Toksykologia-nauka o truciznach i zatruciach, dyscyplina naukowa zajmująca się badaniem:

♣aktualnych lub potencjalnych niebezpieczeństw związanych z działaniem na org. żywe sub. chem.(trucizn)

♣mechanizmem ich działania

♣opracowaniem sposobów zapobiegania, rozpoznawania i leczenia zatruć

Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, tylko dawka decyduje, że jakaś sub. nie jest trucizną - Paracelus 1525

Prawo Bertranda- zależność między stęż. w organiźmie lub spożyciem danego zw. i jego wpływem na funkcje fizjologiczne- 1912 .

Trucizna- sub., która wprowadzona w małych dawkach do org. wskutek swoich właściwości toksykodynamicznych może wywołać zaburzenia w czynności ustroju i śmierć.

Toksyczność czyli właściwości toksykodynamiczne- jest to działanie niepożądane wynikające z reakcji chem. lub fizykochemicznych pomiędzy zw., który wniknął do ustroju, a układem biologicznym np. DNA, enzymy.

Zatrucie-proces chorobowy, który jest związany z objawami klinicznymi podmiotowymi(może je stwierdzić sam podmiot) lub przedmiotowymi(można je stwierdzić obiektywnie) wywołanymi przez sub.chem. pochodzenia endo- lub egzogennego

Ksenobiotyk- sub.chem. nie będąca naturalnym skł. organizmu lub żywności np. leki w organiźmie człowieka to ksenobiotyki, w żywności takimi sub. są barwniki.

Ksenos=obcy (Grec.)

Okoliczności powstania zatruć:

♣Przypadkowe np. zawodowe, pokarmowe

♣Rozmyślne np. samobójcze, mordercze

Przebieg i nasilenie zatruć:

♣ostre- po jednorazowej dawce, objawy szybko występują, ostry przebieg

♣podostre- kilka dawek lub jedna mniejsza niż w przypadku zatruć ostrych

♣przewlekłe- czas działania trucizny jest dłuższy, skutki tego występują później.

Działy toksykologii:

♣przemysłowa

♣leków

♣żywności

♣pestycydów

♣artykułów gospodarstwa domowego

♣kosmetyków

♣tworzyw sztucznych

♣środowiska itp.

Toksykologia żywności- zajmuje się sub. dostającymi się do organizmu człowieka z żywnością, które:

-Występują naturalnie: antyodżywcze, szkodliwe pochodzenia roślinnego(alkaloidy, glikozydy, pochodne aminokwasów, w grzybach) i zwierzęcego.

-Celowo dodawane do żywności

-Zanieczyszczenia biologiczne i chemiczne

-Wytwarzające się w procesie technologicznym lub w czasie przechowywania

Losy trucizn

♣sposób i droga dostawania się sub. do organizmu

♣transport i wiązanie ustrojowe (bariery biologiczne)

♣rozmieszczenie i kumulowanie

♣przemiany w organiźmie

♣wydalanie

KREW I LIMFA

Miejsca wchłaniania:

-Jama ustna: nikotyna, cyjanki, nitrogliceryna, fenole, strychnina, kokaina, alkohol, piramidon

-Żołądek: alkohol, nikotyna, kwas salicylowy, aspiryna, kofeina, teofilina

-Jelito cienkie: większość trucizn

-Jelito grube: zw. wytworzone przy udziale mikroflory

Wchłanianie zależy od pH np. anilina wchłania się w środowisku zasadowym, a kwas salicylowy w środowisku kwaśnym

Im sub wchłonie się szybciej tym jest groźniejsza dla organizmu.

Odtrutki

Najbardziej wszechstronny jest węgiel aktywny(drzewny), stosowany gdy sub. szkodliwa jeszcze się nie wchłonie, węgiel ma dużą powierzchnię adbsorbcyjną

tzn. absorbuje sub., działa bardzo dobrze na: atropinę, ergotaminę, fenol i jod.

Działa dobrze na chininę, średnio na: alkohol etylowy i metylowy, cyjanki, DDT, kwas borowy, insektycydy, zw. fosforoorganiczne. Węgiel nie absorbuje: kwasów mineralnych, zasad, sub. nierozpuszczalnych w wodzie

Bariery błonowe

♣naskórek, nabłonek jelitowy i pęcherzyków płucnych

♣błony naczyń włosowatych

♣błony komórkowe narządów

♣błony struktur wewnątrzkomórkowych

Bariery o specjalnej budowie

♣krew-mózg, krew-płyn mózgowo rdzeniowy(strefy zamykające, tkanka glejowa) sub. lipofilne przenikają łatwiej, nadtlenki kw. tłuszczowych powodują nieodwracalne zmiany w błonach, hałas zwiększa ich przepuszczalność

♣krew- łożysko, bariera dla zw. silnie zjonizowanych i nierozpuszczalnych w tłuszczach, łatwo przenikają antybiotyki, narkotyki, alkohol etylowy, kofeina, nikotyna, zmiany morfologiczne u palących(bariera ta przy niedotlenieniu jest słabsza)

♣krew-jądro: śródbłonek naczyń włosowatych bez porów i przestrzeni międzykomórkowych, komórki nabłonkowo-mięśniowe ze strefami zamykającymi, połączenia kompleksowe pomiędzy komórkami podporowymi

Bariery niebłonowe:

To łączenie z białkami krwi lub z białkami cytoplazmy(wątroba, nerki)

Ukrwienie ma wpływ na szybkość wchłaniania sub. im lepiej narządy są ukrwione tym szybciej następuje w nich wchłanianie sub. szkodliwych

Narządy najlepiej ukrwione to: płuca, nadnercza, nerki, tarczyca, wątroba, serce, jelita, mózg. Narządy słabiej ukrwione to: skóra, mięśnie, tkanka łączna i tłuszczowa

Przemiany zw. obcych

♣Sub. obce- działanie toksyczne- bez zmian- wydalenie

♣Sub. obce- działanie toksyczne- detoksykacja- wydalenie

♣Sub. obce- brak działania toksycznego- aktywacja metaboliczna- działanie toksyczne- detoksykacja- wydalenie lub -działanie toksyczne(bez etapu detoksykacji) - wydalenie.

Substancje nie ulegające przemianom:

♣silnie polarne, wydalane przez nerki np. kwas ftalowy, kwasy sulfonowe

♣zw. bardzo lotne, wydalane przez płuca np. cyklopropan, eter etylowy

♣silnie lipofilne nie zmienione kumulują się w tkance tłuszczowej np. bifenyle

Detoksykacji podlegają: SO do siarczanów pod wpływem enzymów, fenol. Aktywacji metabolicznej podlegają np. chloroform do fosgenu, barwnik Red 2G do aniliny. Są też zw. mogące podlegać tym reakcjom jednocześnie tzn. zarówno detoksykacji jak i aktywacji metabolicznej np.benzopiryn będący składnikiem dymów

Podział zw. w zależności od typu reakcji:

♣reakcje 1 fazy= transformacji zw. obcego w inny czyli wprowadzenie grupy funkcyjnej(głównie), dzięki tym reakcjom powstają zw. mogące brać udział w 2 typie reakcji lub mogą być łatwiej wydalane, np. benzen do fenolu

♣reakcje 2 fazy= sprzęganie= biosynteza= koniugacja, polegają na łączeniu zw. obcego ze zw. endogennym np. kwasem siarkowym, glukuronowym, dzięki czemu powstają zw. łatwiej wydalane, np. fenol do kwasu fenyloglukuronowego, fenylosiarkowego

♣zw. mogą brać udział tylko w reakcjach 2 fazy jeśli mają już jakąś gr. funkcyjną np. kwas benzoesowy, który podlega reakcji sprzęgania do kwasu hipurowego.

Takie przemiany zachodzą w śluzówce jelita w hepatocytach i kom. nerek. Najwięcej przemian zachodzi w kom. w we frakcji mikrosomalnej złożonej z rybosomów i ER. Frakcję tą izoluje się przez wirowanie przy zastosowaniu roztworów o różnym stężeniu

Utlenianie mikrosomalne:

substrat+ O2 +H = produkt +H2O

produkt- R-OH

substrat- RH

Monooksygenazy(enzymy katalizujące tą reakcję) :cytochrom P450, reduktaza NADPH i cytochromu, czynnik lipidowy

Donor wodoru: NADPH, NADH

Cytochrom P450- enzym zawierający hem, substrat się utlenia, cytochrom się redukuje

Przykłady reakcji utleniania mikrosomalnego:

-aromatyczna hydroksylacja

-alifatyczna hydroksylacja

-N, O, S-dealkilacja

-epoksydacja

-desulfonacja

-sulfoksydacja

-N hydroksylacja

Reakcja biotransformacji(1 fazy)

1. Utlenianie

-mikrosomalne(benzen-fenol, toluen- kwas benzoesowy)

∗WWA, chlorek winylu, morfina, DDT, nitrozoaminy, paration

-niemikrosomalne(etanol-aldehyd octowy, ald. octowy-kwas octowy, aminy-aldehydy)

2. Redukcja

-frakcja mikrosomalna(nitrobenzen-anilina)

∗żółcień masłowa, nikotyna

-niemikrosomalne(As - As , aldehyd- alkohol)

3. hydroliza

-frakcja mikrosomalna(epoksyd-diol)

∗WWA

-frakcja niemikrosomalna(ester+ woda= kwas+ alkohol, ......)

