Rozwój i regulacja układu immunologicznego

Układ odpornościowy związany z błonami śluzowymi MALT -mucosa-associated lymphoid tissue

• tkanka limfatyczna błony podśluzówkowej i śluzowej jelit - GALT

• skupiska tkanki limfatycznej na poziomie oskrzeli - BALT (nie obejmuje oskrzelików i pęcherzyków pł. - makrofagi, IgG)

• tkanka limfatyczna:

* gruczołów sutkowych

* łzowych

* ślinianek

* szyjki macicy

* nosa i gardła (NALT)

pierścień Waldeyera (migdałek gardłowy, językowy, podniebienne, trąbkowe)

Funkcja MALT

• bariera ochronna

• miejsce pierwotnej immunizacji

• miejscowe komórki plazmatyczne - sIgA

• sIgA w wydzielinach - odporność miejscowa (wycięcie migdałków zmniejsza sIgA w wydzielinie nosa i gardła)

• odporność ogólnoustrojowa (migracja limfocytów) w błonach śluzowych innych narządów - lepsza w dobrze zorganizowanych strukturach (kępki Peyera, wyrostek robaczkowy, migdałki ), mniejsza lub wcale w słabo rozbudowanej tkance limfatycznej (pochwa, oko)

• żywe drobnoustroje dają efektywniejszą odpowiedź

• regulacja odpowiedzi immunologicznej (przewaga supresji - stale duża dawka antygenu)

Bariera ochronna

• śluz, flora bakteryjna, sIgA, enzymy, lizozym, laktoferryna..

- nabłonek cylindryczny: komórki

wchłaniające - enterocyty, k. kubkowe,

limfocyty.., bardziej przepuszczalny u niemowlęcia - alergia

- blaszka właściwa bł. śl.:

limfocyty T 40-60%, B 20-40,

makrofagi 10%, eozynofile 5%,

kom. tuczne 1-3%, granulocyty - mało

- w kępkach Peyera - dominują B - 80%

wytwarzanie sIgA, fagocytoza,

niszczenie pasożytów

• BALT - B 60% T 40%, mniej B IgA+, immunizacja bardziej autonomiczna, kom. pamięci IgA gł. w ukł. odd.

( z GALT przechodzą do BALT, także do wątroby i żółci

Rola komórek tucznych - nieswoisty stan zapalny

Wytwarzanie sIgA przez komórki plazmatyczne błon śluzowych

Zapotrzebowanie - 4,5 g dziennie

Rola: neutralizacja wirusów,

swoiste blokowanie receptorów adhezyjnych,

blokowanie receptorów o charakterze lektyn,

eliminacja antygenów pokarmowych

limfocyty B

B1 - (CD19+CD5+) - wywodzą się z tkanki limfatycznej związanej z jelitem i odpowiadają za produkcję przeciwciał o małym powinowactwie do antygenu, wielospecyficzne, mogą cyrkulować z pominięciem krwi, stanowią pierwotny układ odporności w jelitach

B2 - (CD19+CD5-) - wywodzą się z progenitorów w szpiku, p/ciała należą zwykle do IgM, są wysoce specyficzne

SIS (skin immune system) = SALT (mucosa-associated lymphoid tissue)

skóra - bariera nieswoista

- narząd immunologicznie czynny

• komórki naskórka i skóry właściwej:

*dendrytyczne (k. Langerhansa 3-8%, keratynocyty 95%), T, komórki śródbłonka naczyniowego , makrofagi, granulocyty, k. tuczne

*posiadają szereg antygenów, receptorów, wytwarzają cytokiny, czynniki wzrostowe

• odpowiedź na antygeny wprowadzone miejscowo, nadwrażliwość kontaktowa na hapten

Rozwój układu odpornościowego

• okres płodowy

* maksymalną wielkość osiąga grasica (dojrzewanie T)

* pojawiają się limfocyty, makrofagi, zdolność wytwarzania IgM

• noworodek

* ontogenetycznie niedorozwój ukł. odpornościowego:

