Antybiotyki - następstwa:

1997 r - Światowa Organizacja Zdrowia zalicza

problem oporności drobnoustrojów na antybiotyki i chemioterapeutyki

do największych zagrożeń w dziedzinie zdrowia publicznego

(orędzie Dyrektora Generalnego WHO wygłoszone podczas Światowego Dnia Zdrowia)

listopad 1998 r - uchwała Unii Europejskiej zobowiązuje

rządy krajów członkowskich i stowarzyszonych do organizowania

międzynarodowych programów monitorowania oporności

zapobiegania rozprzestrzeniania się szczepów opornych

promocji racjonalnej profilaktyki i terapii zakażeń

listopad 2001 r - konferencja w Brukseli: nowy program XI 2001 - 2002

ESAC - European Surveillance of Antibiotic Consumption

ARPAC - Control and Prevention of Antibiotic Resistance in European Hospitals

ESAR - European Surveillance of Antibiotic Resistance

ESGAP - European Study Group on Antibiotic Policy

efekt: poprawa poziomu leczenia chorych

redukcja kosztów terapii i niepożądanych objawów

Cele ESAC

stosowanie antybiotyku to nie tylko leczenie konkretnego pacjenta
ale

szeroki wpływ na społeczeństwo i środowisko: narastanie oporności

•analiza istniejących metod oceny konsumpcji antybiotyków, wprowadzenie jednolitych, łatwych metod (DDD - defined daily dose, dzienna dawka/1000 mieszkańców/dzień)

•ocena zasadności (jakości) stosowania antybiotyków: epidemiologia chorób infekcyjnych, oporność szczepów, rekomendacje, edukacja, naciski ze strony pacjenta, firm farmaceutycznych, „dobry” lekarz, antybiotyk zapisany a użyty, dawki, okres leczenia, skuteczność leczenia, koszt ...

•analiza konsumpcji antybiotyków a oporność szczepów (szpitale, lecznictwo otwarte, domy opieki)

•ustalenie ważności różnych czynników wpływających na stosowanie antybiotyków i narastanie oporności

•wprowadzenie metod prowadzących do redukcji konsumpcji i oporności: strategie globalne, rządowe, dla lekarzy... wg zasady: duża efektywność - niski koszt !!!

Powstawanie oporności

nabywanie oporności przez drobnoustroje

jest kwestią czasu

aczkolwiek

różne drobnoustroje stają się oporne

w różnym stopniu i czasie

naturalna oporność - wytworzona przed erą antybiotyków (walka o byt = bakteriocyny), np. pałeczki Gram(-) na makrolidy, penicylinę G; beztlenowce na aminoglikozydy, chinolony..

Mechanizmy oporności:

•mutacje w genach chromosomalnych i plazmidowych

jednostopniowe - oporność na chinolony, rifampicynę = efekt szybko

wielostopniowe - S. pneumoniae na penicylinę = efekt wolniejszy

•nabywanie genów oporności - plazmidy, transpozony, integrony(

transdukcja - przenoszenie przez bakteriofagi, np. penicylinazy gronkowcowe

koniugacja - pomiędzy gatunkami - pałeczki Gram(-) z a k a ź n a!!

transformacja - rzadko w naturze

efekt: selekcja i szerzenie się klonów zakaźnych - częste w warunkach szpitalnych = presja antybiotyku

Mechanizmy oporności

ekspresja fenotypowa po nabyciu genu oporności na antybiotyk lub grupę antybiotyków przez komórkę bakteryjną:

•synteza enzymu rozkładającego antybiotyk (betalaktamazy) lub modyfikującego (aminoglikozydy - acetylotransferazy, nukleotydazy, fosfotransferazy)

•

•zaburzenie barier przepuszczalności (kanały porynowe) - dotyczy całej grupy antybiotyków, tylko u Gram(-)

•

•modyfikacja miejsca docelowego działania antybiotyku - np. PBP (penicillin binding protein) - oporność u Streptococcus pneumoniae

•

•synteza nowego białka wiążącego penicyliny - PBP - bez powinowactwa do antybiotyku - szczepy MRSA

•

•ominięcie ogniwa w szlaku metabolicznym zablokowanym przez lek - sulfonamidy

•

•aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej na zasadzie pompy - active efflux - chinolony (nor), makrolidy (mef)

Betalaktamazy wytwarzają:

•Staphylococcus - 80-95% szczepów

•Enterococcus faecalis - nie w Polsce

•Moraxella catarrhalis - 60-90%

•Neisseria gonorrhoeae - nieliczne

•Neisseria meningitidis - nie w Polsce (Kanada)

•Haemophilus influenzae - 5-7%, typu TEM, wrażliwe na penicylinę z inhibitorami, cefaloporyny II i dalszych generacji

•pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae - 40-60%: TEM, SHV, ESBL...

•Pseudomonas, Stenotrophomonas - metaloenzymy (karbapenemy)

•Acinetobacter

•Bacteroides

•Fusobacterium

istnieje wiele podziałów betalaktamaz: rodzaj hydrolizowanycvh antybiotyków (penicylinazy, cefalosporynazy); A,C,D - centrum aktywnym - seryna, hamowane lub nie przez kw. klawulanowy, B - cynk=metaloenzymy, rozkładają karbapenemy, inny podział: 1,2 (hamowane przez kw. klaw., wiele podtypów), 3-metaloenzymy, 4 (nie hamowane przez kw.klawul.)

