Badania eksperymentalne
(losowe badania kontrolowane)

CZĘŚĆ II

Standaryzacja warunków przebiegu doświadczenia (1):

• Ważnym zadaniem eksperymentatora jest zapewnienie identycznych warunków przez cały czas trwania doświadczenia w porównywanych grupach

• Nawet przy bardzo dobrze zaplanowanym doświadczeniu, plan może okazać się bezwartościowy, jeżeli populacja eksperymentalna w przebiegu eksperymentu nie będzie znajdować się w tych samych warunkach

!!! Istotne znaczenie ma czas trwania eksperymentu oraz częstość badań kontrolnych

• Przykład:

• Badanie w chorobach nowotworowych będzie znacznie dłuższe niż w badaniach np. nad ostrymi nieżytami oskrzeli górnych dróg oddechowych

• Jeżeli chcemy określić częstość zaostrzeń w przebiegu przewlekłego nieżytu oskrzeli, to badania kontrolne trzeba będzie wykonywać (prawdopodobnie), co miesiąc

• Do określenie średniego czasu przeżycia i określenie zgonu w chorobach serca częstość badań może być ustalona w odstępie półrocznym lub rocznym

• Niekiedy częstość badań kontrolnych wyznaczona bywa potrzebą dostarczenia choremu np. nowej porcji leku/ kontroli przestrzegania zalecanych poleceń/ itp.

• Jeżeli celem eksperymentu jest ustalenie pojawienia się zdarzeń zdrowotnych, które nie były oceniane w stadium wyjściowym - porównywane grupy powinny mieć jednakową szansę, że wykrywalność tych zdarzeń będzie taka sama

• Szansa będzie jednakowa (wykrywalności tych zdarzeń), jeżeli:

• Sposób

• Warunki

• Częstotliwość badań okresowych będą takie same w obydwu grupach

• Jeżeli powyższe warunki nie będą spełnione to spowoduje, że w grupie gdzie częstotliwość badań będzie większa, może być również większa proporcja ujawnionych stanów chorobowych, jako rezultat lepszej ich wykrywalności

• Sytuacja z zastosowaniem „czynnego zabiegu” wymaga innego postępowania niż placebo

• Przykład:

• Chory, u którego zastosowano leczenie przeciwzakrzepowe, musi być okresowo badany przez lekarza w celu sprawdzenia dawkowania leku, co stwarza możliwość wykrycia różnych (mniej lub bardziej ważnych) stanów chorobowych lub dolegliwości pojawiających się w międzyczasie

• Jeżeli grupa otrzymująca placebo nie ma takiej szansy rozpoznania tego rodzaju stanów, to wtedy wyższy współczynnik np. objawów ubocznych w grupie otrzymującą terapię przeciwzakrzepową, może być spowodowany lepszą ich wykrywalnością, a nie rzeczywistymi różnicami

• Inna przyczyna niejednolitego postępowania może wynikać z różnego dostępu badanych do tzw. techniki medycznej

Jeżeli jedna z grup ma łatwiejszy dostęp do np. EKG/ rtg, czy też innych badań pomocniczych, to wykrywalność pewnych stanów chorobowych będzie też w takiej grupie większa niż w innej

Czasami źródłem obciążeń może być wykonanie tylko w jednej grupie okresowych badań przesiewowych, które pozwalają na wykrycie wczesnych postaci choroby w stadium przedklinicznym

Analiza wyników (1):

• Zebranie wyników w obydwu grupach wymaga dalszej obserwacji przez pewien okres

Przykład:

• Dla określenia zachorowalności na chorobę zakaźną wystarczy kilka miesięcy od chwili wykonania np. szczepienia ochronnego

W chorobach przewlekłych konieczna jest wieloletnia obserwacja połączona z okresowymi badaniami lekarskimi

• Trudność związane z badaniami rosną wraz z wydłużeniem czasu wymaganego przy obserwacji długofalowej

• Problemy dotyczące:

• Prowadzenia obserwacji

• Metod analizowani wyników

• Są podobne jak w badaniach prospektywnych

Losowe badania kontrolowane w medycynie zapobiegawczej (1):