* brak kontaktu z obcymi antygenami wewnątrz macicy

- mniejsza rezerwowa pula prekursorów granulocytów w szpiku , obniżona ilość fagocytów, słabsza chemotaksja , fagocytoza, nieodwracalna agregacja w odpowiedzi na czynnik chemotakt. obniżony poziom dopełniacza, opsonizacja

- mniej Tc, NK, więcej T CD45RA+ (jeszcze bez kontaktu z antygenem)

- słabsza odpowiedź na antygeny polisacharydowe,

- przeciwciała IgG od matki,

• 7-10 lat - pełna kompetencja immunologiczna (liczne kontakty z wieloma antygenami)

• 15-18 lat - maksymalna

u kobiet - wyższe poziomy IgG i IgM, bardziej nasilone reakcje typu późnego, większa skłonność do autoimmunizacji

IgG u płodu i noworodka pochodzi wyłącznie od matki - zanika ok. 6-9 miesiąca życia.

W tym czasie noworodek produkuje własne IgM i IgA - nie przechodzą przez łożysko oraz

własne IgG. Około roku IgG - 80%, IgM - 75%, IgA -20% poziomu wieku dojrzałego

Starzenie się układu immunologicznego

proces starzenia - stopniowe, postępujące i nieodwracalne zmniejszanie się zdolności organizmu do utrzymania homeostazy w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, dotyczy wszystkich narządów, wyraźne zmiany - 5. dekada życia

• proces wieloczynnikowy, przebiega stopniowo (podobnie jak dojrzewanie)

• okres pokwitania

* rozpoczyna się inwolucja grasicy, całkowita ok. 60. roku (↓ Il7 - wpływa na proces reaaranżacji genów TCR, ↑ Il6 - inwolucja grasicy, nadprodukcja cytokin prozapalnych, nadmierna aktywacja limfocytów, ale anergia w odpowiedzi: ch. Alzheimera, cukrzyca II, miażdżyca, osteoporoza, choroby rozrostowe ukł. krwiotwórczego)

* maleje liczba kępek Peyera

• od 20 roku - powolny spadek liczby i aktywności Tc

upośledzenie odporności przeciwwirusowej

* zmniejszona synteza Il2 (T) → ↓ cytotoksyczności NK →

↓ odporności p/wirusowej i p/nowotworowej

U osób starszych (50-60-70)

• spadek ekspresji MHC → słabsza odpowiedź na antygen

• przesunięcia w B:

* ↓ limfocytów B2, - → osłabienie odpowiedzi pierwotnej na antygen, mniej IgM

* ↑ B1 - u starszych przewl. białaczka limfatyczna z tych komórek

* niższa ekspresja CD45 (B) ↓ aktywacji limfocytów i produkcji przeciwciał

* całkowity poziom Ig nie ulega zmianom, obniża się powinowactwo wytwarzanych p/ciał i zmniejszenie się ich repertuaru

* ↑ ilość autoprzeciwciał rozpoznających antygeny starzejących się komórek

nasilenie chorób z autoimmunizacji

• przesunięcia w T:

* ↑ Th2 → ↑ Il4, Il5, Il6 (do 70%)

* ↓ Th1 → ↓ Il2, Il15, IFNγ

* ↑ ilości komórek pamięci o różnym fenotypie - lepsza odpowiedź wtórna, ale brak Il2 osłabia cytotoksyczność CD3CD8Cd45RO,CD44

• ↓ chemotaksja neutrofili i wytwarzanie wolnych rodników tlenowych

obniżenie zdolności zabijania pasożytów zewnątrzkomórkowych

* makrofagi - dobra fagocytoza, ↑ produkcja Il6 → aktywacja limfocytów, NK → cytokiny supresyjne →

hamowanie odpowiedzi komórkowej

w praktyce: zwiększona skłonność do zakażeń bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych,

chorób nowotworowych, autoimmunizacyjnych

Ale!!

