(WZW, hepatitis virusalis), jest ostrą chorobą zakaźną wywołaną przez je­den z wirusów pierwotnie hepatotropowych (zakażających jedynie naczelne), do których należą:

HAV B15, HBV B16, HCV B17, HDV zakaźny tylko łącznie z HBV, HEV większość zachorowań w Azji, HGV powoduje WZW G?, występuje łącznie z HCV, nonA, nonG virus (?) 10% wszystkich przypadków WZW, o nieustalonej etiologii

Zapalenie wątroby mogą wywoływać również inne wirusy (CMV, HSV, wirus Epsteina-Barr, wirus ospy wietrznej i półpaśca i in.), ale nie są to wirusy pierwotnie hepatotropowe, wobec czego spowodowanych przez nie zakażeń nie określa się mianem WZW.

WZW jest ostrą chorobą zakaźną o różnorodnym przebiegu: postać klasyczna; postać bezżółtaczkowa lub skąpożółtaczkowa (dzieci); postać piorunująca (hepatitis fulminans); postać cholestatyczna; postać przewlekająca się (hepatitis protracta).

WZW do 3 miesięcy - ostrym (hepatitis acuta). 3-6 miesięcy -przewlekający,>6 miesięcy, przewlekły B, B+D, C, C+D i G

Innymi przyczynami powodującymi lub sprzyjającymi przewlekłego zapaleniu są: cukrzyca i inne choroby metaboliczne, alkoholizm;leki hepatotoksyczne;zaburzenia immunologiczne (lupoid hepatitis);narażenia zawodowe (PCV, rozpuszczalniki itp.);czynniki genetyczne (HLA DR4).

Następstwa czynnościowe:„Zespół po WZW” - nerwica reaktywna, Przetrwała pozapalna hiperbilirubinemia

Następstwa organiczne:

Przewlekłe zapalenie wątroby B, C: przewlekłe aktywne zapalenie wątroby (hepatitis chronica activa; termin angielski chronic active hepatitis, CAH); przewlekłe przetrwałe zapalenie wątroby (h. c. persistens; chronic persistent hepatitis, CPH); przewlekłe zrazikowe zapalenie wątroby (h. c. lobularis; chronic lobular hepatitis, CLH). Marskość wątroby pozapalna (pomartwicza) B, C (cirrhosis hepatis postnecrotica). Pierwotny rak wątroby (hepatoma, carcinoma hepatocellulare). Nosicielstwo bezobjawowe HBV (portatio HBV, antigenaemia HBsAg) lub HCV.

Obraz kliniczny HEPATITIS CHRONICA ACTIVA:

Objawy „wątrobowe”: pobolewania i bóle w prawym podżebrzu; stany podżółtaczkowe i żółtaczka; stany podgorączkowe, gorączka; znaczny spadek wydolności fizycznej i intelektualnej (zwłaszcza przy zakażeniu HCV!). Objawy pozawątrobowe (układowe): różnorodne zmiany skórne; dolegliwości i objawy stawowe; zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia); choroby nerek (błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych, zespół nerczycowy); choroby układu nerwowego (GBS);choroby mięśni (polymyalgia rheumatica); guzkowe zapalenie tętnic; krioglobulinemia typu mieszanego; myocarditis

Objawy przedmiotowe: hepatomegalia (jedyny stały objaw choroby!); splenomegalia; stan podżółtaczkowy; pajączki naczyniowe (naevi stellati) w dorzeczu żyły głównej górnej; rumień dłoniowy (erythema palmare).

Objawy laboratoryjne: przyspieszony, nawet trzycyfrowy OB; niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia w morfologii; barwniki żółciowe w moczu, urobilinogen ++ lub +++; podwyższony poziom bilirubiny w surowicy; wartości AlAT i AspAT w surowicy stale przekraczające normę (100-400 j.); GGTP w surowicy często powyżej normy (zwłaszcza po wypiciu alkoholu!); w proteinogramie: białko całkowite > 8 g/dl, spadek poziomu albumin, wzrost poziomu gamma-globulin (wysokie stężenie frakcji IgG, zazwyczaj podwyższone IgM, u alkoholików podwyż­szone IgA); fałszywie dodatnie nieswoiste odczyny kiłowe, odczyny reumatoidalne, odczyn LE; stała lub okresowa obecność autoprzeciwciał (SMA, ANA, AMA), z najwyższymi mianami
w lupoid hepatitis.