Kliniczne znaczenie oporności

narastająca oporność ziarenkowców Gram-dodatnich



nowe mechanizmy oporności u pałeczek Gram-ujemnych



selekcja szczepów naturalnie opornych Pseudomonas, Enterococcus, Candida



oporność krzyżowa - np. w obrębie makrolidów, pomiędzy grupami, np. na makrolidy, tetracykliny, chinolony

(na jednym genie)

Oporność wśród ziarenkowców Gram-dodatnich

•Staphylococcus

-na penicylinę: enzym penicylinaza (bakteriofag) - 90-95% szczepów opornych w świecie = oporność na peni-,ampi-, pipera-, karboksycylinę-; wrażliwe na penicylinę z inhibitorami, cefalosporyny..

MSSA (metycylino wrażliwe SA)

- na metycylinę: nowe białko PBP2a (mecA), klinicznie

oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, wrażliwe na glikopeptydy, inne grupy

MRSA(methicillin resistant Staphylococcus aureus),

w Polsce ok. 20% szczepów szpitalnych: HA-MRSA, ale mogą być CA-MRSA

MRSE, MRCNS

- na glikopeptydy:

VISA (vancomycin intermediate S.a.) MIC=8mg/l

VRCNS, VRSA (vancomycin resistant) - w 2002 w Japonii

- krzyżowa - na makrolidy, chinolony, aminoglikozydy, inne grupy

Oporność wśród ziarenkowców Gram-dodatnich

•Enterococcus

- na glikopeptydy: VRE (vancomycin resistant E.) - kilka fenotypów VanA - wysoka oporność na wanko- i teiko-, Van B - zróżnicowana na wanko-, wrażl. na teiko-, VanC - niska na wanko-, wr. na teiko-, Van D - umiark.op. na wanko-, wr. lub nisko op.na teiko, VanE - oporne na wanko- i teiko-.

- aminoglikozydy HLAR (high level aminoglycoside resistant)

•S. pneumoniae

- na penicylinę PRSP - zmiana 3-5 białek PBP, w Polsce ok. 20% szczepów śr. opornych = MIC do 1 mg/l, 10% wysoce opornych = MIC >2mg/l, krzyżowa oporność cef. III gen., makrolidy, kotrimoksazol, tetracykliny

•S. pyogenes

- na makrolidy: MLSB - makrolidy, linkozamidy, streptograminy B (erm), może być fenotyp M (mef)-tylko na makrolidy

MECHANIZMY OPORNOŚCI NA MAKROLIDY

aktywny wypływ

- mef E

fenotyp M

modyfikacja miejsca docelowego

metylacja białka 23S rRNA -ermABC

fenotyp MLSB

Oporność u pałeczek Gram-ujemnych

•oporność na penicyliny i cefalosporyny

betalaktamazy: znamy ponad 200:

* plazmidowe TEM, SHV (klasyczne),

* plazmidowe ESBL (extended spectrum betalactamases), konstytutywne - Klebsiella, E.coli, Proteus,

*chromosomalne AmpC (mogą być konstytutywne, indukcyjne, z derepresorowanym genem) - Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo(+)

silne induktory: cefalorydyna, cefaleksyna, cefazolina, cefoksytyna, cefamandol, moksalaktam, imipenem

* rozkładające inhibitor - lub chromosomalne mutacje genach ITR (niskie powinowactwo do kw.klawul.) TEM,

•oporność na karbapenemy - karbapenemazy, metaloenzymy, zmiana przepuszczalności, utrata białka porowego D2 -Pseudomonas

•oporność na aminoglikozydy - enzymy modyfikujące, zaburzenia transportu, modyfikacja miejsca docelowego

•oporność na fluorochinolony - modyfikacja gyrazy DNA (gyr A), czynny wypływ (norA) - efflux

Oporność a konsumpcja antybiotyków

•zwiększone zużycie = większa oporność

w skali kraju, regionu, szpitala, oddziału

penicylina, makrolidy - Streptococcus pneumoniae

makrolidy - Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus

chinolony - pałeczki Gram-ujemne, Staphylococcus aureus

•nadużywanie, np. zakażenia wirusowe

75% antybiotyków - zakażenia dróg oddechowych? (70-80% zakażeń - wirusy)

•dodawanie antybiotyku do pasz

oporność na tetracykliny

VRE - awoparycyna jako środek tuczący w EWG

Racjonalna antybiotykoterapia

•lekarze

* leczenie udokumentowanych zakażeń bakteryjnych w oparciu o obiektywną wiedzę kliniczną, farmakologiczną i proponowane standardy

* niestosowanie antybiotyku w chorobach wirusowych

* inny antybiotyk w profilaktyce, inny w leczeniu w zależności od rodzaju

zabiegu i sytuacji epidemiologicznej oddziału

•mikrobiolodzy

* stałe monitorowanie oporności szczepów izolowanych od chorych i środowiska na różnym poziomie

* wiarygodność pracowni mikrobiologicznych!!!

•wzajemna współpraca

•stała edukacja środowiska medycznego!!!

•lekarz mikrobiolog

•reżim sanitarny - zachowania personelu - mycie rąk!

Podsumowanie

•polityka antybiotykowa winna uwzględniać szereg aspektów, w tym politykę antybiotykową w regionie (szpitale, lecznictwo ambulatoryjne, domy opieki)

•

•mimo spadku zużycia antybiotyków oporność drobnoustrojów narasta (szpitale)

•

•w zapobieganiu zakażeniom i oporności niezwykle ważną rolę odgrywa zaangażowanie i świadomość problemu wśród osób odpowiedzialnych (czynniki rządowe, dyrektor, lekarz, pielęgniarka, mikrobiolog, farmaceuta)

---