Wrodzone zaburzenia naprawy DNA predysponujące do wystąpienia nowotworów.

Xeroderma pigmentosum (aut. rec.)

• zaburzenia naprawy DNA wywołanych UV - obniżona aktywność endonukleazy

• wzrost częstości wymiany chromatyd siostrzanych, pękanie chromosomów

• nowotwory: rak skóry, czerniak złośliwy, mięsak

Wykryto 7 genów, w których zachodzi mutacja.

Objawy: 7-8 r.ż.; skóra pergaminowa, pokryta łuskami, duża wrażliwość na światło, zmiany w rogówce.

Ataxia teleangiectasia (aut. rec.)

• gen ATN (chromosom 11p) kodujący kinazę ATN

• zaburzenia naprawy uszkodzeń DNA wywołane promieniowaniem jonizującym - brak aktywności ligazy I

• pęknięcia chromosomów, translokacje

• mutacje genów, których produkty białkowe zatrzymują cykl między fazą G1 i S

• nowotwory: białaczki, chłoniaki, zmniejszona odporność

Zespół Fanconiego (aut. rec.)= anemia Fanconiego

• nadmierna wrażliwość na związki chemiczne tworzące wiązania krzyżowe DNA, defekt naprawy tych uszkodzeń

• wzmożona łamliwość chromosomów in vitro pod wpływem niektórych mutagenów np. diepoksybutan (epoksyd)

• nowotwory: białaczka szpikowa

Zespół Blooma (aut. rec.)

• spontaniczne pęknięcia DNA - m.in. brak ligazy I

• wzrost częstości SCE (10x), figury wymian czteroramienne

• nowotwory: białaczki, chłoniaki

Teratogeneza

Pod pojęciem teratogenezy rozumiemy proces indukowania wad wrodzonych przez czynniki zewnętrzne uszkadzający rozwijający się zarodek lub płód i tym samym prowadzący do urodzenia dziecka z wadami wrodzonymi lub do poronienia.

Czynnikiem teratogennym jest taki czynnik, który może spowodować powstanie wady wrodzonej u poddanego jego działaniu płodu. Może on działać poprzez następujące mechanizmy:

• obumieranie komórek

• zmianę tempa wzrostu tkanek (przerost, niedorozwój, wzrost asynchroniczny)

• interferowanie w procesy różnicowania komórek

• zaburzenia innych podstawowych procesów morfogenezy włączając w to czynniki mechaniczne

• apoptozę

• wpływ na migrację komórek

• wpływ na procesy transkrypcji

Działanie czynnika teratogennego zależy od różnych warunków, w których działa np.:

• dawki

• czasu działania

• stopniu rozwoju zarodka

• różnorodności genetycznej poddanych jego działaniu osobników

• interakcji z innymi czynnikami środowiskowymi i genetycznymi

To czy czynniki środowiskowe, uszkadzające komórki rozwijające się organizmu wywołują efekt mutagenny czy teratogenny zależy od wieku ciążowego czyli stopnia rozwoju płodu.

W zależności od fazy rozwojowej, w której nastąpiło uszkodzenie mówimy o:

• gametopatii - jeśli czynnik zadziałał przed zapłodnieniem na komórki rozrodcze prowadząc do powstania mutacji

• blastopatii - jeśli doszło do uszkodzenia zapłodnionej komórki jajowej w okresie do 14 dnia do zapłodnienia, co zwykle prowadzi do utraty ciąży

• embriopatii - powstają na skutek zadziałania czynnika uszkadzającego w okresie między 14 a 60 dniem od zapłodnienia

• fetopatii - powstają po 60 dniu po zapłodnieniu

Pierwsze 10-14 dni po okresie zapłonienia jest to tzw. okres preimplantacyjny. Działanie czynnika uszkadzającego w tym okresie prowadzi zwykle do poronienia.

Od 14 do 56 dnia ciąży trwa okres organogenezy tzw „okienko embrionalne”. Po implantacji jaja płodowego poszczególne grupy komórek ulegają różnicowaniu, tworzą się zawiązki organów a następnie dochodzi do rozwoju. W tym czasie rozwijający się zarodek jest najbardziej narażony na działanie czynników teratogennych.