∗m......,kwas acetylosalicylowy, amygdalina, tioglikozydy

Reakcje 2 fazy

1. tworzenie glukuronoidów

-aktywny kwas glukuronowy powstaje w cytoplaźmie: glukoza- UDPGA(kwas urydynodifosfoglukuronowy)

-frakcja mikrosomalna

R-OH+ UDPGA= R-O-glukuronoid+ UDP, reakcja zachodzi przy udziale enzymu= UDP- gkukoronozylotransferaza, glukoronoidy wydalane są z żółcią, w reakcji tej mogą brać udział zw. zawierające grupy: hydroksylowe, karboksylowe, aminową, sulfhydroksylową, azot w zw. heterocyklicznym, karbonylową, .... Enzym biorący udział w tej reakcji nie ma specyficzności substratowej, stąd może on brać udział w przemianie różnych substratów.

2. sprzęganie z aminokwasami(glicyną)

-reakcji tej podlegają zw. zawierające grupy hydroksylowe, najpierw następuje aktywacja ksenobiotyku przez koenzym A w mitochondriach, a następnie następuje sprzęganie w cytoplaźmie lub we frakcji mikrosomalnej, np. kwas benzoesowy- kwas hipurowy

3. Sprzęganie z glutationem(cysteiną)

-reakcja ta zachodzi w cytoplaźmie, etapy

∗ksenobiotyk+ glutation z udziałem enzymu- transferazy glutationowej

∗odłączenie kwasu glutaminowego i glicyny

∗acetylowanie przez acetylo-CoA, powstaje merkapturowy

-transferaza glutationowa, obejmuje działanie:

Działanie dodatnie to detoksykacja(benzen, WWA, chlorowcopochodne nitrobenzenu), obejmuje ono: działanie katalityczne, wiązanie ksenobiotyku na powierzchni, wiązanie kowalencyjne między ksenobiotykiem, a centrum aktywnym. Działanie ujemne to aktywacja metaboliczna(dichloroetylen, tetrafluoroetylen, dichloroetan)

4. Sprzęganie z siarczanami

fenol kwas fenylosiarkowy

aktywny siarczan

H2SO4+ ATP

5. Łączenie z siarką(tiosiarczanem)

CN + tiosiarczan siarkocyjanek(ok. 200 razy mniej szkodliwy od cyjanku)+ SO

siarkotransferaza

tiosiarczanowa

6. Metylowanie

C2H5SH(merkaptan etylowy) C2H5SCH3

CH3 z metioniny

S- metylotransferaza

7. Acetylowanie

Anilina Acetoanilid

acetylotransferaza

Losy trucizn w organiźmie:

•odkładanie:

-tkanka tłuszczowa, w niej odkładają się sub. rozpuszczalne w tłuszczach np. DDT, węglowodory polichlorowe: dieldryna, metoksycholr, WWA, polichlorowane bifenyle(zanieczyszczenia środowiska, media transformatorów). Substancje te zmagazynowane w tkance tłuszczowej mogą się uwalniać z niej np. w czasie odchudzania.

-w kościach: absorpcja na powierzchni lub trwale wbudowywane np. ołów, fluor, rad, stront, tetracykliny- w okresie tworzenia zębów powodują ciemne plamy. Z kości zw. te mogą się dostawać z powrotem do krwi np. w czasie niedoborów wapnia, w czasie nadczynności przytarczyc.

-narządy miąższowe, w jądrach kom. lub cytoplaźmie np. kadm, ołów, rtęć nieorganiczna. Metale te najczęściej odkładają się w wątrobie, nerkach, śledzionie, płucach, tkance nerwowej.

-włosy, paznokcie- znaczenie diagnostyczne(met. ciężkie), jest to droga „wydalania” gdyż sub już nie mają powrotu do krwi.

•Wydalanie trucizn:

-nerki, sub rozp. w wodzie, o niedużych rozmiarach cząsteczki, nie są to białka chyba że doszło do uszkodzenia kłębuszków.

-przewód pokarmowy: gruczoły ślinowe, żółć, wymioty, biegunka.

-płuca(sub. lotne) drogą dyfuzji biernej.

-skóra, z potem, przez pory, mogą podrażniać

-gruczoły mleczne np. DDT będąca sub. trwałą o długim czasie kumulacji.

Grupy czynników warunkujące powstawanie zatruć:

1 Właściwości sub., jej cechy fizyko-chemiczne.

-skł. chemiczny to rodzaj pierwiastków wchodzących w skład cząsteczki danego związku, a także ich wzajemne połączenie.

-izomeria pozycyjna: para> meta> orto.

-izomeria geometryczna: cis> trans(zw. łańcuchowe) np. anetol w oleju anyżowym, forma cis jest 15 razy b. toksyczna.

-izomeria optyczna: L>D np. nikotyna(forma L jest 40 razy b. toksyczna), karwon(L-mięta kędzierzawa, D-kminek).

-obecność wiązań wielokrotnych, im zw. jest bardziej nienasycony tzn. zawiera więcej wiązań podwójnych tym jest bardziej toksyczny, wynika to z łatwiejszego wchodzenia takiego zw. reakcje, tworzenia b. aktywnych form przejściowych

-obecność grup funkcyjnych: zwiększają toksyczność(nitrowa, nitrozowa, cyjanowa, aminowa i ich chlorowcopochodne) lub zmniejszają(acetylowa, azowa, karboksylowa, sulfonowa, tiolowa, metoksylowa) lub zachowują się różnie w zależności od różnych czyn.(metylowa, wodototlenowa). Sub. zawierające grupy zmniejszające toksyczność mogą być stosowane jako leki. Praktyczne zastosowanie tych grup jest w barwnikach syntetycznych gdzie grupa azowa jest połączona z pierścieniami benzenowymi sulfonowanymi co znacznie obniża ich toksyczność.

-rozpuszczalność w wodzie: np. chlorek baru, węglan baru są b. silnymi truciznami, ponieważ łatwo rozp. się w wodzie, a siarczan baru stosowany w prześwietleniach przewodu pokarmowego jako kontrast jest nieszkodliwy ponieważ nierozpuszcza się w wodzie, a więc nie ulega wchłonięciu. Inny przykład to sublimat i kalomel czyli zw. rtęci, przy czym sublimat jest b. toksyczny(rtęć jest na innym stopniu utlenienia), rtęć metaliczna wprowadzona dożylnie lub dustnie nie jest szkodliwa bo jest nierozpuszczalna.. Najbardziej szkodliwe są pary rtęci.

-rozpuszczalność w płynach fizjologicznych: sub. dostające się do przewodu pokarmowego w postaci rozproszonej o mniejszym stężeniu, wchłaniają się szybciej niż w postaci bardziej zbitej. Jeśli chcemy żeby coś się szybciej wchłonęło to najlepiej rozpuścić sub. w wodzie przez co zwiększamy jej powierzchnię, należy również maksymalnie ją rozdrobnić(leki).

-zanieczyszczenia są limitowane np. w czasie syntezy aspartamu powstaje jako produkt uboczny diketopiperazyna(ADI=0-7,5 mg na kg masy ciała), której toksyczność jest 5 razy większa niż toksyczność aspartamu(ADI=0-40 mg na kg masy ciała).

2. Czynniki związane z ekspozycją:

-dawka lub stężenie w mg na kg masy ciała, rodzaje dawek: graniczna(progowa)DM, lecznicza DC, toksyczna DT, śmiertelna LD.

-droga wprowadzenia sub, zależy to od ilości barier jakie dana sub ma do pokonania.

-okres i częstotliwość(dotyczy to badań na zwierzętach)

-pora dnia, roku.

-obecność innych sub w momencie wnikania sub badanej. Efekty łącznego oddziaływania sub chemicznych:

•niezależnie, sub wnikające działają na inne organy czy układy, skutki ich działania są niezależne

•addytywne = addycyjne np. morfina i skopolamina o działaniu depresyjnym, efekty działania takich sub sumują się ponieważ działają na podobny układ i podobne są skutki ich działania. Efekty wywoływane działaniem łącznym są równe sumie działań poszczególnych skł. A+B= A+B czyli 2+3= 5

•synergizm i antagonizm to interakcje dotyczące działania 2 lub większej ilości sub, których efekt działania daje wynik jakościowo lub ilościowo różny od przewidywanych, a wynikający z sumowania się efektów wywołanych przez poszczególne sub, czyli jedna sub wzmaga lub osłabia działanie drugiej.

