TOCZEŃ RUMIENIOWATY UKŁADOWY (systemic lupus erythematodes - SLE)

SLE jest pierwowzorem układowej choroby autoimmunizacyjnej cechującej się zajęciem wielu narządów (ma odmianę z zajęciem tylko skóry). SLE występuje w każdym wieku, 9 x częściej u kobiet raczej młodych. Na tło genetyczne w rozwoju SLE wskazuje:

- występowanie rodzinne,

- 20% zdrowych krewnych ma autop-ciała

- współwystępowanie choroby dot. 24% bliźniąt homozygotycznych, a mniej niż 3% heterozygotycznych

- związek z pewnym układem HLA

- ok. 6% chorych ma niedobór frag. C2 i C4 dopełniacza.

Jest to choroba przewlekła, z okresami polepszenia i nawrotów, przebiegająca z gorączką, a w narządach zmiany dot. najczęściej skóry, stawów, nerek i błon surowiczych. Jest to choroba wieloczynnikowa, w której poszczególne elementy (predyspozycja genet., zaburzenia immunoregulacji, aktywacja limf. T i B) są konieczne, ale same nie wywołują choroby. Wśród różnych autop-ciał najistotniejsze są autop-ciała przeciwjądrowe.

Etiologia i patogeneza SLE są mało zrozumiałe, choć oczywiste jest, że mamy do czynienia z zaburzeniami immunoregulacji. Czynnikiem stymulującym powstanie autop-ciał i aktywację limf. Th są nukleosomy uwalniane do krążenia w trakcie apoptozy kom. Cytokiny uwalniane przez limf. B do prod. p-ciał dla DNA, który jest antygenem docelowym. Autop-ciała wchodzą w skład kompleksów immunolog. oraz łączą się z proteoglikanami bł. podst. kłębuszków nerk. i penetrujących do wnętrza kom. kłebuszków wywołując apoptozę. W patogenezie zmian nacz. istotną rolę odgrywają autop-ciała dla śródbłonka nacz. Występują także dla p-ciała przeciw antygenom powierzchniowym kom. krwi oraz białkom skompleksowanym z fosfolipidami (tzw. p-ciała antyfosfolipidowe). Różne autoantygeny można wykazać w surowicy u pacjentów z SLE, ale nie wiadomo, do jakiego stopnia poszczególne antygeny wywołują powstawanie patogennych p-ciał. Niektórzy chorzy z SLE mają fałszywie (+) odczyny serolog. na kiłę, niekt. p-ciała mogą wpływać na krzepnięcie krwi.

Najważniejsze autop-ciała skierowane są przeciw składnikom jądra: DNA, RNA i białkom jądr. (tzw. p-ciała przeciwjądrowe - antinuclear antibodies ANA). Najlepiej wykazać je w bad. immunofluorescencyjnym (p-ciała przeciw DNA i histonom dają rozlaną fluorescencję jąder kom., p-ciała przeciw podwójnej helisie DNA pierścieniową fluorescencję wzdłuż błony jądr., p-ciała przeciw innym białkom jądr. dają rozsianą fluorescencję). Praktycznie wszyscy pacjenci z SLE mają p-ciała przeciwjądr.: 50% ma fluorescencję pierścieniową, 25% ziarnistą (antygeny te można ekstrahować z jąder kom., stąd nazywane są ekstrahowalnymi antygenami jądr.; należy do nich tzw. antygen Sm, najlepszy diagnostyczny wskaźnik SLE, od nazwiska Smith, u którego go odkryto); spotykana jest także fluorescencja rozlana (ta występuje także przy innych chorobach autoagresyjnych i ma mniejsze znacz. diagn.).

