Temat 2
MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW Z UWZGLĘDNIENIEM TEORII RECEPTOROWEJ.
Interakcje leków korzystne i nie korzystne. Synergizm i antagonizm leków. Korzystanie z lekospisów, encyklopedii leków i poradników terapeutycznych.
Wady prospektów i ulotek leków.
Jak już Państwu wiadomo z poprzedniego wykładu lek po wprowadzeniu do ustroju w odpowiedniej dawce wywołuje charakterystyczne działanie.
Leki, które mogą wchłaniać się z miejsca podania do krwioobiegu, a następnie przenikać przez błony komórkowe nazywamy działaniem ogólnym.
Leki zaś, które po podaniu nie przedostają się do krwioobiegu działają miejscowo. Środki, które po podaniu działają głównie lub wyłącznie na OUN określamy jako działające ośrodkowo.
Te zaś, które działają na czynność narządów i tkanek innych niż OUN określamy mianem działających obwodowe.
Leki działające wyłącznie, specyficznie na określone narządy nazywamy lekami działającymi wybiórczo.
Niezależnie od sposobów działania celem podania leku jest wyeliminowanie objawów choroby lub usunięcia przyczyn, które doprowadzają do występowania tych objawów. Dlatego też dzielimy je na objawowe (np. środki przeciw bólowe) i substytucyjne (np. insulina) oraz przyczynowe czyli etioterapeutyczne (np. antybiotyki).
MECHANIZMY
Lek działając na określoną tkankę, może wzmóc lub hamować jej czynność. Całkowite zahamowanie przez lek procesów życiowych w komórce nazywa się działaniem porażającym.
Zgodnie z teorią receptorową podstawowym warunkiem działania leku jest jego reakcja z białkiem komórki, powodująca zmianę jej czynności. W wyniku tego zostają uruchomione serie biochemicznych czy fizjologicznych zmian ( zjawisk ), które można rejestrować. Reaktywne chemicznie ugrupowanie komórki, z którym wiąże się cząsteczka leku, nazywa się receptorem. W większości przypadków nie znamy dokładnie struktury i istoty receptorów, aczkolwiek niektóre z nich zostały zidentyfikowane. Klasycznym przykładem jest receptor cholinergiczny wyizolowany z węgorza elektrycznego.
Receptor ten okazał się muko-polisacharydo-polipeptydem, którego podstawowy składnik stanowi ugrupowanie anionowe wchodzące w połączenie typu jonowego z ugrupowaniem neuroprzekaźnika układu przywspółczulnego (acetylocholiny) lub leków cholinergicznych.
Receptor jest zatem odpowiednim ukształtowaniem cząsteczki biofazy, która swoiście wiąże cząsteczkę leku, w wyniku czego dochodzi do powstania efektu farmakologicznego.
Receptor stanowi więc negatyw przestrzennej budowy leku, z którym tworzy uzupełniającą strukturę, pozwalającą na swoiste wiązanie się leku z receptorem. Inaczej mówiąc lek musi mieć określoną wielkość i konfigurację przestrzenną by pasował do receptora jak klucz do zamka.
Im bardziej złożona jest struktura leku, im bardziej dopasowany jest do struktur receptora tym bardziej swoiste jest jego działanie. Ma on wtedy dwie właściwości: powinowactwo do receptora i aktywność wewnętrzną. Związek o dużym powinowactwie i dużej aktywności określamy mianem agonisty. Natomiast lek o powinowactwie do receptora bez działalności wewnętrznej nazywa się antagonistą.
Jeśli receptor jest zablokowany przez antagonistę (np. atropinę ) to agonista ( np. acetylocholina ) nie może dotrzeć do receptora i wyzwolić reakcji farmakologicznej. Sytuacja ta określana jest mianem antagonizmu kompetencyjnego.
Niekiedy wiązanie pozbawionego aktywności wewnętrznej leku w bliskim sąsiedztwie receptora wywołuje zmiany jego konfiguracji przestrzennej co powoduje łączenie się agonisty z tym receptorem. Taki efekt nazywa się allosterycznym. Zwiększenie powinowactwa do receptora aktywacją allosteryczną, a zmniejszenie hamowaniem allosterycznym.
Przez konkurencję działają np. leki sympatykolityczne, parasympatykolityczne, niektóre antyhormony i antywitaminy. W wyniku działania tych leków dochodzi do zahamowania procesu metabolicznego wskutek antagonizmu konkurencyjnego. Wiele znanych leków działając na przemiany biochemiczne uczynnią określone procesy enzymatyczne, tym samym przyśpieszając szybkość przemian metabolicznych.