Badania czynnościowe:

Ocena czynności wątroby polega na regularnych badaniach klirensowych (wątrobowy klirens osocza z ⁹⁹Tc-Hepidy). Norma wynosi > 245 ml/min/1,72m² powierzchni ciała. Im cięższy stan pacjenta, tym niższy klirens Hepidy (spadek wydolności wątroby).

Najważniejsze laboratoryjne testy czynnościowe wątroby:

• bilirubina;

• albumina;

• czynniki krzepnięcia;

• wg niektórych: także cholesterol.

Profile serologiczne w zakażeniach HBV i HCV:

HBsAg	+	zakażenie HBV (obecność wirusa w organizmie)
	+	aktywna replikacja wirusa
		_	nie można wykluczyć replikacji wirusa (możliwa obecność formy zmutowanej); w takim przypadku poszukuje się HBV-DNA (określając liczbę kopii wirusa) metodami biologii molekularnej (PCR)
anty-HBc total	+++	ze względu na stałe, znaczne podwyższenie miana oznaczenie poziomu całkowitych anty-HBc nie nadaje się do monitorowania choroby
anty-HBc IgM		marker świeżego zakażenia; w zakażeniu przewlekłym miana niskie
anty-HCV	+/-	część zakażonych (ok. 5%) nie produkuje przeciwciał anty-HCV, a z drugiej strony przeciwciała pozostają obecne również u ozdrowieńców - dlatego ich oznaczanie nie jest do końca pewną metodą diagnostyczną
HCV-RNA	+	określenie liczby kopii wirusa metodą RT-PCR (jedyna całkowicie wia­rygodna metoda diagnostyczna)

ZAKAŻENIA HAV: HAV jest RNA-wirusem Picornaviridae. drogą po­karmową, często przez zakażoną wodę. Okres wylęgania choroby wynosi 2-6 tygodni lub krócej. Charakterystyczny jest nagły początek z bardzo wysokim wzrostem aminotransferaz (do 3, 4 i 5 tys.; są to najwyższe wartości spośród wszystkich WZW). Choroba zwykle kończy się samo­wyleczeniem i nigdy nie przechodzi w stan przewlekły (można mówić jedynie o przedłużającym się zaka­żeniu HAV). WZW A może jednak być czynnikiem spustowym do rozwoju zapaleń autoimmunologicz­nych. Serodiagnostyka: anty-HAV total wzrastają już od 3. dnia choroby i utrzymują się na stałym poziomie do 12. tygo­dnia choroby; wykrycie anty-HAV IgM świadczy o obecności i dużej replikacji wirusa; jeśli niemożliwe jest zbadanie anty-HAV IgM, należy oznaczyć anty-HAV całkowite na początku choroby i powtórzyć oznaczenie po 4 tygodniach; 4-krotny lub większy przyrost miana przeciwciał świadczy o ostrym procesie zapalnym wywołanym przez HAV.

ZAKAŻENIA HBV:

Wirus HBV, jedynym DNA-wirusem Cząstka wirusa posiada kilka antygenów, przeciwko którym organizm czło­wieka wytwarza swoiste przeciwciała. Markerem zakażenia jest antygen powierzchniowy HBsAg, po­wstający w nadmiarze podczas replikacji wirusa B (p. zakażenia HDV). Okres wylęgania WZW B wynosi 1-6 mies., zwykle ok. 3 mies. Choroba charakteryzuje się podstępnym początkiem i stosunkowo często (10% u dorosłych, 90% u noworodków) przechodzi w stan przewlekły.

