Temat 5.
SULFONAMIDY I ANTYBIOTYKI
Sulfonamidy - mechanizm działania, zakres działania bakteriostatycznego, zasady dawkowania, działania niepożądane. Antybiotyki - rodzaje, mechanizm działania, zakres działania, zasady podawania, dawkowania, działania niepożądane.
Pierwsze, w pełni skuteczne leki stosowane w celu zapobiegania i leczenia zakażeń to sulfonamidy. Są pochodnymi sulfonilamidu, w którym jeden atom wodoru zastąpiony jest ugrupowaniem heterocyklicznym.
Mechanizm działania: polega na hamowaniu powstawania kwasu foliowego, niezbędnego do syntezy nukleotydów purynowych. Hamowanie to jest następstwem konkurencyjnego antagonizmu z kwasem p- aminobenzoesowym ( PABA ), niezbędnym do wytwarzania kwasu tetrahydrofoliowego. Zaburzenie metabolizmu nukleotydów purynowych hamuje wzrost i podział komórek bakteryjnych. Nie uszkadzają więc komórek lecz hamują ich namnażanie. Ponieważ większość bakterii nie wytwarza endogennego PABA jest wrażliwa na działanie sulfonamidów. Bakterie, które są w stanie wytworzyć PABA nie są wrażliwe na sulfonamidy. Podczas leczenia rozwój oporności na sulfonamidy jest powolny i wielostopniowy.
Zakres działania: jest stosunkowo szeroki, gdyż działają na ziarenkowce Gram-dodatnie i Gram-ujemne ( paciorkowce, gonokoki, pneumokoki, meningokoki ), bakterie Gram-dodatnie ( nocardia, listeria, corynebacterium, clostridium, bacillus ), enterobakterie ( E.coli, proteus, klebsiella, enterobacter, salmonella, shigella ), haemophilus influenzae, brucellae, przecinkowiec cholery, pseudomonas i niektóre chlamydia.
Podział: oprócz dobrze wchłanianych z p.pok istnieje grupa nie wchłaniających się z p.pok, która ma zastosowanie w leczeniu zakażeń p.pok..
krótko działające - okres półtrwania do 8 godzin ( sulfafurazol, sulfakarbamid, sulfizomidyna, sulfadymidyna )
średnio długie działanie - okres póltrwania 8 - 20 godzin ( sulfadiazyna, sulfafenazol, sulfametoksazol, sulfaproksylina )
o długim działaniu - ponad 30 godzin ( sulfadimetoksyna, sulfametoksydiazyna, sulfametoksypirydazyna ).
Bardzo znaczne różnice występują w wiązaniu z białkami surowicy. Np. sulfakarbamid wiąże się w 5%, a sulfadimetoksyna w 98%. Średnio jednak 45 - 85 %. W surowicy występują zarówno w formie wolnej jak i związanej z białkami osocza. W jamach ciała osiągają stężenia ok.80% stężeń w surowicy. Natomiast bardzo źle przenikają do ognisk martwiczych. Biotransformacja zachodzi głównie w wątrobie w postaci acetylacji i utleniania. Wydalania odbywa się głównie przez nerki z moczem.
Zastosowanie: nie są wskazane jeśli można zastosować antybiotyki o lepszej skuteczności. Za leki z wyboru uważane są w nokariozie, wrzodzie miękkim, zakażeniem dróg moczowych. Czasami można stosować zapobiegawczo w meningokokowym zapaleniu opon mózgowych oraz w biegunkach bakteryjnych przewodu pokarmowego lub w szczególnych sytuacjach uczuleń na penicyliny.
Preparaty:
Salazopiryn - tabl a 500 mg ( 4x1 )
10% Sulfacetamidum - krople do oczu ( 3x2 kr )
Madroxin - tabl a 500 mg ( 2 tabl jednorazowo, a nastepnie 1 tabl )
Sulfamethazinum - tabl a 500 mg ( 3-4x1 )
Amidoxal - tabl a 500 lub zawiesina 8,77% ( 3x2 )
Sulfoguanidinum - tabl a 500 mg ( dawka dobowa 6 -15 g )
Urenil - tabl a 500 mg ( 3x2 )
Merafin - tabl a 375mg sulfaproksyliny i 375 mg sulfamerazyny ( 2x1 )
Sulfarinol - krople do nosa a 50 mg sulfatiazolu w 1 ml ( 3x2 kr )
Sulphanizolon - krople do oczu ( 3x1 )
Biseptol - tabl a 120 mg, 480 mg, 980 mg ( 2x2 )
Duo-septol - tabl a 480 mg (2x2 )
Objawy niepożądane: do najczęstszych należą nudności, wymioty, biegunki, uszkodzenie nerek ( ok.1% ); objawy uczuleniowe jak zaczerwienienie skóry, wysypka, nadwrażliwość na światło, obrzęki błon śluzowych, stawów, węzłów chłonnych, podwyższenie temperatury ciała z dreszczami; objawy ze strony narządów wewnętrznych ( nephritis, hepatitis, myocarditis ); układu krwiotwórczego ( ostra niedokrwistość hemolityczna, trombcytopenia, granulocytopenia ); układu naczyniowego; układu nerwowego jak zawroty głowy, bóle głowy, bezsenność i zaburzenia neurologiczne; zaburzenia czynności szpiku; zastoinowe zapalenie wątroby czy martwica cewek nerkowych.
