WYKŁAD 2 : MHC

MHC - Major Histocompatibility Complex

HLA - Human Leukocyte Antigen

Organizacja zakodowania HLA u człowieka:

Chromosom 6 (ch 6), ramię krótkie

centromer telomer

KL II KL III KL I

Klasa III - koduje białka

1. TNF α, β

2. C2, c4a, c4b

3. Hsp

Organizacja zakodowania MHC Kl I:

ch. 6, ramię krótkie

1 antygen (Ag) kodowany jest przez 1 gen

B C E A H G F

Geny BCE są klasyczne dla MHC kl. I, biorą udział w prezentacji Ag. Są polimorficzne, wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą. Funkcje genów AHGF są jeszcze nieznane.

Organizacja MHC kl II:

DP DQ DR

LMP2 TAP1 LMP7 TAP2

B2 koduje łańcuch β2, A2 α2 itd.

LMP2,7 oraz TAP1,2 kodują białka niezwiązane bezpośrednio z prezentacją Ag, ale z obróbką umożliwiającą prezentację.

DP, DQ, DR kodują białka prezentujące Ag, są wysoce polimorficzne.

HLA-A, HLA-B, HLA-C, MHC I a to klasyczne cząsteczki klasy MHC o dużym polimorfizmie. HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-G - są nieklasyczne - niski polimorfizm.

Występowanie:

1. MHC I - na wszystkich komórkach,

2. MHC II - na APC (Antigen Presenting Cell), monocytach, makrofagach, kom. dendrytycznych, glejowych, śródbłonkach , aktywowanych limfocytach B i T.

Wzmożenie ekspresji MHC I i II pod wpływem TNF, IFNγ. Ostatecznie MHC II mogą występować na każdej kom. Hamowanie ekspresji MHC I i II pod IL10 i IL4 (gł. MHC II).

MHC kl.1—›
‹—MHC kl.2

MHC I:

β2 mikroglobulina wchodzi w skład MHC Ia, Ib, Ic.

α1, α2, α3 - łańcuch ciężki,

β2 m - łańcuch lekki.

Polimorficzne są miejsca między α1/α2

Prezentowanie własnych Ag ma miejsce cały czas. Jeśli zaistnieje stymulacja przez jakiegoś mikroba - prezentowane są również jego białka.

MHC II:

Miejsce polimorficzne - α1/β1. Różnica pomiędzy poszczególnymi fragmentami polimorficznymi może ograniczać się do tylko 1 aminokwasu (Aa).

Rozpoznanie w kontekście MHC I, MHC II

Rola MHC nieklasycznych jest dopiero poznawana np. HLA-E

Receptory (rec.) HLA-E są na wszystkich kom. jądrzastych. Wzrost ekspresji HLA-A koreluje z wzrostem ekspresji HLA-E. W ostatnich latach okazało się, że HLA-E ma wpływ na dimerowy rec. CD94 i NKG2 kom NK. Połączenie powoduje zahamowanie CD94/NKG2 - jeden z KIRów. Jeśli dojdzie do transformacji neo to (smutna sprawa) nie są hamowane NK.

Niezrównoważenie sprzężeń

Częstość w populacji HLA A1 = 16%, częstość HLA B8 = 10%. Teoretycznie odsetek osób posiadających oba allele powinien wynosić 1,6%. Rzeczywiście wynosi on 8,8%. Wniosek - istnieje preferencja pomiędzy allelami. Najczęstszym sprzężeniem u rasy kaukaskiej jest

HLA A1 B8 DR3. Takie sprzężenie ułatwia prezentację najpopularniejszych w biocenozie Ag. Jednak w tej populacji wyjątkowo częste są ch. autoimmunizacyjne. Najsilniejsze sprzężenia są w obrębie fragmentu DR. W Afryce Wschodniej często występuje sprzężenie HLADRB1*0101, w Zachodniej HLADRB1*1302 - obie ułatwiają walkę z malarią.

MHC a skłonność do chorób

(w nawiasach podany jest tajemniczy współczynnik ryzyka)

1. DR2 - senność napadowa (120),

2. B27 - zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (70),

3. DR3 - celiakia (73),

4. DR7, B8 - celiakia (8),

5. B47 - wrodzony przerost nadnerczy (15),

6. B13 - z. Reitera (9),

7. B8 - łuszczyca (5),

8. DR3 - reumatoidalne zapalenie stawów (4),

9. DR3 - ch. Graves-Basedova (4),

10. DR3/4 - DM I (4).

MHC III - białka go tworzące nie są do końca znane.

Mimikra molekularna

W procesie prezentacji Ag dochodzi do pomyłki. Własne peptydy prezentowane przez niektóre MHC są zbudowane z podobnego zestawu Aa jak Ag bakterii, wirusów i innych mikrobów. Przykłady:

1. Sekwencja Aa w nitrogenezie bakterii Klebsiella QTDRED jest identyczna jak w własnym peptydzie prezentowanym przez HLA-B27.

2. W reumatoidalnym zapaleniu stawów sekwencja QKRAA obecna w glikoproteinie B EBV jest podobna do sekwencji własnego peptydu prezentowanego przez HLA-DR4

QKRAA w białku prezentowanym przez HLA-DR4 w okresie rozwoju grasicy wiąże się ze słabym powinowactwem do rec. TCR w czasie prezentacji i nie wywołuje odpowiedzi immunologicznej (tolerancja). Limf. T rozpoznające ten motyw nie podlegają selekcji - przeżywają. Infekcja wywołana przez np. E.coli, EBV, Klebsiella wszystkie zawierające motyw QKRAA prowadzi do proliferacji klonów limf. T rozpoznających i wiążących ten motyw z wysokim powinowactwem. Limf. T z rec. TCR rozpoznającym QKRAA zniszczywszy bakterie i wirusy powinny ulec apoptozie. Ale jej nie ulegają. Motyw bakteryjny/wirusowy QKRAA jest obecny na własnych peptydach prezentowanych przez MHC HLA DR4. Początkowo klony automatycznie proliferują na niewielką skalę, przy braku objawów ch. autoimmunizacyjnej.

Jakkolwiek, jeśli dojdzie do infekcji bakteryjnym lub wirusowym superantygenem, do proliferacji pobudzony zostanie duży odsetek limf. B, T, APC. Superantygeny zaktywować mogą komórki pamięci z węzłów, które cyrkulują i proliferują. Gdy infekcja się skończy kom. odpowiedzi na zagrażający drobnoustrój ulegają apoptozie. Jednak kom. QKRAA apoptozie nie podlegają i rozpoczynają swoją autoimmunologiczną dywersję przeciw np. maziówce.

WYKŁAD 2. MHC

2

---