ZMIANY POSTĘPOWE (metamorphoses progressivae)

Zmiany rozplemowi, są to procesy patologiczne polegające na zwiekszeniu się liczby i rozmiarow Komorek. Zjawska te są odzwierciedleniem adaptacji (accomodatio) organizmu do zwiekszonych wymagan lub są przejawem ubytkow tkankowych.

Odrost, odnowa (regeneratio)
Jest to odtworzenie komórek lub tkanek w żywym organizmie. Powrót do stanu poprzedniego anatomicznie i czynnościowo. Im organizm bardziej prymitywny tym większa zdolność do regeneracji.

Odrost to nie to samo co naprawa (reparatio) - proces polegajacy na zastapieniu zniszczonego fragmentu narzadu lub tk przez tk laczna.

Cykl życiowy Komorek - to czas od zakończenia jednego podzialu do zakończenia drugiego. Czas bez podzialu to interfaza. Jest tutaj wzrost masy cytoplazmy i jadra oraz ilości struktur wewnątrzkomórkowych.

W interfazie:

-faza G1 - od zakończenia mitozy do rozpoczęcia syntezy DNA. Kom się powieksza do wielkości komorki macierzystej. Tutaj podwojna ilości DNA

-faza S - tutaj dochodzi do tetraploidalnej liczby DNA. Jest to regulowane przez fosforyzowana kinaze bialkowa, kodowana przez gen cdc2 a także produkt onkogenu c-myc

-faza G2 - od zakończenia fazy S do początku mitozy

Mitoza - dochodzi dzieki aktywacji kompleksu białkowego -> czynnik inicjujący dojrzewanie MPF. Jest on regulowany za pomoca cykliny. Dodatkowo hormony i czynniki wzrostu pobudzaja kom do wejścia w mitoze. Czynniki wzrostu (PCW) : EGF, PDGF, TGF I, IL-2 itp.

! faza G0 ! -okres spoczynkowy - gdy nie ma czynnikow wzrostowych i subst odżywczych. Przejscie z G0 w G1 ma duze znaczenie w leczeniu nowotworow. Kom G0 sa niewrażliwe na cytostatyki i jest to większość nowotworow.

Komorki miedzymiotyczne (labilne) - zachowuja zdolność podzialu i dzxiela się w ciagu calego zycia org z duzo regularnością. Komorki podstawne warstwy rozrodczej naskorka, nbl krypt jelitowych, kom szpiku i ww chłonnych.

Kom miedzymitotyczne dojrzewające - kom kolczyste naskorka, spermatocyty

Kom pomitotyczne nieodwracalne (populacja statyczne - permanent cells)- utracily nieodwracalnie zdolność podzialu i po mitozie staja się „bezpotomne”. Kom nerwowe, wydzielnicze.

Kom pomitotyczne odwracalne (kom populacji wzrastającej - stable cells) - przy duzym uszkodzeniu jednak się dziela np. hepatocyty, nefrocyty

Rozpoczyna się na poz molekularnym potem cząsteczkowym i organelli kom. Odnowa wewnatrzkom. Ma charakter kompleksowy i polega na rozroscie organelli. Oczyszcza sfere uszkodzenia przez enzymy i uzupelnia ubytki. Tkanki bardziej dojrzałe mają mniejszą zdolność reg ale są wyjątki np. hepatocyty, neurocyty

W zal od możliwości odrostu:
- Tkanki nietrwałe (labilne): duże zdolności regeneracyjne. Np. nabłonki, kom tk limfatycznej i krwiotwórczej.
- Tkanki trwałe (stabilne): ograniczone zdloności regeneracji. Np. chrząstki, kości, ścięgna, mięśnie, kom miąższowe.
- Tkanki niezmienne (ustabilizowane): nie dzielą się mitotycznie, nie mają zdolności regeneracyjnych. Odnawiaja się tylko biochemicznie, czego efektem jest naprawa przez wypelnienie ubytku tk laczna lub glejowa. np. układ nerwowy i kom mm sercowego

Wyróżnia się również komórki rezerwowe (kambialne) - nisko zróżnicowane i rozmieszczone w tkankach wysoko zróżnicowanych np. w nabłonku oskrzeli. Dają początek odnowie. Podobną rolę w m. szkieletowych mają komórki satelitarne. W plucach pneumocyty typu II