•synergizm to jednakowe działanie 2 zw. prowadzące do wystąpienia większych efektów niż oczekiwane, a wynikające z sumowania się działań poszczególnych skł. np. melation i EPN, CCl i izopropanol, dym tytoniowy i alkohol, Fe i Cu. (A+B) > A+B, czyli 2+3= 7, a nie 5

•antagonizm o podłożu:

-funkcjonalnym np. kwas barbiturowy i noradrenalina.

-chemicznym np. chelatowanie metali ciężkich: biotyna i awidyna ,która ja wiąże.

-dyspozycyjny np. szczawiany i wapń

Ogólnie antagonizm to działanie prowadzące do zmniejszenia lub osłabienia efektów przez wzajemne oddziaływanie na siebie sub. (A+B) < A+B, 2+3= 4.

3. cechy organizmu(biologiczne)

-różnice międzygatunkowe, które wynikają z różnego tempa metabolizmu np. heksobarbital(sub. nasenna) u człowieka metabolizowana jest wolno, u szczurów szybciej, a najszybciej u myszy, stąd nasilenie zatrucia będzie inne u poszczególnych gatunków. Inny przykład to przemiana kwasu hinowego do kwasu benzoesowego, która najszybciej zachodzi u człowieka natomiast najwolniej u gryzoni

-różnice gatunkowe w drogach metabolicznych zw. obcych np. w reakcjach 1 fazy kumaryna(siano) ulega hydroksylacji przy węglu 7 u człowieka, a przy węglu 3 u min szczura, świnki morskiej, królika. Cykloheksyloamina(zw. powstający w żołądku pod wpływem mikroflory) u szczura ulega hydroksylacji, a u człowieka deaminacji. W reakcjach 2 fazy też są różnice np. fenol jest sprzęgany z: siarczanami u kota, z kw. glukuronowym u świni, z obiema tymi sub. u szczura.

-różnice międzygatunkowe związane z tempem wchłaniania przez skórę, najsłabiej u kotów, lepiej u człowieka, świni, świnki morskiej, małp, a najlepiej przez skórę szczura i królika.

-uwarunkowania genetyczne, różnice genetyczne w obrębie danego gatunku(dotyczy to enzymów) np. metabolizowanie fenyloalaniny do tyrozyny przy udziale enzymu: hydroksylazy fenyloalaninowej. Brak tego enzymu związany jest z chorobą genetyczną fenyloketonurią. Gromadzenie się pochodnych fenyloalaniny powoduje uszkodzenia układu nerwowego. Proces ten jest bardzo niebezpieczny szczególnie u noworodków, dlatego też prowadzi się obecnie badania dzieci tuż po urodzeniu na obecność pochodnych tego aminokwasu(mocz+ FeCl, ciemnozielone zabarwienie świadczy o chorobie). Pochodne te to: kwas fenylopirynowy, z niego powstaje kwas fenylooctowy i fenylomlekowy, a po połączeniu z .......

-wiek i związane z tym wchłanianie, u ludzi dorosłych inne są wskaźniki: opróżniania żołądka i pH soku żołądkowego, poziomu enzymów(noworodek ma ich mniej), obecności mikroflory(noworodek ma jałowy przewód pokarmowy, dopiero z czasem zostaje zasiedlony przez korzystną mikroflorę), rozmieszczenie sub obcych związane jest z zaw. w organiźmie wody(noworodki mają jej więcej i ilość jej spada z czasem do poziomu 60%). Noworodki mają też: słabo wykształcona bariera krew-mózg, mało białek osocza, niższy poziom cytochromu P450(zawiera min żelazo, ważny zw. biorący udział w metabolizowaniu sub obcych), mało enzymów biorących udział w sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Wskaźniki te są również niższe u ludzi starszych.

-zmieniona odporność, nadwrażliwośc.

-stan odżywienia, im lepszy tym większe dawki może akceptować organizm, co wiąże się min z większą ilością białek osocza, enzymów, więcej żelaza sprzyja powsawaniu cytochromu P450, który w swoim składzie zawiera min żelazo, wit. z grupy B wchodzą w skład wiellu koenzymów stąd odpowiedni ich poziom sprzyja optymalnemu funkcjonowaniu enzymów.

-wysiłek fizyczny

-choroby wątroby, nerek(organów gdzie następuje detoksykacja)

-stan fizjologiczny, ciąża wiąże się ze zmianami hormonalnymi wpływającymi na metabolizm, a więc na tempo detoksykacji.

4. Czynniki środowiskowe:

-temperatura, wilgotność

-ciśnienie

-skład powietrza

-naświetlenie, napromieniowanie

-hałas

-warunki bytowania

Wszystkie czynniki środowiskowe mogą wpływać na wyniki eksperymentu, badań przeprowadzonych na zwierzętach. Przy badaniach określonego zw. należy wziąć określone, najbardziej optymalne warunki.

Ocena toksykologiczna związków chemicznych

Badania toksykologiczne żywności przeprowadza się głównie na szczurach, rzadziej na myszach. Badania na świniach i naczelnych są również przeprowadzane, a ich wyniki są bardzo przybliżone do wyników w porównaniu z ludźmi, co wynika z podobnego tempa metabolizmu. Wadą eksperymentów na tych zwierzętach jest duża ilość pokarmu jaka musi być im dostarczona, a jak mamy mało badanego związku to mnożą się nam problemy.

Kryteria doboru zwierząt do badań

-zwierzęta o dużej wrażliwości na badaną sub. i o metabolizmie zbliżonym do metabolizmu człowieka(o ile jest to możliwe)

-w obrębie danego gatunku powinny to być zwierzęta jednorodne(ten sam szczep, wiek, ciężar ciała) po to aby wyniki były powtarzalne.

-zdrowe

-czasami standaryzuje się je pod względem oznaczanych parametrów np. aktywności jakiegoś enzymu, która to aktywność może być różna u różnych osobników.

-zwierzęta konwencjonalne, które normalnie żyją w hodowli

-wsobne tzn. bierze się do badań osobniki będące potomkami brata i siostry, bądź hybrydy tzn. pochodzące ze skrzyżowania różnych szczepów wsobnych.

-zwierzęta niekonwencjonalne np. uzyskane w wyniku cesarskiego cięcia w warunkach jałowych, stąd są one pozbawione naturalnej mikroflory(wole od bakterii GF). U tych zwierząt bada się wpływ naturalnej mikroflory na metabolizm sub. toksycznych. Tego typu zwierzęta bada się również pod kątem jak choroby wpływają na metabolizm sub obcych, przez zasiedlenie tych zwierząt obcymi patogenami(SPF czyli wolne od specyficznych drobnoustrojów).

Parametry warunków eksperymentu

-wysokość klatek

-powierzchnia klatek

-odpowiednia dla danego gatunku pasza, zbilansowana pod kątem zaw. w niej sub. niezbędnych dla badanego gatunku np. witaminy C, której nie syntetyzują min świnki morskie.

-masa zwierząt- obsada zwierząt w klatce

-warunki środowiskowe

NOAEL-no observed adrene effect levej, najwyższa dawka w badaniach długoterminowych przy której nie występuje statystycznie istotny wzrost częstości lub nasilenia szkodliwych skutków działania sub. u badanych zwierząt w stosunku do grupy kontrolnej. Czyli jest to najwyższa dawka przy której nie będzie zmian, nie będzie wpływu badanej sub. na organizm, poziom obserwowanego działania szkodliwego.

LOAEL- lowest obser ved advence effect level, najniższa dawka w badaniach długoterminowych, przy której występuje statystycznie istotny wzrost częstości występowania szkodliwych skutków działania sub. w stosunku do grupy konrolnej. Czyli jest to najniższa dawka, gdy w badaniach wszystkie dawki okazują się działające.

ADI= NOAEL: współczynnik niepewności, współczynnik bezpieczeństwa, najczęściej wynosi on 100, ale może też być niższy w zależności od ilości przeprowadzonych badań im więcej wiemy o danym zw. tym współczynnik ten jest niższy. Dlaczego 100: 10 w celu zmniejszenia dawki, 10 w celu uwzględnienia różnic gatunkowych.