Serodiagnostyka poszczególnych etapów ostrego WZW B idącego ku wyzdrowieniu (tzw. ostre samogojące WZW B):

Ostre WZW typu B	HbsAg (+), HbeAg (+), anty-HBc total (+) anty-HBc IgM (+++)
Rozwój w kierunku zdrowienia:	HbsAg (+) anty-HBe (+) anty-HBc total (+) anty-HBc IgM (-)
Wczesne wyzdrowienie:	anty-HBs (+) anty-HBe (+) anty-HBc IgG (+)
Późne wyzdrowienie:	antyHBs (+) antyHBc IgG (+)
Ostateczny profil (powyżej 6 miesięcy od początku choroby):	anty-HBc (+), które z wyjątkiem bardzo rzadkich przypadków utrzymują się do końca życia

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B:

HbsAg (+) HbeAg (+) anty-HBc IgG (+) AT >normy, przewlekła wiremia > 10^5 kopii/ml

Zasady leczenia:

2. Ostrego WZW B nie leczy się lekami immunomodulującymi, dopóki proces chorobowy nie za­czyna rozwijać się w niekorzystnym kierunku.

2. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B o opisanym wyżej profilu serologicznym są naj­lepszymi kandydatami do leczenia p-wirusowego: interferon α, lamiwu­dyna, adefowir (Hep­sera), interferon pegylowany.

3. Leczenie przewlekłego zakażenia HBeAg (+) rozpoczyna się, gdy liczba kopii wirusa przekracza 10⁵/ml.

4. W przypadkach HBeAg (-) powinno się rozważyć leczenie, gdy liczba kopii wynosi 10⁴/ml lub mniej.

5. Za sukces terapeutyczny uważa się serokonwersję w układzie HBe (HBeAg → anty-HBe). Mówi się wówczas o remisji choroby.

6. Uwaga: o wyzdrowieniu można mówić dopiero wówczas, gdy pojawią się przeciwciała anty-HBs. (Rekonwersja anty-HBe → HbeAg jest możliwa, natomiast anty-HBs → HBsAg nie zdarza się nigdy).

Profilaktyka poekspozycyjna: surowica HBIG o wysokim mianie przeciwciał anty-HBs, u doro­słych zwykle w dawce 1000 j.m., u noworodków w dawce 200 j.m. gamma-anty-HBs (najczęściej stosowana zachodnia surowica dożylna: Hepatect). Stosuje się ją u osób wrażliwych po ryzykow­nym kontakcie z HBV. Przeciwciała bierne chronią przed wirusem przez ok. 4-5 miesięcy.

Profilaktyka przedekspozycyjna: szczepienie przeciw WZW B. Jego celem jest wytworzenie przez organizm pacjenta własnych przeciwciał (odporność czynna). Szczepionkę podaje się wg określo­nego schematu, w mięsień pośladkowy lub naramienny. Poziom ochronny wynosi > 10 j. prze­ciwciał w litrze krwi (wg piśmiennictwa anglosaskiego: > 100 j. w litrze). Doszczepianie ko­nieczne jest tylko w grupach ryzyka (lekarze, pielęgniarki, studenci medycyny, pracownicy labo­ratoriów mający kontakt z krwią itp.).

ZAKAŻENIA HCV:

Drogi transmisji wirusa są bardzo typowe. Zwykle występuje zakażenie krwiopochodne, rzadko zdarza się transmisja wertykalna matka-dziecko, natomiast coraz częściej (obecnie w 18% przypadków) obser­wuje się przenoszenie zakażenia drogą kontaktów seksualnych.

Ostre WZW C daje objawy w 20% przypadków. Proces przewleka się u 80% pacjentów; do wyzdrowie­nia i eliminacji wirusa dochodzi jedynie u 20%. Obecnie, dzięki leczeniu INFα i rybawiryną, tylko 10-20% przypadków przewlekłego WZW C idzie w kierunku marskości, z czego u 10-15% rozwija się pierwotny rak wątroby.

Diagnostyka WZW C może nastręczać pewne trudności. Miano anty-HCV jest podwyższone zarówno u osób, które pokonały infekcję, jak i u tych, które chorują w danym momencie. Dodatkowo nie istnieje je­den test wykrywający anty-HCV, co może być przyczyną rozbieżności w wynikach pochodzących z róż­nych laboratoriów. Spośród rutynowo wykonywanych badań laboratoryjnych aminotransferazy również nie mają wielkiego znaczenia, gdyż ich poziom ulega nieustannej fluktuacji - może zarówno wzrastać do > 300 j., jak i obniżać się do normy (dla odróżnienia, w WZW B utrzymuje się stale ok. 100-200 j.). Je­dyną całkowicie wiarygodną metodą jest poszukiwanie HCV-RNA (w pełnej krwi, a nie w surowicy) metodą RT-PCR.