• coraz częściej opisuje się reakcje odpornościowe :

* prawidłowe u 70-80-cio -latków

* wyraźnie obniżone, niewspółmiernie do wieku u młodych

• świadczy to o genetycznym uwarunkowaniu zdolności organizmu do wytwarzania różnych mechanizmów odpornościowych

* niska ekspresja CD45 (B) występowała również u młodych osób = słaba odpowiedź na szczepionkę p/grypie

• u starszych: przebudowa ukł. immunologicznego (remodelling)

- opisuje się zastępowanie odporności swoistej przez nieswoistą, np. wzrost NK,

- przeciwciała: gł. IgG i IgA wtórnej odpowiedzi u 100-latków mają wysokie wartości

Produkcja cytokin przez Th1 i Th2 kieruje różnymi drogami efektorowymi

Regulacja odpowiedzi immunologicznej-
w kontroli bierze udział wiele różnych mechanizmów

• Antygen * polisacharydy otoczki indukują tylko IgM, białka odpowiedź humoralną i komórkową * duże dawki indukują swoistą tolerancję T, T-niezależne tolerancję B * podanie podskórne - odpowiedź immunologiczna, doustne - może być tolerancja

• APC - ekspresja MHC kl.I/II + ekspresja cząstek kostymyulacyjnych - brak sygnału

• Przeciwciała - IgM - może zwiększyć, IgG - hamuje (szczepionki p/odrze nie podaje się przed 1 rokiem- matczyne IgG, anty-RhD u matki RH- zapobiega uczuleniu przez płodowe RhD+) kompleksy mogą hamować lub pobudzać

• Limfocyty - Th1 - faworyzacja komórkowej, Th2- humoralnej,

wzajemna regulacja Th1 i Th2, CD8 - supresja

• Regulacja idiotypowa - mogą wzmagać lub hamować produkcję przeciwciał

Przeciwciała antyidiotypowe jako szczepionki

Zalety:

* dzięki technikom otrzymywania przeciwciał monoklonalnych powstają w ogromnych ilościach

* odtwarzają b. dokładnie strukturę antygenu

* nie zawierają dodatkowych toksycznych składników

Wady:

*mała immunogenność idiotypów

*heterogenność przeciwciał antyidiotypowych (zmienność idiotypów u różnych osób)

Rozwój i regulacja układu immunologicznego

Filogeneza i ontogeneza układu odpornościowego: rozwój układu immunologicznego w okresie płodowym, odporność u noworodków i dzieci, fizjologiczne starzenie się układu immunologicznego. Gatunkowe, indywidualne i inne nieswoiste czynniki wpływające na odporność.

Układ immunologiczny skóry i błon śluzowych: SIS (SALT), MALT - GALT, NALT, BALT, podobieństwa i różnice, tolerancja pokarmowa, wpływ promieniowania UV.

Regulacja odpowiedzi immunologicznej: rola antygenu (charakter chemiczny, dawka, droga podania), dopełniacza, przeciwciał, limfocytów supresyjnych i kontrasupresyjnych, sieć immunologiczna - regulacja poprzez idiotypy. Interakcje neuro-hormonalne, pokarmowe i genetyczne. Tolerancja immunologiczna, mechanizmy tolerancji.

Ściana komórki bakteryjnej

Odporność przeciwbakteryjne wynika:

Z budowy - gram (+) - musi być fagocytowana przez granulocyty, Gram (-) bardziej podatne na lize dopełniacza potem fagocytoza przez granulocyty w efekcie powstaje odczyn zapalny ropny prątki fagocytoza przez aktywowane makrofagi

Z chorobotwórczości (cechy patogenności) - toksyna, adhezja, inwazyjność

Bardzo ważna jest obrona miejscowa - bariera ochronna skory, błon śluzowych

Normalnie tylko nieznaczny odsetek drobnoustrojów potencjalnie patogennych wnika do komórek