ADI- dopuszczalne dzienne spożycie danej sub., jest to taka ilość sub., która zgodnie z aktualnym stanem wiedzy może być pobierana codziennie przez całe życie, prawdopodobnie bez szkody dla zdrowia, uwzględnia pobieranie wszystkimi drogami. Dawka ta wyrażana jest w mg na kg masy ciała na dobę. Wyliczone wartości ADI stosuje się praktycznie do oceny ryzyka związanego z pobieraniem sub szkodliwych z żywnością przez człowieka oraz do ustalania maksymalnych dopuszczalnych stężeń sub celowo dodawanych do żywności np. barwników, konserwantów(po podstawieniu do odpowiedniego wzoru). Im ADI wyższe tym lepiej tzn. dana sub jest mniej szkodliwa i można jej pobrać stosunkowo więcej. Im produkt spożywany jest częściej tym ADI dla danego zw. znajdującego się w nim powinno być proporcjonalnie niższe. ADI nie wyznacza się dla sub. o działaniu kancerogennym

PMTDI- tymczasowe maksymalne tolerowane dzienne pobranie, jst to odpowiednik ADI dla sub, które stanowią zanieczyszczenia żywności, ale nie kumulujące się w organizmie.

PTWI- tymczasowe tolerowane tygodniowe pobranie. Jest to odpowiednik dla ADI, ale dla zanieczyszczeń żywności, które mogą się kumulować w organizmie.

Ustalenia prawne:

-akceptacja użycia

-listy pozytywne

-maksymalne poziomy spożycia

-maksymalne poziomy pozostałości zanieczyszczeń

-standardy higieniczne

MDP= (ADI* masa ciała): współczynnik spożycia(w kg na dzień).

MDP- maksymalna(teoretyczna)dopuszczalna pozostałość(dodatek) w produkcie sub. badanej, wyraża się w mg na kg produktu.

Wartość ta zależy od poziomu spożycia danego produktu. Są niższe, w krajach gdzie dany produkt spożywany jest częściej, bierze się również pod uwagę zanieczyszczenie środowiska.

Ryzyko: PDI: ADI, gdzie PDI to dzienne spożycie

Działanie mutagenne, wpływ na materiał genetyczny ujawnia się przy dawkach ksenobiotyku, które nie wywołują objawów szkodliwych ze strony innych struktur komórkowych.

-kom. somatyczne: nowotwory, zaburzenia immunologiczne, zaburzenia hematologiczne czy odporności, działanie letalne.

-kom. rozrodcze: cechy dominujące(zmiana ujawnia się w następnych pokoleniach), cechy recesywne(zmiana ujawnia się w 3-4 pokoleniu) np. fenyloketonuria, epilepsja, schizofremia, zespół Downa.

Substancje o działaniu mutagennym:

-benzoapiryn, wzorzec znajduje się min w dymach wędzarniczym, papierosowym

-kwas azotowy

-pestycydy: pochodne kw. ditiokarbaminowego, benzimidazol

-hormony steroidowe, heterocyliczne aminy, nitrozoaminy.

Testy:

-Badające mutacje genu

-badające uszkodzenia chromosomów

-badające DNA

∗Test Amesa

Badana sub łączy się z homogenatem wątroby(aktywna frakcja mikrosomalna) , pobranej od szczurów po to aby w środowisku były enzymy metabolizujące zw. obcy oraz z kolonią bakterii(Salmonella) w agarze. Z uzyskanej mieszaniny wysiewamy próbki, inkubujemy je przez 3 dni w temp. 37 stopni C. Mutagenność badanej sub. określa się na podstawie ilości kolonii zmutowanych do prawidłowych z próby kontrolnej(stosunek).

∗Test mutacji somatycznej na Drosophila Melanogaster, obserwacje zmiany kształtu i liczby włosków na skrzydłach muszki owocówki pod wpływem badanej sub.

∗Test mikrojądrowy na erytrocytach ze szpiku kostnego gryzoni. Wzrost częstości występowania erytrocytów z mikrojądrami w preparatach z badaną sub. w porównaniu do kontroli.

∗Test dominującej mutacji letalnej na szczurach i myszach, na podstawie śmierci embrionów lub płodów, liczby poronień

∗Test na wykrywanie adduictów(trwałych połączeń) badanej sub. lub jej metabolitów z DNA we krwi

Mutagenność- działanie nowotwore:

kancerogen-od łac. cancer-rak

karcinogen od łac. karkinos- rak

Nowotwór-zespół nieprawidłowych komórek(autonomiczne względem innych nie

podlegają regulacji organizmu, szczególnie w zakresie rozrastania się, proces rozrastania i namnażania jest najmniej wrażliwy na sygnały organizmu

-różnią się od występujących w danym miejscu budową(guz lub charakter rozsiany) i/lub cechami czynnościowymi np. zmiana przepuszczalności błon(do kom. dostają się sub obce lub na zewn. komórki wydostają się metabolity, które normalnie nie powinny się z niej wydostawać), procesy dziedziczenia(przyspieszony podział kom. pogłębia zmiany w DNA, nieprawidłowości są powielane), przemiana materii(jest nasilona, prod. przemiany materii są szkodliwe dla innych komórek organizmu).

-zahamowanie apoptozy(zaplanowanej śmierci komórki), zmienione komórki mają przedłużone życie, nie umierają w optymalnym dla nich czasie co prowadzi do rozrastania się nowotworu.

Nowotwory dzielą się na:

-łagodne, rozrastają się powoli, nie niszczą tkanek otaczających, nie dają przerzutów

-złośliwe, rozrastają się szybko, rozprzestrzeniają się na otaczające tkanki w postaci naciekania, przerzutów, prod. przemiany materii są zwykle szkodliwe dla całego organizmu

Karcinogeneza chemiczna

-indukcja chemiczna nowotworu czyli trwałe zmiany w zapisie lub realizacji(ekspresji genów), które są przekazywane kom. potomnym np. zmiany w białkach lub na poziomie DNA.

♣czyn. raktwórcze(genotoksyczne)

-zw. inicjujące w odpowiedniej dawce i warunkach powodują zwiększenie częstości i/lub skrócenie czasu pojawienia się nowotworu w org. narażonym w porównaniu do kontrolnego

♣czyn. współrakotwórcze: -zwiększają działanie czyn. rakotwórczego

-kokarcynogeny, muszą być podane jednocześnie z czyn. rakotwórczym(działanie synergistyczne)

-promotory, podane nawet po jednorazowej dawce karcirogenu, która sama nie wywołuje nowotworu np. dostała się jakaś sub. rakotwórcza jakiś czas temu do org. i czeka aż pojawi się promotor aby ją uaktywnić

Możliwe mechanizmy działania tych czyn. to:

-wpływ na metabolizm karcinogenu(na etapie przekształcenia się prokancerogenu w biokancerogen)

-wzrost komórek

-wpływ na przepuszczalność błon kom.

Etapy karcinogenezy chem.:

1. Inicjacja- zmiany w DNA o charakterze mutacyjnym, powstaje nowy „klon” komórki

2. Promocja- powiększenie zainicjowanych kom., dalsze błędy genetyczne, ujawnienie się zmian

3. Progresja- zezłośliwienie kom., destabilizacja genetyczna, niekontrolowane przerzuty i rozmnażanie

Etapy 1,2 są długie, etap ostatni jest przyspieszony.

Kom. prawidłowa Kom. przedrakowa kom. rakowa uwarunkowana

kom. rakowa autonomiczna kom. rakowa oporna

Schemat badań na rakotwórczość

50 szt. płci męskiej i tyle samo płci męskiej- szczury 2 lata, myszy 1,5 roku, psy i świnie 5-7 lat. Podawane dawki to: 1/9, 1/3 LD50 oraz najmniejsza dawka działająca w badaniach podprzewlekłych.

Obserwacja dotyczy:

-tych samych czyn. co w teście na badanie toksyczności przewlekłej

-czasu przeżycia

-czasu pojawienia się guzów

-liczby guzów

Klasyfikacja zw. z punktu widzenia działania rakotwórczego wg.IRAC(Międzynarodowa Agencja Do Badań Nad Rakiem)

	Dowód u ludzi	Dowód u zwierząt
1. Kancerogen	wystarczający dowód rakotwórczości
2.A. prawdopodobnie rakotwórcze	ograniczony dowód rakotwórczości	wystarczający dowód
2.B przypuszczalnie rakotwórcze	ograniczony dowód	nie wystarczający dowód
3. sub. nie sklasyfikowana	brak danych	brak danych
4. prawdopodobnie rakotwórcze	brak danych	wskazują na brak działania rakotwórczego

Niewiele jeszcze wiemy o sub. rakotwórczych.

Ograniczony dowód-trudno wyeliminować czyn. współdziałające, nie wystarczający dowód jest kilka badań, ale nie mają one ustalonej metodyki np. są wykonane tylko na jednym gatunku zwierząt.