Fazy różnicowania się komórek rezerwowych:
1) Różnicowanie biochemiczne (indukcja enzymów)
2) Różnicowanie komórkowe
3) Różnicowanie tkankowe
4) Różnicowanie funkcjonalne(dostosowanie się populacji do funkcji)

Wzory str 159

Odnowa wymaga dużych ilości tlenu i skł odżywczych → następuje angiogeneza. Podział kom śródbłonka, powst kom endotelialne pod kątem do osi dlugiej naczynia. Tworzą się wakuole w komórkach które po zlaniu tworzą światło naczynia. Stymulacja TAF(tumor angiogenesis factor) wytwarzanego w kom otaczających i nowotworach.

Odnowa: albo podwojenie komórek albo udział kom macierzystych( nieśmiertelne - immortalize). Z nich powstaje albo jeden rodzaj komórek(unipotentne) albo wiele(pluripotentne). Dziela się w cyklach niesymetrycznych - jedna pozostaje macierzysta a druga się roznicuje. Przykład: kom nbl i krwi

Regeneracja fizjologiczna - np. naskórek w ukl oddechowym, bl sluzowa macicy, krypty jelitowe, szpik, watroba

Slabo regeneruje się chrzastka i miesnie. Tk laczna szybko się mnozy i wypelnia ubytki.

Zdolnosc do odrostu ma tez tk nerwowa i glejowa - regeneracja po rpzecieciu nerwu. Przy amputacji koczyn - guzowatość = nerwiak poamputacyjny (neuroma post amputationem)

Naprawa (reparatio)

Zachodzi gdy zostaje zniszczona tkanka o małej zdolności odnowy lub nie mająca jej wcale. Ubytek wypełnia tkanka łączna obfita w naczynia włosowate - ziarnina(granulatio). Zachodzi po każdym uszkodzeniu niezależnie od etiologii.

Fazy:
1) Faza I - rolę odgrywa wynaczyniona krew, która wypełnia ubytek, krzepnie i obkurcza się dzięki włóknikowi. Martwe kom i drobnoustroje ulegają fagocytozie przez makrofagi i granulocyty. Makrofagi wytwarzają:
- fibronektynę(chemotaksja → mobilizacja fibroblastów i monocytów): produkowana również przez fibroblasty, śródbłonek, monocyty. Nadaje lepkość powierzchni włóknika co ułatwia migrację nabłonka i mezenchymy, pobudza śródbłonek do wędrówki w głąb rany. Współpracuje z TAF w angiogenezie. Aktywuje monocyty do prod MDGF, powstają fibroblasty które produkują fibronektynę oraz kolagen III. Pod włóknikiem na pow rany nacieka nabłonek.
- czynnik wzrostowy dla fibroblastów - MDGF (macrophage - derived growth factor).
2) Faza II - proliferacja miofibroblastów lub fibroblastów oraz śródbłonka. Śródbłonek namnaża się na obrzeżu ubytku, tworzą pasma później skanalizowane(nowe naczynia). Śródbłonek wydziela plazminę rozpuszczającą włóknik.
Fibroblasty wędrują z tk łącz okołonaczyniowej do rany gdzie się mnożą.
- 5 dzień luźna tk łączna, bogata w naczynia, fibroblasty i istotę podstawową.
- 7 dzień - największa aktywność miofibroblastów
- po 3 tyg → włóknienie ziarniny.
W ziarninie: limfocyty, granulocyty, plazmocyty, mastocyty, komórki olbrzymie.
Nadmierny rozrost ziarniny - dzikie mięso (caro luxurians). Może nastąpić przerost włóknienia i powstaje blizna przerostowa np. po glebokich oparzeniach (keloid).
3) Faza III - włóknienie - proces ciągłego przyrostu włókien kolagenowych i ich obkurczanie. Występują mostki między włóknami (dział. Oksydazy lizylowej zaw Ca2+). Maleje liczba miofibroblastów i naczyń. Ziarnina blednie i powstaje blizna (cicatrix). Przywrócenie ciągłości tkanek, ale sama jest to tk niepełnosprawna. Może powodowac zwężenia swiatla przedowow (przelyku, cewki moczowej).
Kolagen ulega wymianie przez syntezę(de Novo) w obrębie tk łącznej(w fagosomach fibroblastów - kolagenaza). Wymiana nastepuje w mc rany zetkniecia się starego kolagenu z nowym.