Krytyczne okresy rozwoju niektórych układów i narządów przy działaniu czynników teratogennych:

• układ nerwowy - 15-28 dzień ciąży

• układ krążenia - 20-40 dzień ciąży

• kończyny - 26-46 dzień ciąży

• oczy - 24-40 dzień ciąży

Najczęściej spotykane wady przy narażeniu płodu na promieniowanie jonizujące:

• małogłowie (microcephalia)

• małoocze (microphtalmia)

• zaćma

• niska masa urodzeniowa

• wady rozwojowe narządów płciowych

• niedorozwój kończyn

• rozszczep wargi i podniebienia

• nowotwory wieku dziecięcego

Inne teratogenne czynniki fizyczne: hipertermia.

Chemiczne czynniki teratogenne - wybrane grupy:

1. Hormony płciowe np. dietylstilbesterol - przyjmowany w czasie ciąży - wady jąder

2. Antybiotyki

1. Tetracykliny - niedorozwój szkliwa, upośledzenie wzrostu kości długich

2. Streptomycyna - uszkodzenie nerwu słuchowego

3. Doustne leki przeciwkrzepliwe

4. Leki przeciwdrgawkowe

5. Leki cytostatyczne - duże wady rozwojowe różnych narządów, dysmorfia twarzy

6. Metale ciężkie - np. ołów, rtęć - niedorozwój układu nerwowego i kostnego

Ad. 3

Zespół warfarynowy:

• antykoagulanty - pochodne kumaryny (warfarin, syncumar) wywołują krwawienia w tkankach i narządach płodu

• miejscowe zaburzenia w procesie chondrogenezy i wapnienia chrząstek nasadowych

• niedorozwój twarzy (krótki, szeroki, płaski nos, wady oczu, uszu, wąska czerwień wargowa, wady OUN)

• leki przeciwdrgawkowe - hydratoina, trimetadion, walproat

Ad. 4

leki przeciwdrgawkowe - hydratoina, trimetadion, walproat

Zespół hydratoinowy płodu

• ograniczenie zrostu wewnątrzmacicznego

• małogłowie

• dysmorfia twarzy: hiperteloryzm, zez, opuszczenie powiek

• Szerokie usta, krótki nos

• Krótka szyja

• upośledzenie rozwoju umysłowego

Ponadto obserwuje się:

• wady serca, nerek, kończyn, spodziectwo, rozszczep wargi, podniebienia

Zespół trimetadionowy

• wysunięta do przodu cześć twarzowa czaszki

• wady gałek ocznych, brwi w kształcie litery V

• upośledzenie rozwoju umysłowego

Ponadto

• wady serca

• szczątkowe gonady, spodziectwo

Zespół walproatowy:

• wady części twarzowej czaszki

• zaburzenia rozwoju cewy nerwowej

Teratogenne działanie czynników biologicznych:

Wirus różyczki

• wiron zawiera jednoniciowy RNA

• rodzaj wady zależy od okresu zakażenia

Triada objawów:

• zaćma - 6 tydzień ciąży

• głuchota - 9 tydzień

• wady serca - 5-10 tydzień

Poza tym obserwuje się

• małoocze

• małomózgowie

• wady uzębienia

Wirus opryszczki pospolitej (Herpes simplex HSV-1, HSV-2)

HSV-1 - wywołuje opryszczkę wargową

HSV-2 - wywołuje opryszczkę narządów płciowych

Wiron zawiera dwuniciowy DNA

Niebezpieczna dla zarodka jest szczególnie postać genitalna

Zakażenie matki HSV-2 w każdym okresie może prowadzić do poronienia i przedwczesnego porodu, wrodzonych wad rozwojowych:

• małogłowie

• małoocze

• niedorozwój siatkówki

• powiększenie wątroby i śledziony

• wady ośrodkowego układu nerwowego

Wirus cytomegalii (HHV5):

Wiron zawiera DNA

Zakażenie płodu w I-trymestrze ciąży powoduje:

• małogłowie

• zwapnienia śródczaszkowe

Ponadto:

• mikrooftalmię

• mikrocefalię

• głuchotę

zakażenie w II połowie ciąży może prowadzić do narządowej choroby cytomegalowirusowej:

• zapalenie płuc

• zapalenie wątroby

• małopłytkowość

Wirus ospy wietrznej i półpaśćca:

• wiron zwiera DNA

• teratogenne działanie wirusa przejawia się szczególnie do 12 tygodnia ciąży. Zakażenie płodu wirusem VZV w I trymestrze ciąży prowadzi najczęściej do samoistnych poronień.