ZAKAŻENIA HDV:

Wirus zapalenia wątroby typu B nazywany jest wirusem ułomnym lub z defektem, gdyż jest w stanie wywołać zakażenie tylko łącznie z HBV. Synteza pełnych cząstek HDV zachodzi tylko w obecności an­tygenu HBsAg, wytwarzanego w nadmiarze w przebiegu WZW B. Mówi się wówczas o WZW B+D. Za­każenie może nastąpić na drodze koinfekcji (zakażenia jednoczasowego) HBV i HDV lub poprzez nadka­żenie HDV pacjenta cho­rego na przewlekłe zapalenie wątroby typu B.

Po zakażeniu HDV proces chorobowy przewleka się aż w 20% przypadków. Leczenie jest trudne - wy­maga przynajmniej rocznej terapii interferonem, a efekt często jest słaby. Dodatkowo HDV wykazuje silne działanie onkogenne. Profilaktyka zakażeń HDV jest identyczna jak w przypadku HBV.

ZAKAŻENIA HEV:

Do zakażenia dochodzi drogą pokarmową (gł. skażona woda). W Polsce WZW E nie jest opisywane. Przebieg choroby jest raczej łagodny, poza zakażeniami u kobiet w ciąży, u których z niewiadomych po­wodów w 20% występuje hepatitis fulminans. Od ośmiu lat istnieje szczepionka przeciw HEV.

Leczenie przewlekłych zapaleń wątroby

Rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby jest łatwe, jeśli jest ono następstwem ostrego WZW. Przy przewadze objawów układowych postawienie prawidłowej diagnozy jest znacznie trudniejsze. Dla prze­wlekłego zapalenia wątroby charakterystyczne są następujące cechy:

• przebieg wieloletni, z długimi zaostrzeniami i krótkotrwałymi remisjami;

• pierwsze zaostrzenie imituje WZW;

• brutalne zaostrzenie może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby.

Rokowanie	HBV	HCV
Przebudowa marska wątroby:	w 20-30%	w 30-90% przypadków
Samowyleczenie:	możliwe (20%)
Ewolucja:	szybka (kilka lat).	powolna (ponad 20 lat).

Hepatitis chronica activa B: HBeAg (+) i (-) przy HBV-DNA > 10⁵ kopii/ml

Zasady leczenia:

1. Abstynencja alkoholowa, oszczędzający tryb życia, lekkostrawna pełnowartościowa dieta, renta in­walidzka (???).

1. Interferon α: 5-6 mln jednostek 3 razy tygodniowo przez 6 miesięcy. Takie leczenie u 10-15% cho­rych powoduje eliminację wirusa, a u 50-60% zahamowanie jego replikacji.

2. Lamiwudyna (Zeffix) 1 tabl. ŕ 100 mg/dobę, co najmniej przez 6 miesięcy, a z reguły znacznie dłu­żej; nawet do paru lat. Lek skutecznie hamuje replikację wirusa i progresję w kierunku mar­skości wątroby, natomiast bardzo rzadko po­woduje wyleczenie.

3. INFα + lamiwudyna - ? (jak dotąd nie wiadomo, czy stosowanie tych leków w skojarzeniu jest sku­teczniejsze od monoterapii).

4. Adefowir (zarejestrowany w Polsce jako Hepsera, 1 tabl. ŕ 10 mg/dobę, mie­sięczna kuracja kosz­tuje ok. 2,5 tys. PLN), Entecavir (jak dotąd nie jest powszechnie stosowany) → przyszłość?

5. Immunokorekcja: TXF-Polfa (wyciąg z grasicy zwierzęcej), tymozyna i tymostymulina (otrzymy­wane metodami inżynierii genetycznej, w Polsce nie zarejestrowane, bardzo drogie).

6. Leki hepatoprotekcyjne: Essentiale Forte (fosfolipidy), Sylimarol, Legalon (silimaryna), Hepa­com, Heparegen (kwas tiazolidynokarboksylowy).

7. Przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami jest błędem w sztuce!!!

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby interferonami.

1. Interferon α:

a. INFα-2a rekombinowany (Roferon A, Hoffman la Roche);

b. INFα-2b rekombinowany (Intron A, Schering Plough).