Na szybkość ziarninowania ma wpływ:

-deficyt Wit C -> upośledzenie tworzenia wl kolagenowych i zaburzenia syntezy kolagenu (hamowanie potranslacyjnej hydroksylacji aminokwasow proliny i leucyny)

-glod, ustrata bialek (nerczyce)

-mala prd bialka (marskość watroby)

-deficyt AA bogatych w siarke (metionina)

-duze ilości energii jonizującej i wysokie dawki kortykosteroidow

Gojenie się ran (reunio s. sanatio vulnae)

Rana (vulnus) - to przerwanie ciągłości tkanki
●Rychłozrost (reunio s. sanatio per primam intentionem s. sub crustam) - brzegi rany ściśle przylegają, warstwa martwej tkanki jest cienka (pod strupem). Na początku zespolenie tylko włóknikiem, pojawiają się też na obrzeżu naczynia włosowate, makrofagi i fibroblasty. Fagozytoza włóknika i produkcja kolagenu przez fibroblasty. Powrót do stanu pierwotnego (restitutio ad integrum)
● Ziarninowanie (reunio s. sanatio per secudam intentionem) - brzegi nie przylegają do siebie, wytwarzanie ziarniny. Jest to regeneracja niekompletna (regeneratio incompleta). Ziarnina powstaje także przy organizacji zawałów, zakrzepów, ognisk krwotocznych i stanach zapalnych. Tworzy się wokół ciał obcych gdzie charakterystyczne jest występowanie polikariocytów.
● Gojenie się przez ropienie (sanatio per suppurationem) - przy zak ropnym, tworzenie ziarniny i blizny.

Ubytki tk tluszczowej i mięśniowej SA uzupełniane przez tk łączna lub bliznowata. Sciegna goja się powoli i mogą powrocic do stanu wyjściowego gdy przeciete brzegi przylegaja do siebie.

Gojenie się kości - wieloetapowe. Gromadzenie się krwi pod okostną lub w mm po ich peknieciu, potem stan zapalny. Powstaje wysięk z włóknikiem i granulocytami. Odwarstwienie okostnej od odłamków i przedostawanie się makrofagów do skrzepliny. Uprzątają one skrzep, martwe tkanki i odłamki. Wrastają od śródkostnej i okosntej naczynia i osteoblasty → powstaje ziarnina w miejscu po krwiaku. Tam powstaje tk kostnawa (tela osseoidea) - nie uwapniona. Rosnie liczba beleczek kostnawych, postępuje kalcyfikacja i tworzy się tk kostna. Tk ta jest czesciowo niszczona i zastepowana eleczkami blaszkowatymi. Kostnina tworzy się już 7 dnia od złamania, przebudowa kostnawej w kostną trwa kilka miesięcy.

Wchłanianie (resorptio)

Może być mc lub ogolne.

Miejscowe - prowadzi do rozpuszczania, a nastepnie uprzątania (remotio) tk martwych, zakrzepow, skrzepow krwi w ogniskach krwotocznych i krwiakach, drobnoustrojow i niektórych cial obcych pod warunkiem ze SA one rozpuszczalne.
Działalność enzymów hydrolitycznych z lizosomów komórek tkanki macierzystej (autoliza) lub enzymów neutrofilów (heteroliza).
Główna rola - makrofagi. O ich czynności świadczą:
1) obecność w cytoplazmie hemosyderyny, ciał tł., cholesterolu, pyłu węglowego
2) gromadzenie się wokół ciał obcych → mnożenie jąder i powstawanie polikariocytów (Komorek olbrzymich) typu cial obcych

Ogólne - degradacja drobnoustrojów lub ciał z rozpadu tkanek. Makrofagi śledziony, węzłów, szpiku i wątroby. Towarzyszy obrzmienie kom i narządów wchłaniających.


Przerost (hypertrophia) i rozrost (hyperplasia)

Adaptacja to zdolność do osiagniecia homeostazy dzieki zlozonym układom regulacji. Odchylenie od równowagi - sygnal błędu. Kom odbieraja go i wywołują jego likwidacje.

Regulacja w trzustce cukru. (+) -> insulina. (-) -> kom alfa trzustki, przedni plat przysadki, kora i rdzen nadnerczy i ukl współczulny (glukagon, adrenalina, glikokortykosteroidy).