Niektóre czynniki rakotwórcze

-Aflatoksyny- skażenie pożywienia- wątroba

-Alkohol etylowy(obecnie uważany za sub. współrakotwórczą)- picie- jama ustna, gardło, krtań, przełyk

-Aminy aromatyczne- zawodowa-pęcherz moczowy

-Arsen(tylko niektóre zw.)-zawodowe-skóra, płuca

-Azbest- zawodowa- płuca, opłucna, otrzewna

-Benzen- zawodowa- szpik kostny, białaczki

-Dwuetylostylbestrol- leczenie- pochwa

-Estrogeny- leczenie- macica, sutek

-Fenacetyna(kiedyś stosowana w proszkach od bólu głowy)- leczenie- miedniczki nerkowe

-Tlenek kadmu- zawodowa- gruczoł krokowy

-Nikiel- zawodowa- jama nosa, płuca

-Promieniowanie jonizujące- zawodowe, medycyna- szpik kostny i inne

-Promieniowanie UV- ekspozycja słoneczna, lampy kwarcowe- skóra

-Węglowodory aromatyczne- zawodowa- skóra, płuca

-Chlorek winylu(monomer)- zawodowa- wątroba

Czynniki prawdopodobnie rakotwórcze

-Akrylamid(frytki!)- prod. tworzyw sztucznych, klejów, narażenie zawodowe

-Akrylonitryl- tworzywa cztuczne

-Dym wędzarniczy(zawierający min. benzoapiryn, benzoatracyn)

-Bifenyle- zanieczyszczenie ze środowiska, szeroko wykorzystywany w przemyśle

-Leki weterynaryjne- chloramfenikol(obecnie wycofany)

-Formaldehyd

-niektóre pestycydy i nitrozoaminy

Badania płodności, rozrodczości i działania teratogennego

Działanie teratogenne- wpływ sub. na zarodek, płód i na organizm w pierwszym okresie życia, szczególnie niebezpieczne w okresie organogenezy(u człowieka jest to okres ciąży od 3 tygodnia do 3 miesiąca)

Skutki działania teratogennego:

-Embriotoksyczne czyli obumarcie zarodka, płodu

-Zniekształcenia anatomiczne

-Zaburzenia czynnościowe

-Przedwczesne urodzenie

Działanie takie mają zwykle b. małe dawki sub., które na matkę nie wpływają w żaden sposób.

Badania na zwierzętach

W przypadku badań na szczurach bierze się 20 samic i samców, które krzyżuje się. Następnie obserwuje się ciążę samic, która trwa 21 dni. Między 6, a 15 w dniem ciąży(czyli w okresie organogenezy) samice poddaje się działaniu badanej sub. w dawkach: 1\250, 1\50, 1\5 LD50 (stąd muszą być 4 grupy badane, jedna jest grupą kontrolną). Na 16 spośród 20 samic dokonuje się cesarskiego cięcia w 20 dniu ciąży i bada się: liczbę, masę, długość, płeć ew. deformacje płodów i ich przeżywalność. 4 pozostałe samice pozostawia się do porodu naturalnego, a ich potomstwo służy po 3 miesiącach do badań na kolejnej generacji, przez kojarzenie ich i przeprowadzenie tych samych badań co w pierwszym krzyżowaniu.

Badanie rozwoju postnatalnego

-Rozwój fizyczny: przyrost masy ciała, wykształcenie małżowin usznych, pojawienie się sierści, wskaźniki biochemiczne, hematologiczne, otwarcie szpary powiekowej itp.

-Rozwój behawioralny: powrót z pozycji leżącej na łapy, spadanie na łapy, zdolność uczenia się, aktywność ruchowa, zachowanie w sytuacjach stresowych itp.

Bardzo uważnie należy badać leki, które mają być dopuszczone do spożywania przez kobiety w ciąży, np. talitomid został dopuszczony, ale zbadano tylko 1 izomer tej sub, który w badaniach nie wykazał szkodliwości, a okazało się, że lek ten miał 2 izomer szkodliwy!

Przykłady czynników o działaniu teratogennym na zwierzętach:

-deficyt skł. odżywczych: wit.A, E, C, B1, B2, PP, Zn, Mn, Mg, Ca, białko

-deficyt lub nadmiar hormonów np.. insuliny

-leki np. penicyliny, tetracykliny

-sulfonamidy

-metale ciężkie: Hg, Pb, Se, Cd

-sub. chemiczne np.: nikotyna, kofeina, saponiny, kwas borowy, barbital, morfina, nirtozoaminy

-śr. ochrony roślin

-rozpuszczalniki: chloroform, CCl4, benzen, ksylen

-aflatoksyny

-hipo- i hipertemia

-niedotlenienie

-radiacja

-wirusy: różyczki, kiły

Badania na płodność i rozrodczość

Wykonuje się na 3 pokoleniach. Pierwsze pokolenie pochodzi od 10 samców i 20 samic. Po 1 kojarzeniu tych osobników bada się przebieg ciąży i laktacji w czasie podawania sub. badanej. 1 miot(pokolenie F1a)służy do badań. Po 2 kojarzeniu 2 miot(F1b) służy do hodowli następnego pokolenia. Obserwacje pierwszych miotów z kolejnych pokoleń dotyczą: %zapłodnienia, liczby młodych w miocie, ciężaru ciała po urodzeniu i odstawieniu, śmiertelności noworodków, badania mikroskopowego narządów.

Niepożądane reakcje po spożyciu posiłków

-Toksyczność(czyli związane z dawką)

-Nietoksyczne, nawet bardzo małe dawki mogą powodować reakcje b. niekorzystne, nie są to reakcje związane z dawką sub.(nadwrażliwość), wśród nich wyróżniamy:

•Alergie(wytwarzanie przeciwciał)

-IgE zależne np. na: annato, karmin koszenilowy, aspartam, enzymy(lizozym, papaina, alfa amylaza), siarczany

-Inne np. zależne od limfocytów T powodowane np. benzoesanem sodu, BHA, BHT, estrami kwasu para hydroksybenzoesowego.

•Nieimmunologiczne(większość), a wśród nich:

-uwalnianie histaminy np. przez kwas benzoesowy

-o podłożu enzymatycznym np. brak laktazy, oksydazy siarczanowej

-o podłożu farmakologicznym np. podrażnienie receptorów, wpływ na neuroprzekaźniki powodowane przez np. MSG(glutaminian sodu), siarczyny

-mechaniczny np. MSG.

Cechy wspólne nietolerancji i alergii to:

-zmieniony jakościowo(opaczny)sposób reagowania, nietypowy dla ogółu populacji-nadwrażliwość

-brak prostej zależności między występowaniem reakcji, a ilością spoż. pokarmu(sub.)

Alergie:

-Antygeny z powodu odmienności budowy wywołują odpowiedź odpornościową min. produkcję przeciwciał, limfocytów oraz reagują z nimi(przy drugim wniknięciu)

-Alergen to antygen, który wywołuje reakcje nadwrażliwości, wśród alergenów pokarmowych są:

•białka o masie cząsteczkowej 15000-40000 Da

•glikoproteiny rozpuszczalne w wodzie

•mniejsze cząsteczki tzw. hapteny, które łączą się z białkami wchodzącymi w skład organizmu i są to np. sub. celowo dodawane do żywności, zanieczyszczenia

Ksenobiotyk reaktywny nieaktywny metabolit

metabolit

kowalencyjne wiązanie z

makrocząsteczkami organizmu

uszkodzenia toksyczne hapten mutacje

(działanie toksyczne (działanie nietoksyczne) (działanie niet.)

związane z iloscią) wytwarzanie nowotwory

przeciwciał

immunologiczne

uszkodzenie komórki

Badania dotyczące nadwrażliwości są trudne do przeprowadzania, trudno jest wyselekcjonować odpowiednią ilość zwierząt nadwrażliwych.

Mechanizm działania alergicznego:

Działanie alergiczne związane jest z ustawianiem się przeciwciała na styku z komórką (najczęściej tuczną czyli mastocytu)i na tym styku łączenie się z alergenem co powoduje wytwarzanie mediatorów reakcji alergicznej

Mediatory reakcji alergicznej to:

•w ziarnistościach znajduje się histamina o aktywności:

-zwężanie dróg oddechowych, co powoduje: świszczący oddech, trudności w oddychaniu.

-rozszerzanie naczyń krwionośnych, co powoduje: zaczerwienienie w miejscu kontaktu z alergenem, gdy rozszerzenie naczyń uogólni się może dojść do śmiertelnego w skutkach wzrostu ciśnienia krwi(wstrząs anafilaktyczny)

-zwiększenie przepuszczalności małych naczyń krwionośnych, co powoduje: lokalny obrzęk tkanek, uogólniony może przyczynić się do wstrząsu anafilaktycznego

-stymulacja zakończeń nerwowych, co powoduje: swędzenie, miejscową bolesność

-zwiększenie wydzielania śluzów w drogach oddechowych, co powoduje: zwężenie światła dróg oddechowych.