Mechanizm immuno-patogennosci

1 pojedyncza toksyna lub adhezja do nabłonka, toksyczność bez inwazyjności Clostridium tetani, C. botulinum, Corynobacterium diphteriae, odporność: przeciwciała neutralizujące toksynę: fimbrie adhezyjne (paciorkowce) - przeciwciała blokujące adhezje fimbire + pc. Vibrio cholerae

2 inwazja, inwazyjność bez toksyczności, prątki gruźlicy, trądu - zmiany SA wynikiem odpowiedzi komórkowej nacieki zapalne komórek gł. Limfocyty, makrofagi

3 miejscowa inwazyjność inwazyjność toksyczność; mieszany - najczęstszy, większość bakterii różne typy odpowiedzi humoralna swoiste przeciwciała, fagocytoza immunologiczna, aktywowane makrofagi

Układ odpornościowy w ostrym zapaleniu

Układ odpornościowy moduluje odczyn zapalny za pomocą dopełniacza (wszystkie drogi aktywacji)

Dodatkowo drobnoustroje aktywują B do produkcji IgM i IgG (wiążą dopełniacz - droga klasyczna)

A także IgE, które wiążą się z komórką tuczna, uczulone komórki tuczne wydzielają mediatory zapalenia (poprzez IgE)

C3a i C5a aktywują komórki tuczne

Mediatory zapalenia ułatwiają napływ leukocytów

W efekcie fagocytoza immunologiczna

Patogeny - odporność

• obligatoryjne wewnątrzkomórkowe

wirusy, riketsje, chlamydie - namnażają się tylko w żywej komórce

gł. komórkowa: Tc, ADCC, aktywowane makrofagi, pciała działają tylko na wolne wirusy, pozakomórkowo, w odczynie zapalnym gł. limfocyty

• fakultatywne wewnątrzkomórkowe

prątki, brucelle, listerie..- namnażają się na podłożach sztucznych, ale w organizmie bytują wewnątrzkomórkowo, nie są skutecznie zabijane przez granulocyty

fagocytoza przez aktywowane makrofagi, w odczynie zapalnym makrofagi, limfocyty (ziarnina)

• zewnątrzkomórkowe

gronkowce, paciorkowce, pałeczki Gram(-).. - namnażają się na podłożach sztucznych

fagocytoza przez granulocyty wspomagane przeciwciałami (immunologiczna), w odczynie zapalnym nacieki pw. granulocytów - ropa!!

Odporność w zakażeniach grzybiczych, generalnie mało inwazyjne, zakażenia oportunistyczne
szczególnie u chorych z neutropenią

• podobna do przeciwbakteryjnej

• głównie fagocytoza nieswoista !!!

* granulocyty - poprzez C3

* makrofagi - wiążą cukry ściany komórkowej

• swoiste przeciwciała - mniejszy udział, bardziej znaczenie diagnostyczne

* opsonizacja

* mechanizm ADCC ?

• T CD4 - stymulacja komórek żernych, gł. makrofagów

• T CD8 ?

• w zakażeniach systemowych odpowiedź humoralna i komórkowa bardziej nasilona

Unikanie mechanizmów obronnych - wirusy

• zmienność antygenowa (mutacje białek - grypa, HIV), wcześniej powstałe p/ciała są nieaktywne

• wytwarzanie własnych mechanizmów obronnych przeciwko:

* interferonom (EBV, krowianki, adenowirusy) - krótkie odcinki DNA lub RNA blokujące aktywację kinazy białkowej

* dopełniaczowi (HSV-1, CMV) - glikoproteiny wiążące FcIgG → brak wiązania dopełniacza, blokowanie działania p/ciał p/wirusowych

* cytokinom (EBV) - homolog IL-10 → osłabienie działania IFNγ

* MHC kl. I (adenowirusy) - białka hamujące transport MHC kl. I na powierzchnie komórki → osłabienie rozpoznania przez Tc

Wirusy - immunopatologia

• zakażenie komórek immunokompetentnych: B (EBV), T (HIV, HSV-6, odry, HTLV), makrofagi (HIV, CMV) → śmierć komórki, transformacja nowotworowa