• Rozwinięciem idei eksperymentu w medycynie zapobiegawczej są tzw. losowe badania kontrolowane

• Metoda losowych badań kontrolowanych znana jest od dawna, jest jednak w małym stopniu rozpowszechniona do oceny postępowania zapobiegawczego

Historycznie:

• Pierwsze wzmianki o badaniach kontrolowanych sięgają 1753 r., kiedy Lind wypróbował 6 różnych metod leczenia szkorbutu w pewnej grupie pacjentów

• w roku 1933 metoda losowych badań kontrolowanych była zastosowana do oceny skuteczności szczepionki BCG (szczepionka przeciw gruźlicy) w Stanach Zjednoczonych

• Losowe badania kontrolowane profilaktyczne znalazły (od wielu lat) szerokie zastosowanie do sprawdzania efektywności działań zapobiegawczych w chorobach zakaźnych

!!! Badania kontrolowane profilaktyczne w odróżnienia od badań kontrolowanych klinicznych trwają zwykle dłużej i obejmują większe liczebnie populacje

• Jest to spowodowane głównie tym, że współczynnik zapadalności np. w chorobach zakaźnych, jest niski, nawet w okresie epidemii

• Przykład:

• W badaniu nad wartością zapobiegawczego podawania gamma-globuliny w poliomyelitis należało badaniami objąć 55 000 dzieci, mimo, że obserwacje wykonywane były w rejonie epidemicznym

• W innych badaniach nad szczepionką Salka (stosowaną przeciw poliomyelitis) 400 000 dzieci stanowiło materiał badawczy

• Z uwagi na to, że skutki działalności zapobiegawczej są często odległe, badania profilaktyczne zazwyczaj, trwaja również dłużej niż badania nad skutecznością leku

W Polsce w latach 1960 - 1970 prowadzono losowe badania kontrolowane nad:

• Bezpieczeństwem i skutecznością szczepień przeciw durowi brzusznemu

• Bezpieczeństwem i skutecznością szczepień przeciw odrze

• W ciągu ostatnich dwudziestu lat coraz częściej sięga się po te metody w dziedzinie chorób niezakaźnych

• Przykład:

Losowe badania kontrolowane nad zależnością pomiędzy:

• Zmianą diety a zapadalnością na chorobę wieńcową serca

• Wpływem leków hipotensyjnych na zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu

• Preparatu Aspiryn jako protekcji przed zawałem mięśnia sercowego

• Zapobiegawczym dzianiem fluorowania wody pitnej w próchnicy zębów

Losowe badania kontrolowane w medycynie zapobiegawczej (2):

• Szereg losowych badań kontrolowanych stosowano również w celu oceny wartości programów badań przesiewowych dotyczących:

• Raka płuc

• Żołądka

• Sutka/ w innych chorobach przewlekłych

• Podejmuje się również (ostatnio) próby wykorzystania losowych badań kontrolowanych do sprawdzenia wartości różnych systemów organizacyjnych opieki zdrowotnej

Problemy natury etycznej (1):

• Badania eksperymentalne są cenną metodą naukową wymagającą jednak dużej wiedzy i doświadczenia badawczego

• Szczególną grupę problemów stanowią problemy natury etycznej

Pytania natury etycznej, które powinien postawić sobie eksperymentator:

1. Czy poddane ocenie postępowanie jest całkowicie bezpieczne i czy istnieje pewność, że zastosowany zabieg nie spowoduje ujemnych skutków ubocznych u badanego?

• Na pytanie jest trudno odpowiedzieć w sposób jednoznaczny, ponieważ przy zastosowaniu większości leków czy szczepionek obserwuje się skutki uboczne

• Znaczenie ubocznych efektów testowanych zabiegów trzeba ocenić, biorąc pod uwagę:

• Potencjalne korzyści terapii w bardziej zaawansowanych stadiach choroby

• Stopień odwracalności objawów ubocznych

2. Czy wstrzymywanie się od podawania testowanej szczepionki/ leku osobom stanowiącym grupę kontrolną jest rzeczą usprawiedliwioną z punktu widzenia etyki lekarskiej?