•czynnik aktywujący płytki krwi

•leukotrieny i prostaglandyny, ich prekursory to NNKT, są to tzw. mediatory lipidowe

1. skóra

-warstwa zewnętrzna, objawy: egzema

-warstwa wewnętrzna, objawy: pokrzywka

2. błony śluzowe, objawy: obrzęki

3. układ oddechowy

-nos, objawy: katar sienny

-oskrzela, objawy: astma

-płuca, objawy: alergiczne zapalenia

4. przewód pokarmowy, objawy: wiele np. wymioty, biegunka, przy większych uszkodzeniach może dojść do ubytków w błonie śluzowej

5. centralny układ nerwowy, objawy: migreny, drgawki

6. kości, objawy: opuchlizna stawów

7. układ moczowo- płciowy, objawy: zapalenia pęcherza, proteinuria

Atopia(skaza atopowa), jest dziedziczna, jest to skłonność do zachorowania na alergię, najczęściej IgE zależną oraz nadwrażliwość wczesną. Największe prawdopodobieństwo odziedziczenia skłonności do alergii mają dzieci gdy oboje rodziców ma alergię(75%), nieco mniejszą gdy jedno z rodziców ma alergię(50%)

Nadwrażliwość i skłonność do alergii związana jest z wiekiem. Dzieci do 6 roku życia są w grupie podwyższonego ryzyka zachorowania(jest to związane z większą przepuszczalnością błon jelita), często alergia mija z wiekiem, ale u ok. 20% osób zostaje.

Jest bardzo wiele nat. alergenów np. warzywa(często zawierają hapteny), owoce(zw. zawarte w pestkach, skórce, olejki eteryczne), alergeny wziewne, kontaktowe(kosmetyki), fizyczne(ciepło, zimno, słońce), leki(aspiryna, zw. do badań rentgenologicznych).

Chemiczne alergeny:

-histamina i inne aminy

-Cr, Co, Ni(kiedyś stosowany w margarynach, utwardzacz), Ni, platyna(oba pierwiastki mogą się znajdować w biżuterii)

-związki As, Hg, mogą powodować: egzemę, zapalenie złuszczające skóry, wstrząs anafilaktyczny

-benzoesany(konserwanty) mogą powodować: objawy żołądkowo- jelitowe, zapalenie błony śluzowej nosa, wysypki, skurcze oskrzeli

-siarczyny powodują: reakcję astmatyczną, objawy żołądkowo-jelitowe, świąd, pokrzywkę, wysypki, zmiany rytmu serca

-styren, fenol, PCV są to sub., które stopniowo uwalniają się z materiałów zawierających te związki

-żywica epoksydowa, kleje, guma arabska, tworzywa sztuczne, barwniki impregnacyjne

-akroleina(zw. wytwarzający się w czasie smażenia masła)

-bromek etylu, pięciotlenek wanadu, izocyjanki

Żywność modyfikowana genetycznie(GMO), jest dopuszczona w Polsce po zatwierdzeniu przez Ministra Zdrowia. Warunek jaki musi spełniać taka żywność to brak szkodliwego oddziaływania na zdrowie człowieka co jest w praktyce trudne do stwierdzenia. Do żywności GMO zalicza się również rośliny transgeniczne czyli o sztucznie zmienionym genomie, przez dodanie 1 lub więcej genów obcych.

Produkty transgeniczne(wymagania w zakresie dopuszczenia jej do spożycia):

♣żywność uzyskiwana przy pomocy mikroorganizmów(przenoszenie genów z nich do roślin)

-pełna charakterystyka mikroorganizmów

-pełna charakterystyka mat. genetycznego, który jest przenoszony, geny nie mogą kodować syntezy sub. toksycznych

-nie można używać markerów genów odporności na antybiotyki

-nie wprowadzać patogenów

♣porównanie składu prod. zmodyfikowanego z konwencjonalnym

-badanie zaw. skł. odżywczych(nie może ich być mniej, a dobrze jest jak jest ich więcej)

-badanie zaw. skł. toksycznych(np. solanina w ziemniakach chroni je przed szkodnikami, ale jest jednocześnie szkodliwa dla ludzi)

-skład aminokwasowy białek o ew. działaniu alergicznym

-nie można robić transferów genów odpowiedzialnych za prod. substancji alergennych

W Europie wymagana jest na prod. GMO etykietka- „Żywność wyprodukowana przy użyciu surowców transgenicznych”

Rośliny zmienione genetycznie raczej nie wpływają na człowieka, ale są szkodliwe dla środowiska(np. w pyłkach takich roślin mogą znajdować się sub. toksyczne dla owadów)

Substancje szkodliwe dostające się do organizmu z żywnością(podział z\w na źródło pochodzenia):

1. Występujące naturalnie(najczęściej w roślinach)

-antyodżywcze

-szkodliwe w prod. roślinnych(alkaloidy, glikozydy, pochodne aminokwasów występujące w grzybach kapeluszowych) i w prod. zwierzęcych(np. ryby z mórz tropikalnych)

2. Celowo dodawane do żywności

3. Zanieczyszczenia biologiczne(drobnoustroje, pleśnie, szkodniki zbożowo mączne) i chemiczne

4. Wytwarzające się w czasie procesów technologicznych, przechowywania lub w organiźmie już po spożyciu

Sub. szkodliwe występujące naturalnie

♣Alkaloidy(zw. organiczne o budowie pierścieniowej zawierające azot), nie mają jeszcze w pełni poznanej roli, choć zwykle spełniają funkcje ochronne. Zawera je ok. 10% roślin, jest ich ok. 5 tyś. Łatwo przenikają przez błony śluzowe przewodu pokarmowego, mają duże powinowactwo do tkanki nerwowej(zarówno ukł. ośrodkowy jak i obwodowy). W małych dawkach działają pobudzająco w większych porażająco. Niektóre stosowane są jako leki, środki narkotyczne, halucynogenne.

W tej grupie zw. można wyróżnić:

∗tropan(atropina), pochodna tropanu, stosowana jako lek. Okoliczności zatruć to:

-mylenie owoców Pokrzyku Wilczej Jagody z czereśniami(szczególnie dzieci), dla dorosłych dawka śmiertelna to 10-20 jagód, dla dzieci dawka ta wynosi 3-4 sztuki

-spożycie mięsa zwierząt odpornych na atropinę(króliki, ślimaki, jedzących łodygi, liście roślin zaw. atropinę)

-mleko kóz, które jadły Pokrzyk(przechodzi do mleka)

-zatrucia miodem(pyłek zbierany z kwiatów Pokrzyku)

-mylenie nasion Lulka Czarnego z makiem, oraz nasion Bielunia Dziędzierzawego z Czarnuszką

Działania na:

-ośr. układ nerwowy(pobudzenie mózgu)

-nerwy obwodowe(rozszerzanie źrenic)

-zaburzenia układu pokarmowego

-zwiotczenie mięśni

-pobudzenie psychiczne: halucynacje, rozszerzenie oskrzeli, zmniejszenie wydalania moczu, zaburzenia rytmu serca, nie wydzielanie żółci z pęcherzyka.

∗Ergotamina

-zanieczyszczenia mąki sporyszem(przetrwalnik grzyba Glaviceps Purpurea)

-obecnie nie ma większego znaczenia dzięki stosowaniu na szeroką skalę środków grzybobójczych

∗Temulina(pirolizydyna)

-występuje w chwaście Życica Odurzająca

-zatrucie pochodzi ze zboża zanieczyszczunego tym chwastem

-obecnie nie ma zatruć tym związkiem

∗inne alkaloidy to: pirydyna, izochimolina, indol

∗Kofeina(Teina)(pochodna puryny), pochodne tego zw. to: teobromina(występująca w kakao i trochę w herbacie)i teofilina(trochę w herbacie)różnią się miejscem podstawienia gr. CH3. Kofeina znajduje się w : herbacie(do 4%), w kawie(do 2%)i w orzeszkach cola(2,5 -5%).

Zawartość kofeiny w wybranych prod.:

napary- kawy mielona 76- 155 mg/ 200 cm

-kawa instant 66

-kawa bez kofeiny 2-5

-herbata 20-100

-herbata instant 24-130

-kakao 2

-cola 20

-cukierki mlecznoczekoladowe 20 mg/100g

-czekolada 35

-czekolada w proszku 120

Wpływ alkaloidów purynowych na organizm:

∗ośrodkowy układ nerwowy:

-małe dawki- przyjemna stymulacja, hamuje stany zmęczenia, poprawia procesy kojarzenia, ale gdy zostanie odstawiona to występować mogą: bóle głowy, zmęczenie, niepokój, senność

-dawki 1-5 mg/kg masy ciała, powodują zwiększone pobudzenie psychomotoryczne z bezsennością, u osób nadwrażliwych drżenie rąk

-dawki większe od 15 mg/kg m.c, powodują bóle głowy, zdenerwowanie, irytację, dzwonienie w uszach, skurcze mięśni, palpitacje

-dawki 100-200 mg/kg m.c powodują delirium, śmierć

∗układ oddechowy

-4mg/ kg m.c pobudza układ oddechowy

-u osób trenujących przejściowo następuje zmniejszenie zapasów CO2 w org.