Morfologicznie: Nerki. Wg WHO 5 typów obrazu nerek:

Typ I - brak zmian histopatol, ultrastrukturalnych i immunofluorescencyjnych - zdarza się rzadko;

Typ II - glomerulonephritis mesangialis - postać najlżejsza - niewielkie zmiany proliferacyjne w mezangium ze złogami Ig i komplementu;

CHOROBA I ZESPÓŁ SJOGRENA występuje samodzielnie, a zespół (ponad 60%) wtórnie do innej choroby, najczęściej dot. to RZS, rzadziej innych chorób autoimmunizacyjnych, ale także w przebiegu chłoniaka. Charakteryzuje się suchością i zap. spojówek (keratoconiunctivitis sicca) i śluzówki jamy ustnej (xerostomia), które spowodowane są autoimmunizacyjnym uszkodzeniem ślinianek i gr. łzowych. W ich obrębie widoczne są nacieki limfocytarne (gł. limf. T helper, i limf. B oraz plazmocyty). Kandydatem na autoantygen jest białko związane z cytoszkieletem - a-fodrin. Równie spekulacyjne jest wiązanie zespołu z infekcjami wirusowymi (EBV, HTLV-1). 75% pacjentów ma w surowicy RF. U 90% występują p-ciała p-jądrowe (zwłaszcza SS-A i SS-B).

U chorych z zespołem Sjogrena ryzyko wystąpienia chłoniaka (strefy brzeżnej) jest 40 x większe.

Morfologicznie: “suche” śluzówki wykazują niewielkie zmiany, a wyjątkowo owrzodzenia; ślinianki , gł. przyuszne i gr. łzowe są powiększone (zespół Mikulicza), w ich obrębie widoczny jest naciek limfocytarny (początkowo wokół przewodów wyprowadzających, potem coraz bardziej rozlany tak, że widać niewiele miąższu ślinianki) i ogniskowo tzw. lymphoepithelial lesions (skupienia nabł. z wnikającymi na jego teren i jego kom. uszkadzającymi limfocytami). U 25% osób zmiany widoczne są także w nerkach, płucach, skórze. mięśniach i OUN, i są znacznie mniej nasilone niż w SLE.

Przy rozpoznaniu należy tu wykluczyć: współistnienie RZS, innych chorób układowych tk.ł. oraz chłoniaka nieziarniczego.

TWARDZINA UOGÓLNIONA (SCLERODERMIA, SYSTEMIC SCLEROSIS) Wyróżnia się twardzinę skórną (lokalną, ograniczoną) oraz uogólnioną. Przy czym zmiany mogą ograniczać się tylko do skóry przez wiele lat, ale z czasem występują zmiany w narz. wewn. (nerkach, przew. pokarm., mięśniach, m.serc. i płucach). Do śmierci prowadzi: zap. płuc, niew. nerk, niew. krążenia lub oddych. Wyróżnia się też powoli przebiegający zespół CREST (calcinosis, objaw Reynaud, esophageal disorders, sclerodactylia, teleangiectasia). Przyjmuje się, że nieznany autoantygen stymuluje limf. T helper, które uwalniając cytokiny prozapalne indukują nacieki zap. oraz pobudzenie fibroblastów do prod. kolagenu. Cały szereg cytokin przyczynia się do fibrogenezy. Pośród p-ciał wymienia się gł. te skierowane przeciw topoizomerazie DNA I (Scl70) (pacjenci mają skłonność do obwodowych zmian zmian nacz. i do włóknienia płuc) oraz p-ciała przeciwcentromerowe (pacjenci z CREST). Morfologicznie: Największe zmiany występują w skórze, przew. pokarm., układzie podporowym i w nerkach; wiele narządów może być objętych włóknieniem.

Skóra: zmiany zanikowe naskórka i przydatków skóry z równoczesnym włóknieniem i sklerotyzacją skóry właściwej, włóknienie wnika do przegród łącznotkank. dzielących tk. podskórną; zmiany z reguły zaczynają się w skórze palców rąk, przedramion, ramion, twarzy; dolna połowa ciała jest rzadziej i mniej zajęta; początkowo zmiany obecne w nacz. warstwy brodawkowatej (zgrubienie błon podst., proliferacja bł. wewn., szkliwienie całej ściany), potem postępuje włóknienie i szkliwienie całej skóry właściwej, a przydatki skórne zanikają; w krańcowych przyp. dochodzi do unieruchomienia zmienionych palców, a nawet samoamputacji czubków palców i zaniku ruchów mimicznych skóry twarzy. Tk. podskórna: może pojawić się ogniskowe wapnienie. Przewód pokarm.: zajęty w 90% przyp.; zanik mięśniówki zastępowany jest przez włóknienie, co może zdarzyć się w każdym odc. przew. pokarm., ale najczęściej dot. przełyku (sztywna rura).