Uklady antagonistyczne:

-reagujacy na bledy dodatnie

-na bledy ujemne

Np. układ autonomiczny

Prototypem przerostu - macica w fazie proliferacji, gruczoł mlekowy w czasie laktacji.

Oba te procesy występują przy zwiększonej pracy lub jako skutek działania bodźców neurohormonalnych. Procesy te najczęściej zachodzą równocześnie z przewagą jednego lub drugiego. Wyjątek → komórki pomitotyczne np. przerost mięśni szkieletowych lub serca

● Rozrost - powiększenie się tkanki lub narządu w następstwie zwiększenia liczby komórek miąższu. Mitoza. Szczególnie zaakcentowany w rozwoju zarodkowym i płodowym.
Rozrost może być zjawiskiem odrębnym(może być niekorzystny np. nowotworowy) lub elementem odrostu i naprawy (zjawisko pozytywne).
Podział (etiologia):
- pierwotny o nieznanej etiologii
- wtórny
* przy zniszczeniu tkanki - prowadzi do odrostu i naprawy
* wskutek przewlekłego drażnienia (ST zapalny) lub pob hormonalnego np. rozrost kory nadnerczy pod wpływem ACTH
* wyrównawczy - przystosowanie do nadmiernego obciążenia np. rozrost przytarczyc przy hipokalcemii, rozrost erytrocytow w szpiku rzy nadmiernym niedotlenieniu
* tzw. rozrost ex vacuo tkanki tł. wokłół miedniczek przy zaniku nerki.
Rozrost modulują cykliczne nukleozydy i wielopeptydowe czynniki wzrostu. Hamujace - czynniki endogenne typu chalonow (hamuja mitoze w fazie G1/G2, nie uszkadzaja bl kom) oraz hamowanie kontaktowe.

● Przerost - zwiększenie masy lub objętości poszczególnych komórek ale ogólna liczba kom pozostaje stała np. zwiększenie masy mięśniowej. Jest wyrazem przystosowania się narządu - adaptacji (adaptatio s. accomodatio). Zjawisko korzystne.
Podział (obszar objęty procesem):
- cały narząd (hypertrophia totalis)
- część narządu (hypertrophia partialis) np. przerost KP serca przy rozedmie płuc
Podział (umiejscowienie)
- prawdziwy (hyp. Vera) - dot. miąższu
- rzekomy (hyp. Spuria) - dot. tkanki łącznej
Podział (przyczyna)
- samoistny (hyp. Spontanea s. primaria) - nie znana
- wtórny (hyp. Secundinaria) - znana
* przerost zastępczy (hyp. Vicaria) - narządy parzyste np. usunięcie jednej nerki → druga przerasta
* przerost wyrównawczy (hyp. Compensatoria) - czynnościowy, wzmożona praca narządu. Przerost mm sercowego na skutek zwiekszonych oporow na obwodzie
* przerost współzależny (hyp. Corellativa) - np. usunięcie śledziony → silny przerost węzłów chłonnych
Występuje również przerost rzekomy (pseudohypertrophia) - gdy miąższ jest zastępowany przez tkankę łączną lub tłuszczową

● Akrecja (acretio) - zwiększenie masy substancji międzykomórkowej → liczba i masa komórek pozostają stałe


Zmiany różnicowania komórkowego (differentiatio) i dojrzewania (maturatio)

Modulacja (modulatio) to przejsciowa zmiana budowy i fcji nbl. (np. przeszczepienie naskorka z ucha na podeszwe, powoduje jego modulacje i upodobnienie się do naskorka podeszwy).

Roznicowanie komorkowe - przestrojenie genomu i wystepowaniu zmian fenotypu komorkowego, które doprowadzaja do ujawnienia się swoistych fuj kom, a wiec ich specjalizacji. Proces nieodwracalny i dziedziczony z pokolenia Komorek na nastepne. Np. Komorka jajowa po zapłodnieniu

1) Metaplazja (metaplasia)
Inaczej przemiana - pojawienie się komórek morfologicznie i czynnościowo odmiennych od swej macierzy. Wiąże się z rozplemem. Przyczyny: ogólne(niedobór wit A); miejscowe (ograniczone stany zapalne)
Dotyczy:
- tkanki nabłonkowej: najczęściej metaplazja płaskonabłonkowa np. w drogach oddechowych przy drażnieniu dymem papierosowym
- tkanki łącznej: najczęściej osteoplazja
* kostnienie w obrebie mięśni (myositis ossificans)
* kostnienie blizny
* kostnienie tchawicy i oskrzeli (tracheobronchopatia osteoplastica)