Leki mogą działać przez mechanizm biochemiczny lub fizykochemiczny.
Lek reaguje chemicznie z receptorem, którym jest enzym, koenzym lub substrat. W wyniku tej reakcji dochodzi do hamowania lub przyśpieszania procesu enzymatycznego. Aminy katecholowe oraz niektóre hormony peptydowe przez swoje receptory uczynniają błonową cyklazą adenylową, która katalizuje przejście komórkowego ATP w cykliczny 3'5' AMP, zwany drugim przekaźnikiem. Uczynnienie enzymu prowadzi do uruchomienia łańcucha przemian biochemicznych, a zwłaszcza glikoneolizy i lipolizy oraz zmiany czynności narządu.
Niektóre leki jak fizostygmina, prostygmina i związki fosforoorganiczne hamują aktywność acetylocholinoesterazy, która hydrolizuje acetylocholinę do kwasu octowego i choliny. W wyniku zahamowania tego enzymu zwiększa się stężenie nie rozłożonej acetylocholiny wzmagając jej działanie. Podobnie działa nialamid. Hamuje on działanie monoaminooksydazy ( MAO ), co powoduje zwiększenie ilości serotoniny, noradrenaliny czy dopaminy. Powoduje to pobudzenie OUN.
Wiele leków wywołuje zmiany czynności komórki, tkanki czy narządu przez zmiany fizykochemiczne zmieniając przepuszczalność błon komórkowych. Niektóre, chirurgiczne środki znieczulające ogólnie, np. chloroform, łatwo rozpuszczając się w tłuszczach, nagromadzają się w dużych ilościach w tkance nerwowej. Zmniejszają one przepuszczalność błon komórkowych w ośrodkowym układzie nerwowym, i w konsekwencji zmniejszają przenikanie substancji odżywczych do wnętrza komórki, a tym samym hamują szybkość procesów metabolicznych i czynności tkanki nerwowej.
Wiele leków wywołuje zmiany ładunku elektrycznego komórek. Do tej grupy należy kurara i jej pochodne, które w ten sposób porażają mięśnie prążkowane. Lekami, które wywołują zmiany fizykochemiczne komórki, będą związki obniżające napięcie powierzchniowe, a przede wszystkim detergenty, kwasy żółciowe i saponiny.
BUDOWA CHEMICZNA A DZIAŁANIE LEKÓW
Budowa chemiczna i właściwości fizykochemiczne leku w zasadniczy sposób wpływają na jego działanie. Wprowadzenie nowych grup chemicznych do znanych związków może zasadniczo zmienić ich działanie.
Na przykład morfina w wyniku niewielkich nawet zmian w jej cząsteczce zasadniczo zmienia swoje właściwości.
Nawet niewielka zmiana w budowie chemicznej cząsteczki ( zamiana grupy metylowej rodnikiem allilowym — allilonormorfina ) zasadniczo zmienia jej działanie, które nie jest już narkotyczne.
Grupa nitrowa wywołuje zwykle zwiększenie działania toksycznego zwłaszcza na szpik - chloramfenikol .
Związki alifatyczne działają depresyjnie na OUN;
Grupy amoniowe ograniczają przechodzenie przez błony komórkowe;
Związki diamoniowe mają działanie kuraropodobne /przy długości łańcucha pow. 7 C/ lub ganglioplegiczne / przy długości łańcucha poniżej 7 atomów C/.
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DZIAŁANIE LEKÓW:
Wiele czynników może modyfikować działanie leków. Do głównych należy zaliczyć właściwości fizykochemiczne i farmakologiczne samego leku oraz sposobu reagowania organizmu (odczynowości). Odczynowość organizmu na lek uwarunkowana jest wieloma czynnikami, do których można zaliczyć między innymi wrażliwość gatunkową, rasową, płeć, wiek, stan fizjologiczny, przyzwyczajenie do leków, lekozależność, narkomanię oraz uczulenie.
W zależności od rasy różnie działają leki.
Np. morfina na Europejczyków działa uspokajająco i narkotycznie a na Malajczyków pobudzająco i euforycznie. Ostatnie doniesienia z prac nad kodem genetycznym człowieka wykazały możliwość dopasowywania osobniczego leków według indywidualnego kodu genetycznego.