1. Interferony pegylowane (utworzone przez kowalencyjne połączenie cząsteczki INFα z olbrzymią cząsteczką glikolu polietylenowego, stosowane raz w tygodniu w postaci podskórnej iniekcji):

c. PEG-IFNα-2a (Pegasys) → 180 μg/dawkę;

d. PEG-IFNα-2b (Pegintron) → 1,5 μg/kg/dawkę.

2. Alfacon-1 - syntetyczny rekombinowany INFα (CIFN, Infergen, Inferax) → przyszłość?

3. Alfaferone (Alfa Wassermann) - naturalny leukocytarny INFα - jałowy, wysoko oczyszczony INFα pozyskiwany z leukocytów pochodzących od zdrowych dawców (obecnie dostępny także
   w Polsce) → przyszłość?

4. Interferon limfoblastyczny (Wellferon, Glaxo-Wellcome) - obecnie stosowany coraz rzadziej, prak­tycznie już o znaczeniu historycznym.

Działanie terapeutyczne interferonów:

• bezpośredni efekt hamujący replikację wirusa;

• efekt immunomodulacyjny (stymulujący wpływ na limfocyty Tc i komórki NK);

• indukcja ekspresji HLA kl. I na hepatocytach.

Hepatitis chronica activa C

Zasady leczenia:

1. ABSTYNENCJA ALKOHOLOWA, oszczędzający tryb życia, lekkostrawna pełnowartościowa dieta, renta in­walidzka (???).

1. PEG-INFα (iniekcje 1 raz w tygodniu) + rybawiryna (Rebetol, Copegus - doustnie 1,2 g/dobę) przez 12 miesięcy (złoty standard - optymalne wyniki).

2. Monoterapia INFα (u chorych dializowanych).

3. INFα + TFX (???).

4. INFα + kwas ursodeoksycholowy (Ursolfalk, Uropol, Biliepar).

5. Amantadyna (Amantix, Viregyt K - ???).

6. Leki hepatoprotekcyjne: jak w zakażeniu HBV.

Bezobjawowe nosicielstwo HBV/HCV:

• dotyczy 1% kandydatów na krwiodawców;

• 4-12% hospitalizowanych w różnych oddziałach;

• 2-5% personelu medycznego;

• 5-10% nosicieli HCV jest niewykrywalnych (anty-HCV (-) );

• nosiciele „replikujący” są bardzo zaraźliwi dla otoczenia;

• każdy wykryty nosiciel wymaga oceny klinicznej i histopatologicznej!

Piorunujące/nadostre zapalenie wątroby (ostra encefalopatia wątrobowa, hepatitis fulminans):

Przyczyny:

• zakażenie HAV, HEV, HBV, HCV, HDV;

• leki hepatotoksyczne (paracetamol już w dawce 10 g, czyli 20 tabl.!);

• zatrucia grzybami (Amanita phalloides, dawką śmiertelną dla człowieka jest 10 g);

• inne patogeny (wirusy, bakterie);

• autoimmunologiczne zapalenie wątroby (w części przypadków może zacząć się zapaleniem nadostrym);

• choroba Wilsona (jw.).

Objawy kliniczne:

1. Intoksykacja (osłabienie, utrata łaknienia, mdłości, wymioty, gorączka, bóle brzucha).

1. Nagłe zażółcenie.

2. Zmiana zachowania (senność lub pobudzenie, odwrócenie rytmu dobowego, dezorientacja) jako objaw encefalopatii wątrobowej.

3. Nagłe zmniejszenie się wątroby.

4. Flapping tremor.

5. Tachykardia.

6. Oliguria.

7. Skaza krwotoczna.

Objawy laboratoryjne:

1. Nagły spadek wskaźnika protrombinowego (do 50-40% normy i niżej).

1. Wzrost stężenia bilirubiny w surowicy.

2. Leukocytoza.

3. Spadek stężenia mocznika i wzrost stężenia amoniaku w surowicy (norma: 60-80 μg/dl).

4. Zasadowica metaboliczna.

5. Zaburzenia koagulologiczne z DIC włącznie.

Jedyną metodą leczenia zapalenia piorunującego jest natychmiastowy przeszczep wątroby. Przy leczeniu zachowawczym śmiertelność sięga kilkudziesięciu procent chorych.

---