U żywo urodzonych noworodków obserwuje się:

• niedorozwój kończyn dolnych (stopy końsko-szpotawe)

• zanik nerwu wzrokowego

• zaćmę

• wady układu moczowego

Wirus Ebstein-Barr

Wirus zawiera DNA

Wywołuje mononukleozę zakaźna

Zmiany patologiczne u płodu dotyczące głównie zakażenia w I trymestrze ciąży:

• samoistne poronienia

• obumarcie płodu

• hipotrofia płodu

• wady serca

Toxoplasma gondii

Zakażenie płodu pierwotniakiem Toxoplasma gondii może prowadzić do poronienia lub toksplazmozy wrodzonej. Częstość toksoplazmy wrodzonej w Europie ocena się na 2-5 przypadków na 1000 żywo urodzonych. Wrodzona toksoplazma jest przykładem fetopatii.

Charakterystyczna dla toksoplazmy wrodzonej jest triada objawowa Prikentona:

• małoocze, zapalenie siatkówki, naczyniówki

• wodogłowie, małogłowie

• zwapnienia śródczaszkowe

Zwykle występuje 1 z tych objawów, ponadto:

• zanik nerwu wzrokowego

• zaćma

• zapalenie mięśnia sercowego

• niedorozwój umysłowy

Często objawy pojawiają się po kilu latach.

Zespół dysmorficzny HIV

Występuje w przypadku zarażenia zarodka i płodu HIV:

• mikrocefalia

• wypukłe czoło

• hiperteloryzm, skośnie ustawione szpary powiekowe

• błękitne twardówki, długie rzęsy

• krótki spłaszczony nos

• nisko osadzone małżowiny uszne

• uwypuklenie rynienki podnosowej

• pogrubienie warg

U 50-90% dzieci zakażonych wirusem HIV w czasie ciąży obserwowano zaburzenia rozwoju układu nerwowego

• zaburzenia rozwoju dróg piramidowych

• zaburzenia pamięci świeżej

• niektóre zaburzenia świadomości

Zespół alkoholowy płodu

Częstość występowania FAS np. w USA 1.1 na 1000 urodzeń

Wpływ alkoholu na rozwój zarodka i płodu:

• obniżenie syntezy białek mózgu

• spadek zawartości mRNA i rybosomów w wątrobie

• osłabienie przewodnictwa nerwowego

• hamowanie wytwarzania niektórych cytokin i białek adhezyjnych

1. W odniesieniu do wzrostu i rozwoju:

1. wcześniactwo

2. mały płód w stosunku do czasu ciąży

3. mikrocefalia (prenatalna i postnatalna)

4. opóźnienie rozwoju umysłowego i fizycznego

2. W obrębie części twarzowej czaszki

1. Małe szpary powiekowe

2. Mały nos, wygładzona rynienka podnosowa

3. Cienka warga górna

Ponadto obserwowano:

- wady sera

- wady nerek

- niedorozwój paznokci

- naczyniaki

Embriopatia cukrzycowa

U matek dzieci chorych na cukrzyce

• duża waga urodzeniowa

• wady twarzoczaszki

• kręgosłup .....

• rozszczep wargi i podniebienia

• wady narządów wewnętrznych: serca, układu moczowego

Mutacje - każda zmiana w materiale genetycznym, która jest utrwalona i przekazywana z pokolenia na pokolenie

Występują mutacje:

• spontaniczne

• indukowane

Mutacje dzielimy na:

• genowe

• chromosomowe

• genomowe

Mutacje genowe:

• delecja par zasad

• insercja

Mutacje punktowe

• tranzycja

• transwersja

Mutacja może być „cicha”, jeśli występuje w niekodującym lub nieregulatorowym regionie DNA lub w trzeciej zasadzie kodonu.

Mutacja missensowna (zmieniająca sens) - zmiana w genie prowadzi do zmiany aminokwasu w produkcie białkowym.

Mutacje nonsensowne - powstanie nowych kodonów STOP i powodują skrócenie produktów białkowych

Mutacje przesunięcia ramki odczytu w genach - insercje i delecje jednej lub kilku zasad

Mutacje chromosomowe:

• aberracje liczbowe

• aberracje strukturalne

Aberracje chromosomowe powstają w komórkach somatycznych lub w gametach. Mogą być dziedziczone od rodziców lub powstawać de novo

Aberracje liczbowe

Aneuploidia - zestaw chromosomów, w których ich liczba nie stanowi prostej wielokrotności liczby haploidalnej np. 47 XXY

Aneuploidia powstaje w wyniku nieprawidłowego rozdzielenia się chromosomów homologicznych (non dysjunkcja) lub chromatyd siostrzanych chromosomów w czasie podziału komórkowego.