W zależności od wieku siłą działania leków bywa zasadniczo różna. Dzieci nadmiernie silnie reagują na niektóre leki. Niewielkie dawki morfiny mogą doprowadzić do porażenia ośrodka oddechowego. Jednocześnie wiadomo, że organizm dziecka słabiej
reaguje na atropinę, chininę, glikozydy nasercowe, fenobarbital i efedrynę.
Osoby płci żeńskiej są bardziej wrażliwe norepinefryne i atropinę.
Napięcie układu autonomicznego zmienia się w ciągu doby. W dzień jest przewaga części współczulnej, a w nocy przywspółczulnej. Stąd leki sympatykotoniczne / epinefryna / działają lepiej nocą, zaś parasympatykotoniczne w dzień.
U kobiety ciężarnej zwiększa się siła i toksyczność działania leków.
Środki przeczyszczające działają skuteczniej u kobiet miesiączkujących.
Im niższa temperatura ciała tym silniej działa eter.
W prawie wszystkich stanach chorobowych reakcja organizmu na leki się zmienia. Kofeina w stanach zdrowia nieznacznie tylko podwyższa RR, natomiast w zapaści znacznie. Epinefryna znacznie podwyższa RR lecz w gorączce je obniża. Kokaina i prokaina nie wykazują działania w tkankach zmienionych zapalnie. W chorobach wątroby czy nerek siła działania leków będzie znacznie wyższa.
INTERAKCJE LEKÓW
Interakcja jest to wzajemne oddziaływanie leków podanych równocześnie, jest to wpływ jednego leku na wyniki działania drugiego, jednocześnie stosowanego leku. Wielu pacjentów przyjmuje więcej niż jeden lek . Proszę przypomnieć sobie zasady wchłaniania się leków poruszone na poprzednich zajęciach.
Z założeń tych można wydzielić kilka rodzajów interakcji, interakcja leków w fazie farmakokinetycznej w zakresie wchłaniania ( np. kwas acetylosalicylowy jako kwaśny nie dysocjuje w środowisku kwaśnym dlatego szybko wchłania się z żołądka w stanie niezjonizowanym. Alusal podany w tym czasie alkalizuje środowisko i znacznie zwalnia proces wchłaniania kwasu acetylosalicylowego ) jako przykład interakcji negatywnej.
Innym przykładem jest interakcja w fazie wiązania z białkami. Lek taki tworzy kompleks, który przechodzi przez błony komórkowe, nie wiąże się z receptorem i nie wykazuje działania. Np. salicylany wypierają z powiązań sulfonamidy, które wykazują przez to silniejsze działanie. Kolejną jest interakcja w zakresie transportu przez błony komórkowe. Wiadomo, że leki, które depolaryzują błonę komórkową np. leki cholinergiczne i detergenty ułatwiają przenikanie i tym samym zwiększają siłę działania innych leków.
Kolejnym przykładem jest modulacja. Działanie peptydów na receptory neuroprzekaźników zmienia działanie endo- lub egzogennych agonistów na wybrany receptor. Np. angiotensyna lub bradykinina wzmaga działanie norepinefryny i dopaminy.
Interakcja w fazie farmakodynamicznej może wykazywać synergizm lub antagonizm. Jest jeszcze interakcja w zakresie wydalania.
Synergizm to zgodne jednokierunkowe działanie. Uzyskany efekt będzie wynikiem sumowania lub potęgowania działania.
Synergizm addycyjny ( sumacja ) polega na łączeniu działania leków podanych do organizmu o podobnym uchwycie działania np. mieszanina leków nasennych i p.bólowych.;
Synergizm hiperaddycyjny ( potencjalizacja ) zachodzi po podaniu leków o różnym punkcie uchwytu działania. Np. jony wapniowe i glikozydy nasercowe zwiększają siłę skurczu mięśnia sercowego. Ich siła działania jest wielokrotnie większa niż wynikałoby to z sumacji.
Niektóre leki złożone produkuje się celowo wykorzystując ich synergizm lub skojarzone działanie na kilka jednostek chorobowych.
Antagonizm jest to działanie przeciwne, różnokierunkowe. I dzieli się na czynnościowy, konkurencyjny, niekonkurencyiny i chemiczny.