Przeciwwskazania: nie należy ich stosować przy uszkodzeniach nerek; wątroby; niewydolności krążenia pochodzenia sercowego i hipoksji; u osób z genetycznym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanu; u wcześniaków i noworodków, kobiet w ostatnim miesiącu ciąży i matek karmiących; u chorych z uszkodzeniem szpiku; nie stosować z antybiotykami beta laktamowymi i nie podawać dooponowo.
Antybiotyki mające zasadnicze znaczenie, są chemioterapeutykami pochodzenia biologicznego. Znaczy to, że leki te niezależnie od sposobu wytwarzania wyprowadzane są z substancji wytwarzane przez drobnoustroje. Koncepcja zwalczania drobnoustrojów przez inne jest tak stara jak mikrobiologia i stosowano ją 2500 lat temu w Chinach. Nazwana została antybiozą. Idealny antybiotyk powinien działać wybiórczo, bakteriobójczo, skutecznie, nie powoduje oporności, nie zmienia swojego działania po zetknięciu z płynami czy białkami ustrojowymi, dobrze wchłaniać się, szybko osiągać stężenie we krwi i jamach ciała, posiadać odpowiednią rozpiętość terapeutyczną i nie wywoływać objawów ubocznych.
Zakres działania: określany jest jako hipotetyczna skuteczność terapeutyczna w zakażeniach bakteryjnych. Leki działające na dużą liczbę gatunków bakterii określa się mianem antybiotyków o szerokim spektrum działania.
Oporność drobnoustrojów: związana z zakresem działania antybiotyków nazywa się opornością naturalną. Znaczy to, że dany gatunek leży poza zakresem działania antybiotyku. Oporność nabyta dzieli się na dwie postacie: pierwotną i wtórnej. Oporność nabyta pierwotna powstaje wskutek spontanicznej mutacji szczepu należącego do gatunku wrażliwego na antybiotyk. Oporność nabyta wtórna powstaje w warunkach działania antybiotyku i likwidacji większości konkurentów. W tych korzystnych warunkach dochodzi do selekcji uprzywilejowanej ( jest ona zakodowana genetycznie w chromosomach ). U podłoża tego zjawiska leżą epizomy, czyli plazmidy mogące wtórnie łączyć się z chromosomami oraz tzw. czynnik RT - resistance transfer factor. Dodać należy, iż poza składową genetyczną jest składowa biochemiczna. Niezależnie istnieje oporność krzyżowa, czyli rozwój oporności na jeden antybiotyk może powodować powstawanie oporności na inny.
Mechanizmy działania: zaliczamy kilka typów opierając się na mechanizmach działania.
hamujące budowę ściany komórkowej, do których należą antybiotyki beta-laktamowe, bacytracyna, cykloseryna, wankomycyna
hamujące czynność błony komórkowej, do których należą polimyksyny, aminoglikozydy, nystatyna i amfoterycyna B
hamujące syntezę białek, do których należą np. antybiotyki aminoglikozydowe, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, linkomycyna, gryzeofulwina i niektóre antybiotyki przeciwnowotworowe
hamujące syntezę kwasów nukleinowych - ryfamycyna, sulfonomidy i trimetoprim
Objawy niepożądane: reakcje nadwrażliwościowe lub uczuleniowe; objawy toksyczne zależne od dawki; następstwo zmiany flory bakteryjnej; ponieważ mają charakter haptentów mogą powodować powstawanie przeciwciał skierowanych przeciwko nim; mogą powodować oporność krzyżową; mogą powodować uszkodzenie szpiku / chloramfenikol /, uszkodzenie słuchu po aminoglikozydach, neuro i nefrotoksyczne działanie polimyksyny, szczególna postacią objawów niepożądanych jest tzw. odczyn Herxheimera / antybiotyk wskutek lizy drobnoustrojów uwalnia masę toksyn co prowadzi do toxemii /; zespół Hoigne'a ; wskutek zniszczenia saprofitycznej flory bakteryjnej dochodzi do nadkażeń i ogólnej reakcji ustrojowej.
Ogólne zasady stosowania: to stosowanie antybiotyku według antybiogramu; stosowanie od początku kuracji leku o szerokim spektrum działania do czasu uzyskania antybiogramu; nie stosowania antybiotyków w banalnych przypadkach lub profilaktycznie; odpowiedni dobór antybiotyku do rodzaju bakterii; odpowiednie dawkowanie; stosowanie antybiotyku odpowiednio długo; stosować leczenie skojarzone w wyjątkowo uzasadnionych przypadkach.
Dawkowanie jest różne w zależności od leku i drogi podania.