Aberracje strukturalne

• translokacje

• inwersje

• delecje

• izochromosomy

• duplikacje

Translokacja - zrównoważone lub niezrównoważone

Delecja - terminalna lub interstycjalna

Aberracje chromatydowe - dotyczą jednej chromatydy chromosomu metafazowego i powstają w fazie S i G2 cyklu komórkowego. Ten typ aberracji powstaje głównie po zadziałaniu czynników mutagennych.

Mutacje genomowe

Poliploidia - komórki, w których liczba chromosomów stanowi wielokrotność liczby haploidalnej większa niż 2n (u człowieka n=23)

Triploidia

Mutageny fizyczne:

• promieniowanie jonizujące - szczególnie wrażliwe komórki szybko dzielące się (nabłonki, szpik kostny)

• skutki:

• uszkodzenie wiązań

• modyfikacje zasad azotowych

• pęknięcia w łańcuchu DNA - aberracje chromosomowe

• UV

• powstawanie dimerów zasad pirymidynowych

Czynniki chemiczne

• analogi zasad purynowych i pirymidynowych

• czynniki interkalujące - bromek petydyny

• węglowodany pierścieniowe

• związki alkilujące

• mutacje punktowe

• reaktywne związki tlenu

• czynniki deaminujące

Czynniki biologiczne

• wirusy

Wady cewy nerwowej

Typ	Malformacje
Wady czaszki bezmózgowie	zaburzenia połączenia mózgowej części fałdów nerwowych, brak części lub całego mózgowia, mózgoczaszki i skóry
bezczaszkowie	zaburzenia kształtowania się skalpu czaszki i czaszki, nieprawidłowo ukształtowane mózgowie położone na zewnątrz
przepuklina mózgowa	zaburzenia kształtowania się czaszki, przemieszczanie tkanki mózgowej do worka oponowego
iniencefalia	wady kręgów szyjnych i górnych piersiowych, nieprawidłowe ukształtowane mózgowie i skrajnie wygięty do tyłu górny odcinek kręgosłupa, defekt kości potylicznej prowadzący do powiększenia otworu potylicznego wielkiego oraz występuje przepuklina mózgowa potylicy, rozszczepienie odcinak szyjnego i piersiowego kręgosłupa
Wady kręgosłupa rozszczep kręgosłupa	niezamknięcie ogonowego odcinka cewy nerwowej zwykle na odcinku 3-5 sąsiednich kręgów, rdzeń kręgowy i (lub) opony są w kontakcie z płynem owodniowym
przepuklina oponowa	niezamknięcie ogonowego odcinka cewy nerwowej, odsłonięte opony
przepuklina oponowo-rdzeniowa	niezarośnięcie ogonowego odcinka cewy nerwowej, odsłonięta opona i tkanka nerwowa
rozszczep rdzenia kręgowego	niezamknięcie ogonowego odcinka cewy nerwowej, odsłonięta, spłaszczona masa tkanki nerwowej
całkowity rozszczep kręgosłupa	niezamknięcie łuków kręgowych, odsłonięty cały rdzeń kręgowy
rozszczep czaszki i kręgosłupa	Współistnienie bezmózgowia i rozszczepu kręgosłupa

U człowieka bezpośrednio w procesy naprawy zaangażowane są produkty ponad 70 genów.

Procesy naprawy DNA:

1. Dwuetapowy

1. wycięcie uszkodzenia

2. synteza naprawcza

2. Jednoetapowy

1. bezpośrednia rewersja uszkodzenia

2. system naprawy przez rekonstrukcje

Najważniejsze enzymy biorące udział w naprawie uszkodzonego DNA:

• polimerazy DNA (jądrowe - alfa, beta, delta, epsilon; mitochondrialna - gamma)

• lipazy DNA

• glikozylazy DNA

• endonukleazy apurynowe/apirymidynowe - dwa typy 5'-AP, 3'-AP

• fotoliazy DNA

• metylotransferazy

• białka pomocnicze

System naprawy	Substrat
przez bezpośrednią rewersje uszkodzenia	alkilowane zasady azotowe głównie O^6metylo- dGua, u niektórych ssaków również produkty pirymidynowe
przez wycinanie zasad azotowych	Utlenione zasady azotowe N-alkilowane puryny, uracyl, hipoksantyna, miejsca AP
przez wycinanie nukleotydów	Objętościowe addukty, fotoprodukty, uszkodzenia wewnętrzne i międziniciowe zaburzenia konformacji DNA
błędnie sparowanych zasad azotowych	Błędy powstałe podczas replikacji, alkilowane zasady azotowe, miejsca błędnego parowania po rekombinacji
przez rekombinacje	pęknięcia dwuniciowe

---