Antagonizm czynnościowy (funkcjonalny) polega na tym, że leki o różnym uchwycie działania wywołują przeciwne efekty. Np. norepinefryna pobudzając zakończenia nerwów współczulnych wywołuje skurcz naczyń i wzrost ciśnienia. Papaweryna powoduje rozkurcz naczynia i spadek ciśnienia.
Antagonizm konkurencyjny ( kompetencyjny ) wystąpi wówczas gdy agonista i antagonista mające ten sam punkt uchwytu działania konkurują ze sobą o receptor. Np. atropina jako antagonista receptora cholinergicznego będzie znosiła działanie acetylocholiny - agonisty. Antagonizm niekonkurencyjny ( niekompetencyjny ) wystąpi wówczas, gdy agonista i antagonista mają inne punkty uchwytu działania. Antagonista może hamować reakcję wzbudzoną przez połączenie agonisty z receptorem. Ten typ ma nieco szerszy zakres działania, bo nie ogranicza się do receptora.
Antagonizm chemiczny polega na tym, że leki reagują ze sobą w wyniku reakcji chemicznej i powstaje produkt nieczynny. Np. BAL /dimerkaptopropanol/ z jonami metali ciężkich wchodzi w reakcję. Antagonizm ten wykorzystywany jest przy leczeniu zatrucia metalami ciężkimi jak arsen, ołów, magnez itp.
DZIAŁANIA NIEPORZĄDANE
Leki nie wywołują wyłącznie działań zamierzonych, celowanych lub spodziewanych. Niektóre z nich posiadają działania uboczne nie zawsze korzystne z punktu widzenia leczonej choroby, ale także działania niepożądane mogące stanowić podstawę do odstawienia leku.
Są to: reakcje uboczne lub objawy niespodziewane, reakcje toksyczne, idiosynkrazja, reakcje wywołane zaburzeniami metabolicznymi, reakcje wywołane wystąpieniem uzależnienia, reakcje wywołane uczuleniem, reakcje wywołane działaniem światła, działania rakotwórcze, działania teratogenne i embriotoksyczne, inne reakcje biologiczne.
Niezależnie od tego, leki mogą mieć istotny wpływ na wyniki analiz:
Np. enzymy, hormony, pozabiałkowe składniki azotowe krwi, węglowodany i ich metabolity, mocz, bilirubina, aminy biogenne i ich metabolity, próby ciążowe.
INFORMATORY LEKÓW
Na rynku istnieje wiele informatorów o lekach. Wśród nich najczęściej używanymi są „Pharmindex-Brevier”, „Leki współczesnej terapii” a także wydawnictwa fachowe dla farmaceutw i aptekarzy. W ostatnich latach modnym stało się wydawanie takowych informatorów w wersji płyt elektronicznych do pracy z komputerem.
Jak posługiwać się podręcznym spisem leków? Zwykle dzieli się na 5 części: Indeks terapeutyczny (ATC); Indeks nazw międzynarodowych; Nowe rejestracje; Alfabetyczny spis leków oraz Indeks firm farmaceutycznych.
W objaśnieniach używane są podstawowe skróty jak:
- Rp - lek wydawany na receptę
- PP - odpłatność za lek (pełnopłatne)
- PB - przeciwwskazania do stosowania leku
- C - całkowity zakaz stosowania w przypadku…
- DN - działania niepożądane
- D - dawkowanie
- U - uwaga, zastrzeżenia i środki ostrożności
W opisie podawane są dla każdego leku Nazwa handlowa, nazwa międzynarodowa, firma produkująca lub podmiot odpowiedzialny za wprowadzenie leku, anatomiczno-chemiczno-terapeutyczna klasyfikacja, postać leku, dawka, opakowanie, ilość leku, na który ustalono ryczałt oraz często odpłatność. Oczywiście są to informacje skrótowe, podawane w formie lapidarnej jednak w hierarchicznym ujęciu stosowania, występowania objawów ubocznych czy dawek terapeutycznych.
Częstokroć spotykamy się z ulotkami reklamującymi jakiś preparat medyczny. Ulotki takie zawierają przede wszystkim dane potrzebne do zareklamowania danego produktu. Zwykle nie zawierają istotnych informacji o możliwych działaniach ubocznych lub powikłaniach. Wyjątek stanowią ulotki znajdujące się w produkcie gotowym. Tam zwykle w poszerzonej formie znajdziemy informację producenta o danym preparacie nawet z wynikami badań naukowych. Im bogatsza informacja tym zwykle lek posiada dokładniejsze i wszechstronniejsze badania o swoim działaniu.
2