• odkładanie się kompleksów immun. (dużo antygenu wirusa= nieefektywna neutralizacja) w nerkach, naczyniach krwionośnych (HBV, LCM) → przewlekłe zakażenie

• cytotoksyczna odpowiedź limfocytów prowadzi do uszkodzenia tkanek (HBV) - przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B

• choroby autoimmunizacyjne

* odpowiedź zapalna na wirus → uszkodzenie tkanki → odpowiedź na własne, odkryte antygeny

* mimikra antygenowa - homologia białek wirusowych z własnymi gospodarza → odpowiedź na własne tkanki

Unikanie mechanizmów obronnych - bakterie

• unikanie uszkodzenia zależnego od dopełniacza:

* otoczka nie aktywuje drogi alternatywnej lub inaktywuje czynnik H i I →ciężkie zakażenia S.pneumoniae, N.meningitidis, H.influenzae b u osób bez swoistych p/ciał

* białko M paciorkowców gr.A działa jako ligand dla czynnika H

* utrudniony dostęp do C3b receptorom C komórek żernych (antygeny O na LPS)

* brak przyłączenia, złuszczanie lub oporność na wniknięcie kompleksu litycznego C5b-C9 (MAC) - bakterie Gram(-)

* białka „wabikowe” wiążące C

• wytwarzanie toksyn hamujących chemotaksję

• unikanie zabijania przez komórki żerne (gł. bakterie wewnątrzkomórkowe);

* rozwijanie się w wewnątrz komórek żernych

* jest pochłanianie ale brak uruchomienia zabijania -Y.pseudotuberculosis

* blokowanie fuzji lizosomów z fagosomem - M.tuberculosis, Leishmania

* wytwarzanie katalazy hamującej nadtlenek wodoru (gronkowce)

* ucieczka z fagosomu do cytoplazmy - M.leprae

* uwalniają lipoarabinomannan (prątki) blokujący zdolność aktywacji makrofagów przez IFNγ

* wnikanie do komórek bez możliwości fagocytozy -M.leprae, Salmonella,Rickettsia, Chlamydia, na takie komórki może zadziałać Tc i uwolnić bakterie

Bakterie - immunopatologia

• odpowiedź przeciwbakteryjna może spowodować uszkodzenie tkanek:

* wstrząs septyczny (endotoksyny, toksyny gronkowcowe i paciorkowcowe) - nadmierne uwolnienie cytokin → gorączka, zaburzenia krążenia, DIC → MODS (uogólniona niewydolność wielonarządowa) = śmierć

* reakcja Sanarelli-Schwartzmana - zależna od cytokin (TNFα, IFNγ, IL-12, Il-1) forma uszkodzenia tkanek pojawiająca się w miejscu zapalenia → wybroczyny krwotoczne na skórze, martwica trzustki, nadnerczy, jelit, przysadki.. - w przebiegu zakażeń maningokokami, paciorkowcami, pałeczkami Gram(-), Haemophilus

* zjawisko Kocha - zmiany martwicze w przebiegu gruźlicy, próby tuberkulinowej, nagromadzenie limfocytów i makrofagów, uwolnienie cytokin = nadwrażliwość typu późnego DTH

* niekontrolowane pobudzenie limfocytów i uwolnienie cytokin przez superantygeny (toksyny gronkowcowe, paciorkowcowe)

• choroby autoimmunizacyjne

* odpowiedź na białka szoku termicznego (HSP) - wspólne sekwencje konserwatywne u ludzi i bakterii

* mimikra antygenowa:

- gorączka reumatyczna - przeciwciała przeciw paciorkowcom reagują krzyżowo z antygenami zastawek serca

- zesztywniające zapalenie stawów - antygeny HLA B 27 i niektóre Klebsiella

- reumatoidalne zapalenie stawów - DR 4 i Proteus mirabilis, także HSP

1

---