MIOPATIE ZAPALNE Jest to heterogenna grupa zmian mięśniowych. Najczęstsze postacie to: dermatomyositis, polymyositis, inclusion-body myositis. Często choroby te towarzyszą innym chorobom immunizacyjnym lub nowotworom (tzw. rewelatory npl). Do ich rozpoznania konieczne są: testy immunolog., elektromiografia, oznaczenia enzymów mięśniowych (kinaza kreatyniny), pobranie wycinka skórno-mięśniowego do bad. H-P.

Etiologia miopatii zap. jest nieznana. Patomechanizm uszkodzenia tkanki jest natomiast autoimmunizacyjny. W dermatomyositis dochodzi do uszkodzenia naczyń prawdopodobnie z powodu autop-ciał dla śródbłonka; w uszkodzonych naczyniach stwierdza się np. frag. C5b-9 dopełniacza tzw, kompleks ataku błon; uszkodzenie naczyń prowadzi do niedokrwiennej martwicy naczyń. W polymiositis i w inclusion-body myositis główną rolę odgrywają prawdopodobnie limf. cytotoksyczne CD8.

Dermatomyositis Polega na zmianach zapalnych skóry (zaczerwienienie i obrzęk gł. powiek oraz zmiany skórry łokci i kolan) i mięśni szkieletowych (symetryczne osłabienie najpierw w okolicach proksymalnych kończyn, potem wstaje się z problemem z krzesła; u 1/3 zajęte są mięśnie przełyku - dysfagia). Mogą też pojawić się zmiany w narządach wewn. np. zwłóknienie śródmiąższowe płuc, zap. m.serc., vasculitis.

Morfologicznie:nacieki zap. skóry i mięśni w otoczeniu małych naczyń i w omięsnej; zajęte zanikłe lub martwiczo zmienione gł. obwodowe włókna pęczka mięśn.; znaczny spadek ilości wewnątrzmięśniowych kapilar (efekt uszkodzenia ich śródbłonka i włóknienia); zmiany zanikowe obwodu pęczka mięśn. są efektem niedostatecznego przepływu krwi wobec redukcji łożyska naczyniowego.

Polymyositis Zmiany jak przy dermatomyositis, ale bez zmian w skórze. Morfologicznie: zmiany zapalne w endomysium; limf. cytotoksycznew kontakcie z obumarłymi, zanikającymi lub potem regenerującymi włóknami mięśn.; brak natomiast cech uszkodzenia naczyń.

Inclusion-body myositis W przeciwieństwie do w/w chorób tu występuje zajęcie dystalnych mięśni kończyn u dorosłych (np. mięśnie wyprostne kolana lub zginacze nadgarstka i palców); zajęcie może być niesymetryczne, rozwija się powoli po 50 rż. Morfologicznie: w zajętych mięśniach wakuole z zasadochłonnymi ziarnistościami na obwodzie; zwakuolizowane włókna zawierają amyloid (w bad. ultrastrukturalnym widoczne tubularne inkluzje filamentów i w cytoplazmie i w jądrze kom.); nacieki zap. jak polymyositis.

MIESZANA CHOROBA TKANKI ŁĄCZNEJ Nazwa dla choroby, która z jednej strony upodabnia się do SLE, dermatomyositis i sclerodermii, a z drugiej - charakteryzuje się wysokim mianem p-ciał przeciw rybonukleoproieinom (particle-containing U1 RPN). Chorobę cechuje gorączka, powiększenie węzłów chł., hypergammaglobulinemia. Zajęcie nerek jest rzadkie, występuje zap. stawów, objaw Reynauld, zaburzenia pasażu przełyku, zap. mięśni, leukopenia, anemia.

