

• Nadmierne zużycie NAD+ i akumulacja NADH+H+ hamuje utlenianie (gl. B-oksydację). Akumulacja NADH+H+ sprzyja redukcji ketokwasów do hydroksykwasów

• Niedobór pirogronianu i szczawiooctanu hamuje glukoneogenezę. Nieodbór NAD+ uniemozliwia bowiem przekształcanie mleczanu w pirogronian a nadmiar NADH+H* sprawa, iż pirogronian i szczawiooctan ulegają redukcji do odpowiednich hydroksy-kwasów - mleczanu i jabłczanu.

• Następstwem spowolnionej głukoneogenezy jest zmniejszanie glukoneogenezy. Po wyczerpaniu zapasów glikogenu w wątrobie, zwłaszcza przy równoczesnym nieodżywieniu lub wyczerpującym wysiłku objawia się wysiłku, objawia się hipoglikemią.

• Akumulacja mleczanu narusza równowagę kwasowo - zasadową zwiększając skłonność do kwasicy

• Niedobór szczawiooctanu i NAD* powoduje, oprócz spowolnienia cyklu Krebsa, skierowanie acetylo~S-CoA do syntezy kwasów tłuszczowych lub ciał ketonowych.

• Zwiększona synteza i zmniejszona B-oksydacja kwasów tłuszczowych prowadzą, do ich akumulacji, a w konsekwencji do wzmożenia syntezy triacylogliceroli. Akumulacja triacylogliceroli w hepatocytach prowadzi z czasem do struszczenia wątroby.

• Aldehyd octowy, powstały w trakcie utleniania etanolu, jest związkiem bardzo reaktywnym. Wywiera szereg efektów toksycznych.

Etanol endogenny

• W tkankach człowieka występją znikome ilości etanolu. Prawdopodobnie etanol endogenny jest produktem detoksykacji endogennego aldehydu octowego, którego źródłem jest: Oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu - towarzyszy jej powstawanie niewielkiej ilości "produktu ubocznego" w postaci aldehydu octowego

• Rozpad fosfoetanoloaminy, składnika wielu fosfolipidów

• Rozpad treoniny

• Przemiany B-alaniny

• Rozpad deoksyrybozo-5-fosforanu.

• Nie jest pewne czy etanol endogenny ulega dalszej biotransformacji. Prawdopodobnie przekształca się w etanoloaminę i w cholinę, i za ich pośrednictwem wbudowuje się do fosfolipidów.

---