-zwiększone zapotrzebowanie kom. na tlen

∗przewód pokarmowy

-zmniejszenie napięcia mięśni gładkich p. pok. i żółciowego

-stymulowanie wydzielania soku żołądkowego, pepsyny

-zmniejszenie perystaltyki jelit

∗metabolizm energii

-zwiększenie siły mięśni i czasu wykonywania pracy fizycznej(stąd są obecne na liście antydopingowej)

-zwiększenie o 5-25% P.P.M u osób nieaktywnych(ale do środków na wspomaganie odchudzania nie można używać z/w na działanie zbyt silne na ukł. nerwowy) ∗Działanie na układ krążenia:

-pobudzenie kurczliwości mięśnia sercowego

-zaburzenia rytmu serca

-migreny

-zwiększenie o 5-10% ciśnienia na okres 1-3 godzin

∗Działanie na nerki:

-przy dawkach większych od 4mg/kg m.c, działanie diuretyczne, zwiększenie wydalania N, K, Cl(ogólnie zwiększenie wydalania moczu)

Wchłanianie: -szybko i całkowicie w żołądku i jelitach

-w tkankach zależy to od zaw. w nich wody(ślina, żółć, nasienie, mlek)

-przechodzi barierę krew-mózg i krew-łożysko

Metabolizm: częściowa demetylacja w wątrobie, okres półtrwania wynosi ok. 3 godzin. Wydalanie z moczem: zmniejszone jest w ciąży i przy stosowaniu doustnych śr. antykoncepcyjnych, zwiększone przy paleniu papierosów

Badania na zwierzętach:

-działanie toksyczne, LD50 to 200mg/kg m.c:

-zaburzenia w reprodukcji, duże pojedyncza dawki powodują zanik jąder

-działanie teratogenne, wyniki sprzeczne, u ludzi dopiero przekroczenie dawki 8 filiżanek dziennie może spowodować działanie teratogenne

-działanie mutagenne jest tylko dla bakterii, dla org. wyższych nie obserwuje się takiego działania

-brak działania rakotwórczego dla ludzi i szczurów

LD50 dla ludzi to ok. 10g, t.j 150-200mg/kg m.c, po spożyciu 80mg/kg m.c obserwuje się:

-wymioty

-bóle brzucha

-fotofobię

-zwężenie źrenic

-palpitacje

-skurcze mięśni

-konwulsje

-utratę przytomności

Ważne jest prawidłowe parzenie kawy gdyż przy braku stosowania filtrów frakcja tłuszczowa tzw. karweol(kafestol), przechodzi do naparu i może powodować zwiększanie poziomu cholesterolu.

♣Glikozydy(mają co najmniej jeden element związany z cukrami oraz aglikol od którego pochodzi nazwa zw.)

∗cyjanogenne: amygdalina(nasiona roślin różowatych), faseolunatyna(fasola półksiężycowata), linamaryna(nasiona lnu, pasza z wytłokami), durryna(sorgo puławskie). Wszystkie te glikozydy zawierają w aglikonie jon cyjankowy.

-amygdalina, jest rozkładana przez enzym beta- glukozydazę(znajduje się w tkankach roślinnych, ślinie, jest uaktywniany w momencie rozgryzania, rozdrabniania, a także w przez sok żołądkowy)do aldehydu benzoesowego i HCN.

Zw. ten znajduje się w:

gorzkich migałach(3-5%), pestki moreli(8%), pestki brzoskwini(6,5%), pestki czereśni(0,8-2%) oraz w konserwach z tych owoców, nalewkach i winach. Jeżeli produkty z tych owoców długo stoją to pewne ilości amygdaliny mogą przechodzić do produktu, dlatego więc powinno się je przygotowywać z owoców bez pestek. Trzeba jednak pamiętać, że parę sztuk owoców z pestkami można zostawić gdyż amygdalina, a w szczególności jon CN nadają nalewkom specyficzny smak i aromat. Produktem rozkładu amygdaliny i innych glikozydów cyjanogennych jest HCN mogący blokować enzymy łańcucha oddechowego(wiązanie z Fe cytochromów), co utrudnia przenoszenie O2 na łańcuchu. Dawka śmiertelna jonów CN to 0,04-0,06 g. Przy dawce 1mg na kg m.c obserwuje się porażenie mięśni oddechowych.

∗steroidowe

∗nasercowe, pobudzają pracę serca np. z naparstnicy digitoksyna

∗saponinowe, ich część cukrowa składa się z ok. 12 cząsteczek, aglikony są różnymi cząsteczkami.

Działanie na organizm:

-zmniejszają napięcie pow. roztworu(stąd używane są w prod. chałwy)

-działają na błony kom. łącząc się z cholesterolem(następuje modyfikacja błon co jest niekorzystne może wpływać na zmianę ich przepuszczalności)

-zwiększają przepuszczalność błon

-powodują rozpad np. hemolizę krwinek(co jest konsekwencją zwiększenia przepuszczalności błon)

-miejscowe działanie drażniące np. na przewód pokarmowy

Występują w:

-mydlnica lekarska do 5%(prod. chałwy)

-soja, narażenie wegetarian, działanie estrogenne

-kąkol polny, gitagenina w nasionach do 14%, obecnie zatrucia są przypadkowe, dawniej mąką, chlebem, kawą zbożową.

∗Glikoalkaloidy, należą także do glikozydów steroidowych, ale aglikonem są zw. o charakterze alkaloidów. Należą do nich min. solanina, chakonina.

-solanina składa się z :ramnozy, glukozy, galaktozy oraz solanidyny

-chakonina składa się z:2 cząsteczek ramnozy, glukozy i solanidyny

Występują w: ziemniakach, pomidorach, oberżynie, papryce. Ich zaw. zależy od:

-gatunku

-odmiany

-warunków uprawy: miejsca(nasłonecznienia, wilgotności), nawożenia(niedobór K, Se, Mo, zwiększa podatność na wtstępowanie tych zw.), zakażenia

-części rośliny, wielkości, stopnia dojrzałości, uszkodzeń mechanicznych

-warunków przechowywania(zwiększona ich ilość przy nadmiernym oświetleniu)

Ziemniaki:

-najw. tych zw. w kiełkach stąd b. ważne jest dokładne wyoczkowanie ziemniaków przy obieraniu

-40% to solanina(solatrioza)

-60% to chakonina(chakotrioza)

Pomidory: zawierają tomatynę(likotetrozę) składającą się z ksylozy, glukozy, 2 cząsteczek galaktozy oraz tomatydyny

Wpływ na organizm:

tomatyna< solanina< chakonina

200 mg/kg ziemniaków powoduje:

-zaburzenia żołądkowe

-bóle głowy

-wysypkę, zapalenie spojówek, egzemę nóg

Dawka toksyczna to 2,8mg/kg m.c, przypuszczalna dawka śmiertelna to 3-6 mg/kg m.c. FAO/WHO dopuszcza do 10 mg/100 g świeżej masy bulw

∗tioglikozydy

∗kumarynowe

Znajdują się w: turówce wonnej, nostrzyku, marzance wonnej czyli ogólnie w różnych gatunkach traw, mogą przechodzić do mleka krów je spożywających. Aglikon w tych zw. to pochodne kwasu cynamonowego. W czasie rozdrabniania i suszenia roślin:

-enzymatyczna hydroliza wiązania glikozydowego

-powstanie kw. kumarynowych

-laktonizacja do kumaryn

-kumaryny pod wpływem enzymów bakteryjnych są przekształcane w dikumalor, który jest tzw. antywitaminą K, może wchodzić we wszystkie szlaki metaboliczne zamiast wit.K.