Ciężki skojarzony niedobór odporności (SCID, severe combined immunodeficiency)

Klin. i immunolog. charakteryzuje się brakiem odporności kom. i humoralnej. Ma dwie główne postacie: T- B- SCID (brak limf. T i B) oraz T- B+ SCID (brak limf. T przy prawidłowym poziomie limf. B). Grasica jest hypoplastyczna, węzły chł. małe i nie mają ośrodków rozmnażania. Dzieci takie umierają we wczesnym niemowlęctwie z powodu ciężkich zakażeń.

Izolowany niedobór IgA

Najczęstsza wrodzona wada immunolog. (1:700 osób) polegająca na braku możliwości produkcji IgA (zahamowanie końcowego różnicowania limf. B do plazmocytów prod. IgA). U 50% osób przebieg jest bezobjawowy, u reszty obserwuje się nawracające zakażenia układu oddech., moczowego, pokarm., zwiększoną zapadalność na choroby alergiczne i autoimmunizacyjne.

Zespół di George'a

Jest to wrodzony brak przytarczyc i grasicy rozwijających się w życiu płodowym z jednych łuków skrzelowych. Dzieci takie nie posiadają odporności kom. (niedobór limf. T z powodu zablokowania na poziomie grasicy) i umierają z powodu zakażeń. Mają również wrodz. niedoczynność przytarczyc (niski poziom wapnia w surowicy i ciężkie epizody drgawek).

Nabyty zespół niedoborów immunolog. - AIDS

AIDS jest zespołem objawów będących efektem ciężkiej niew. układu odpornościowego na skutek zakażenia retrowirusem HIV (human immunodeficiency virus).Wirusy HIV są małymi wirusami RNA analogicznymi do wirusa występującego u małp (SIV). Dzielą się na HIV typu I i HIV typu II.

Skrobiawica (Amyloidosis)

Jest to choroba wieloczynnikowa polegająca na odkładaniu się amyloidu w tkankach pozakomórkowo.

Amyloid jest białkiem włókienkowym, przypominającynm skrobię niektórymi reakcjami chem. barwnymi (nazwę nadał Virchow - skrobia = amylum), które nie jest do końca sprecyzowane chemicznie, natomiast ma wspólne właściwości fiz. Są to włókienka białka grub. 7,5 nm ułożone w beta-pliku - każdy materiał zbudowany z białka włókienkowego ułożonego w beta-pliku nazywany jest amyloidem. Oprócz białka włókienkowego (90-95%) amyloid zawiera białko P (5%) odpowiadające za metachromazję. Obraz makroskopowy: objętość narządu powiększona przy zachowaniu kształtu, ale niewspółmiernie do tego następuje powiększenie masy; cały narząd plastyczny o połyskliwej i suchej powierzchni. Obraz mikroskopowy:

amyloid odkłada się w przestrzeni międzykom. i w błonach podstawnych nacz. zmieniając funkcję kom. i narządów oraz przepuszczalność nacz.; amyloid gromadzi się między śródbłonkiem a kom. nabłonka narządu uciskając na kapilary, co prowadzi do niedokrwienia i zaniku miąższu;

w nacz. włos. i drobnych tętniczkach pod śródbł., potem w szczelinach międzykom., co prowadzi do zwężenia światła naczyń i niedokrwienia, nacz, łatwo pękają i krwawią, złogi uciskają kom. prowadząc do zaniku miąższu.

Występuje kilka postaci amyloidu powstających z białek prekursorowych:

- amyloid AL - żródłem są lekkie łańcuchy Ig, częściej gamma; typowo jest obecny w chłoniakach B-kom., szpiczaku i dyskrazjach plazmatyczkom., jest to naczęstszy typ amyloidozy uogólnionej (źródłem łańcuchów lekkich są kom. npl: kom. B chłoniaka lub plazmocyty)