• Jeżeli nie wiemy z całą pewnością, która ze szczepionek/ leków jest wyraźnie lepsza szczepionka/ lek dawniej stosowana, czy nowy preparat?

• Czy zaniechanie podawania testowej szczepionki/ leku pewnej grupie osób może być usprawiedliwione?

3. Jaka grupa osób może być poddawana losowemu badaniu kontrolnemu, w którym przecież wyznaczenie metody leczenia (zapobiegania) dokonuje się w sposób przypadkowy ?

• Z punku widzenia etyki lekarskiej powinno być usprawiedliwione zastosowanie każdej z porównywanych metod leczenia (zapobiegawczych)

• Organizator badania nie może mieć całkowitej pewności, że jedna z metod jest znacznie lepsza lub bezpieczniejsza niż drugą

• Jeżeli organizator badania dochodzi do wniosku, że pewnej grupie osób (z uwagi na ich dobro) powinien zastosować tylko jedną z metod, to taką grupę należy stanowczo z eksperymentu wyłączyć

4. Czy konieczne jest uzyskanie zgody badanego na objęcie losowym badaniem kontrolnym ?

Odpowiadając na to pytanie należy wziąć pod uwagę dwa aspekty:

A) Czy w związku z przeprowadzonym doświadczeniem osoba będzie narażona na dodatkowe dolegliwości lub przykrości, które nie wynikają z samej choroby ani zastosowania metody tradycyjnej?

B) Czy rzeczywiście nie wiadomo do tej pory, która z metod proponowanych do testowania jest w istocie skuteczniejsza lub narażającą na mniejsze ryzyko działania ubocznego?

!!! Główna zasada etyki lekarskiej - dobro chorego jest sprawą najważniejszą

5. Czy zastosowanie placebo w grupie kontrolnej jest rzeczą etyczną?

• Problem nie występuje, jeżeli istnieje powszechnie przyjęta metoda postępowania leczniczego

• W powyższej sytuacji losowe badanie kontrolowane może mieć wyłącznie na celu ocenę wartości nowego leku (nowej metody zapobiegania) w stosunku do metody używanej dawniej

• Jeżeli jednak dotychczas nie było pewnej metody lub wartość jej nie była dotąd sprawdzona, to wówczas zastosowanie placebo jest w pełni usprawiedliwione, a nawet niezbędne

Metoda pojedynczej ślepej próby: - polega na tym, że tylko badani nie wiedzą, co otrzymują: zabieg czynny czy placebo

Problemy natury etycznej (2):

Metoda podwójnie ślepej próby:

• Polega na tym, że ani badane osoby, ani prowadzący obserwacje nie są zorientowani, który rodzaj zabiegu jest przydzielony badanej osobie

• Podwójnie ślepa próba maskuje informacje o zastosowanych zabiegach także przed osobami, których zadaniem jest analiza wyników

• Te osoby, które otrzymują placebo lub szczepionkę można zidentyfikować tylko przez numery identyfikacyjne, ale informacje te do momentu zakończenia badania i analizy wyników nie są badającym dostępne

6. Czy w trakcie obserwacji można posługiwać się metodami podwójnie ślepej próby?

• W każdym przypadku eksperymentator powinien się starać, aby obserwacje i ich ocena były wykonywane z zastosowaniem podwójnie ślepej próby

• Niekiedy jest to jednak niemożliwe, ponieważ pogarszający się stan chorego w trakcie doświadczenia może wymagać zmiany ustalonych na wstępie dawek leku lub nawet odmiennych metod leczenia

• W takich sytuacjach powinna istnieć możliwość złamania kodu i wyłączenia takich chorych z eksperymentu, (mimo, że zmniejszy to wartość doświadczenia)

!!! Należy przypomnieć, że:

• Kodeks etyki lekarskiej

• Prawo farmaceutyczne

• Dyrektywy UE

• Konstytucja RP

• Karta praw pacjenta

• Deklaracja Helsińska

• Wytyczne dobrej praktyki klinicznej (ICH - GCP)

• Konwencja bioetyczna

zobowiązuje każdego badacza do uzyskania zgody osoby poddanej badaniom eksperymentalnym

4

---