Działanie na organizm:

-przeciwdziałają krzepnięciu krwi(antagonista wit, K)

-kumaryna kiedyś stosowana była(otrzymywana syntetycznie) do aromatyzowania wyrobów cukierniczych, leków i tytoniu, obecnie niedozwolona, działanie na zwierzęta: zahamowanie wzrostu, działanie hepatotoksyczne, zmiany martwicze wątroby, nerek, śledziony, przewodu pok., działanie rakotwórcze w drogach żółciowych(szczury), kontaktowe fotouczulenia, leki przeciwzakrzepowe

♣Grzyby kapeluszowe

W Polsce jest ok. 1400 gat. grzybów jadalnych oraz 200 gat. grzybów trujących

Podział grzybów w oparciu o stopień bezpieczeństwa

*Wywołujące późne objawy zatrucia, okres utajenia może trwać 8-36 godzin od spożycia. Są to gat. bardzo groźne, objawy pojawiające się po tak długim okresie czasu mogą dać czas toksynom do działania, czasami ratuje dopiero hemodializa czyli oczyszczenie krwi z toksyn(ale szkody jakie poczynią przez tak długi okres czasu mogą być już nieodwracalne). Takie zatrucia powodują min.:

-muchomor sromotnikowy

-muchomor jadowity

-muchomor wiosenny

-piestrzenica kasztanowata

-zasłonak rudy

*Wywołujące wczesne objawy zatrucia, okres utajenia objawów od 15 min do 3 godzin, np.:

-strzępiak ceglasty

-lejkówka odbielona

-muchomor plamisty

-muchomor czerwony

Grzyby z tej grupy działają głównie na ukł. nerwowy(działanie neurotropowe), a także wywołują typowe objawy żołądkowo- jelitowe(wymioty, bóle brzucha, biegunki)

*Warunkowo jadalne, np.:

-krowiak podwinięty, który zawiera muskarynę, betainę, acetylocholinę itp., nie można ich jeść na surowo, ani smażonych. Sposób ich przygotowania tak aby nie wywołały efektów niepożądanych polega na obgotowaniu ich w wodzie, a następnie odlaniu tej wody

-czernidlak pospolity, zawiera koprynę, której metabolit-cyklopropanon hamuje(jest inhibitorem) dehydrogenazy aldehydu octowego, dlatego też grzybów tych nie można spożywać łącznie z alkoholem.

Podział wg Europejskiego Towarzystwa Ośrodków Ostrych zatruć i Toksykologów Klinicznych:

*Grupa 1, średnio trujące. Działanie cytotoksyczne(uszkodzenia kom.) głównie wątroby i nerek. Do czyn. toksycznych należą: amanitotoksyny i falotoksyny(są to sub. b. trwałe w wysokich temp. nie ulegają zmianom). Do grupy tej zaliczamy min muchomora sromotnikowego, wiosennego, jadowitego. Objawy zatruć po 8-36 godzin po spożyciu, ż-j, biegunka, odwodnienie, zmniejszenie krzepliwości, śpiączka wątrobowa, hipoglikemia, skąpomocz, bezmocz. Efekty działania: uszkodzenie wątroby, nerek, oun, działanie opóźnione. Dawka śmiertelna to 0,1 mg na kg m.c czyli ok. 50 g grzyba. Przy zatruciach- hemodializa, gdy uszkodzenie wątroby i nerek jeszcze nie są zbyt groźne.

*Grupa 1a, warunkowo śmiertelna

Działanie cytotoksyczne. Czynnik toksyczny to orelanina(alkaloid). Gatunek to Zasłonak rudy. Objawy pojawiają się po 8-36 godzinach żołądkowo- jelitowe, po 2-20 dniach pojawiają się inne objawy: krwiomocz, białkomocz(uszkodzenia nerek), bezmocz, żółtaczka(uszkodzenia wątroby). Efekty działania grzybów z tej grupy to: przewlekła niewydolność nerek, działanie opóźnione, a ponad 1/3 przypadków wymaga dializoterapii.

*grupa 2, silnie trujące(ale nie śmiertelne)

Działanie ośrodkowe(oun). Gatunki należące do tej grupy to: piestrzenica kasztanowata(lasy iglaste), podobna do smardza. Czynnik toksyczny to gyromitryna, będąca mieszaniną różnych sub.(nie ma tam zw. cyklicznych). Objawy zatruć to: po wielu godzinach lub dniach objawy ż-j, zaburzenia świadomości, drgawki, methemoglobinemia, hemoliza, żółtaczka, uszkodzenia nerek. Efekty działania tych grzybów to uszkodzenia oun, działanie drgawkowe. W Polsce grzyby z tej grupy sprzedaje się Francuzom po wysuszeniu(sub. trujące są lotne). Monometylohydrazyna(jeden ze skł. gyromitryny) jest antagonistą pirydoksyny

*Grupa 3, poważnie trujące

Działanie to blokowanie metabolizmu alkoholu etylowego. Czynnik toksyczny to kopryna, a główny gat. z tej grupy to Czernidlak Pospolity. Objawy po 1 godzinie od wypicia alkoholu, pomiędzy 3, a 72 godziną po spożyciu grzybów, występują wymioty, pobudzenie, lęk, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia, drętwienie rąk, czasami drgawki. Efekty działania to hamowanie metabolizmu etanolu na etapie aldehydu octowego(zatrucie jest głównie powodowane przez ten zw.).

*Grupa 4, poważnie trujące(na ogół bez zagrożenia życia)

Działanie muskarynowe(obwodowe= cholinergiczne czyli podobne do acetylocholiny). Czynnik toksyczny to muskaryna(pierścień heterocyliczny z O2), która działa przeciwnie do atropiny. Gatunki grzybów to: strzępiak ceglasty, czerwony, strzępkowaty, lejkówki, borowik szatański, grubotrzonowy, ponury. Objawy zatrucia po 0,5 godzinie, ślinotok, pocenie się, łzawienie, zwężenie źrenic, ż-j, spadek ciśnienia. Efekty działania są obwodowe. Dawka śmiertelna 300 mg, wywołanie objawów przy zaw. 0,01% w grzybie 10-20 g surowego.

*Grupa 5, umiarkowanie trujące

Działanie: ośrodkowe, atropinopodobne. Czyn. toksyczny to min museymol, kwas ibotenowy. Gatunki grzybów z tej grupy to: muchomor czerwony, plamisty. Objawy po 30-90 min. ż-j, naprzemienne pobudzenie i uspokojenie, zaburzenia równowagi, widzenia, bóle głowy, kurcze mięśni, nadmierna aktywność ruchowe, pobudzenie psychiczne. Efekty: ośrodkowe, psychotropowe.

*Grupa 6, słabo trujące

Działanie halucynogenne. Czyn. toksyczne to min: psylocybina, psylocyna. Gatunki: stożkogłówka biała, kołpaczek motylkowaty, pierścieniak półkolisty. Objawy po 30-60 min, przyspieszona czynność serca, halucynacje urokowe, zaburzenia doznaniowe, wzrost ciśnienia, zawroty głowy, wymioty, drgawki. Efekty działania: ośrodkowe, psychotropowe, halucynogenne. 10-13 g świeżych grzybów powoduje zaburzenia neurologiczne i psychiczne.

*Grupa 7, słabo trujące

Działanie gastreoenterotoksyczne(jelito, żołądek). Gatunki: pieczarka, borowik, mleczaj, krowiak(może uszkadzać wątrobę), gołąbek, tęgoskór, wieruszka. Objawy: po 30 min do 24 godzin po spożyciu objawy ż-j, czasami neurologiczne(nerki), odwodnienie, spadek ciśnienia. Efekty: drażnienie przewodu pokarmowego

Zachorowania spowodowane spoż. grzybów to ok. 16,5% w przypadku muchomora sromotnikowego. Zdarzają się również zachorowania spowodowane spożyciem grzybów jadalnych(nieswoiste zatrucia grzybami)np. przez zbyt długie ich przechowywanie

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 1993 roku w sprawie wykazu grzybów jadalnych, wymagań technologicznych ich przetwarzania i obrotu oraz nadawanie uprawnień w zakresie grzyboznastwa. Klasyfikacja ta obejmuje 34 gatunki grzybów jadalnych. Co jest w tym rozporządzeniu:

-nadawanie i pozbawianie uprawnień klasyfikatora grzybów i grzyboznawcy następuje w drodze decyzji właściwego organu inspekcji sanitarnej

-klasyfikator musi być obecny w każdym punkcie skupu grzybów, a grzyboznawca w punkcie skupu grzybów suszonych lub tam gdzie mamy do czynienia z przetwórstwem grzybów

-do obrotu dozwolone są tylko grzyby całe ew. przecięte raz wzdłuż(nie można sprzedawać oddzielnie kapeluszów i nóżek)

-rodzaje przetworów dopuszczonych

-cechy dyskwalifikujące grzyby

Obrót grzybami jest kontrolowany prawnie.

Substancje dodawane celowo do żywności:

Po co:

-zdrowotność, wartość odżywcza: zaw. energetyczna, skł. odż., obecność sub. nieodżywczych, ale potrzebnych, obecnośc innych nat. skł. nieodżywczych, obecność sub. potencjalnie szkodliwych

-atrakcyjność sensoryczna: wygląd zewn., smak, zapach, chrupkość, gładkość itp.

-dyspozycyjność: trwałość, łatwość przygotowania, rodzaj opakowania

22

---