- amyloid AA - pochodzi z białek surowicy (serum amyloid associated - SAA); SAA nie jest Ig, należy to białek ostrej fazy produkowanych w wątrobie w odp. na różne bodźce (gł. infekcje pod wpływem cytokin IL-1 i IL-6); amyloidoza AA to najczęstsza amyloidoza wtórna, do której dochodzi w przebiegu zapaleń przewl. przebiegających z rozpadem kom. (chociaż antybiotykoterapia zmniejszyła jej występowanie): RZS i inne układowe choroby tk. łącznej, zap. kości i szpiku, tbc, choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa, także w raku nerki i LGM oraz u narkomanów zażywających heroinę (uogólniona i miejscowa w miejscu wkłuć)

- amyloid ATTR - powstaje z transtyretyny i jest charakterystyczny dla amyloidozy starczej (serce) i rodzinnej (pochodzi ze zmutowanych form transtyretyny)

- amyloid Ab2m - powstaje z beta-2-mikroglobuliny i jest charakterystyczny dla chorych przewlekle dializowanych (może dot. nawet 80% osób); odkłada się w układzie kostno-stawowym

- amyloid Ab - powstaje charakterystycznie w mózgu z amyloid precursor protein - APP; odkłada się w naczyniach mózgu płytkach typowych w chorobie Alzheimera

- amyloid A Cal - powstaje z kalcytoniny w raku rdzeniastym tarczycy z kom. C

- amyloid AIAPP - powstaje w cukrzycy typu II z amyliny w wysepkach trzustki

- amyloid AANF - powstaje w ścianie przedsionków serca z natriuretyny.

Wyróżnia się następujące postacie amyloidozy:

- amyloidoza pierwotna - nie towarzyszą jej ani nie poprzedzają żadne uchwytne zmiany chorobowe (AA)

- amyloidoza wtórna - w toku przewl. zap. z rozpadem tkanek, bo w tych stanach rośnie SAA (AA) oraz w przebiegu szpiczaka mn. i chłoniaka B-kom. (AL); oraz inne przyczyny w/w. W tej postaci zmiany lokalizują się poniżej przepony w narządach jamy brzusznej:

• nerki - stanowią najgroźniejszą lokalizację; ich zajęcie ujawnia się zespołem nerczycowym, potem przewl. niew. nerek, która prowadzi do zgonu w ok. 2,5 roku; złogi najpierw odkładają się w nacz. włos. wszystkich kłębuszków nerk., potem w ścianie innych nacz.

• wątroba - złogi w przestrzeniach Dissego oraz w ścianie nacz. i dróg wrotno-żółciowych; prowadzi do zaniku miąższu wątroby

• śledziona - występują tu 2 postacie: ograniczona do miazgi białej tzw. śledziona sagowata (na przekroju przypomina rozgotowane ziarna sago) oraz rozległa tzw. śledziona sadłowata (przypomina wędzoną szynkę); dlaczego raz taka postać, a raz taka nie wiadomo, ale żadna nie ma następstw klin.

• nadnercza - złogi w ścianie nacz. głównie kory; rzadko prowadzi do niewydolności

• jelita, serce, płuca

- amyloidoza wrodzona - uwarunkowana genetycznie, często u mieszkańców wybrzeża Morza Śródziemnego

- amyloidoza miejscowa (narządowa) - charakteryzuje się zajęciem 1 narządu lub obecnością złogów tworzących guz; zwykle lokalizacja ponadprzeponowa: płuca, język, krtań, serce, oczodoły, spojówki, mózg, mięśnie szkieletowe, drogi oddech.- amyloidoza starcza - o charakterze miejscowym (często serce) lud rozległym, stosunkowo często lokalizacja ponadprzeponowa.

Diagnostyka amyloidozy (rozpoznanie przyżyciowe):Polega na wykazaniu amyloidu w tkankach. We wtórnej amyloidozie (wobec choroby zap.) należy pobrać wycinek z odbytnicy; w amyloidozie z b2mikroglobuliny wycinek z zajętej torebki staw. lub rozścięgna; w pierwotnej i lokalnej amyloidozie wycinek ze zmiany. Następnie należy wykonać barwienie na amyloid (czerwień Kongo) oraz sprawdzić zieloną dwójłomność w mikroskopie polaryzacyjnym.

---