Wyróżnia się także metaplazję rzekomą (pseudometaplasia) - zmiana kształtu kom pod wpływem ucisku.
Prozoplazja - przekroczenie przez dojrzewający nabłonek zakresu charakterystycznego dla danej lokalizacji. Np. rogowacenie białe (leukoplakia); rogowacenie nabłonka w niewłaściwym miejscu (keratinisatio heterotropica)

Rodzaje metaplazji:
- bezpośrednia (metaplasia directa)- kom zróżnicowane w inne zróżnicowane
- anaplastyczna (metaplasia anaplastica) - kom bardziej zróżnicowane w mniej zróżnicowane. Np. glej w komórki nabłonka wyściółki mózgu
- pośrednia (metaplasia indirecta), inaczej nowotworowa (m. neoplasmatica) - przekształcenie kom zróżnicowanych w inne zróżnicowanych, jest poprzedzone powstaniem nowych niedojrzałych kom.


2) Anaplazja (anaplasia)
Pojawienie się populacji komórkowych nie mających dla siebie cech zróżnicowania. Wydatek energii idzie w rozplem a nie różnicowanie. Charakterystyczna dla now. złośliwych.

3) Kataplazja (kataplasia)
Nowo powstałe populacje kom. przypominają kom macierzyste ale nie są zróżnicowane czynnościowo. Np. nowotworowe fibroblasty które nie mogą syntetyzować kolagenu i proteoglikanów.

Anaplazja i kataplazja dotyczy jednej tkanki, natomiast dysplazja i dysembrioplazja jednoczesnie kilku tkanek.

4) Dysplazja (dysplasia) i dysembrioplazja (dysembrioplasia)
● Dysplazja - stopniowa przebudowa ich architektoniki (transformatio), początkowo narządy są pozornie podobne do prawidłowych, powstaje w tkankach dotychczas prawidłowych. Komórki różnią się wielkością, kształtem i barwliwością od kom prawidłowych, są często anaplastyczne.
Przyczyny: przewlekłe drażnienie i zapalenie, nieprawidłowe żywienie.
Może być odwracalna gdy czynnik zaniknie
Np.:
* Zniekształcające zapalenie kości (osteitis deformans s. osteodystrophia deformans) - choroba Pageta u ludzi
* „Łagodne dysplazje sutka” (benign mammary dysplasis) /dysplasia fibrosa et cystica mammae/

● Dysembrioplazja - zmiana architektoniki narządu zachodząca już w życiu płodowym, stanowi zaburzenie rozwojowe. Wadliwe zestawienie struktur w organogenezie.
Podział (obszar)
- cały narząd - są to błędniaki (hamartoma) - guz nienowotworowy, zb z tkanek prawidłowych, typowych dla okolicy ale o nieprawidłowej proporcji, zdezorganizowany
* nerki torbielowate
* torbielowatość wątroby
- część narządu (ograniczona, postac guza) - najczęściej przemieszczenia jednego narządu do drugiego, tkanki nietypowe dla okolicy choć dojrzałe - przemieszczak (choristoma)
* odprysk kory nadnercza w nerce (struma aberrans glandulae suprarenalis)
* zabłąkany fragment tarczycy u podstawy języka
*skórzaki (dermoides) w obrębie oczu i jajników

Guzy nienowotworowe (noduli non neoplasmaticae)

Guz (tumor) to mc obrzmienie o charakterze nienowotworowym (siniaki, guz rozrostowy, torbiel, ognisko zapalne itp.) jak i nowotworowym.

1) Torbiel (cystis)
Patologiczna jama w narządzie.
Podział:
- prawdziwa (cystis vera) - ściana od wewnątrz pokryta nabłonkiem, z reguły wskutek zamknięcia przewodów gruczołowych
- rzekoma (cystis spuria s. pseudocystis) - jama nie pokryta nabłonkiem. np. jama po wylewie w mozgu (lacuna post apolectica) lub w obrębie nowotworów

2) Guzy rozrostowe (tumores s. noduli hyperplastici)
Powstają z tkanek dojrzałych, ich wzrost jest zahamowany po usunięciu wywołującej przyczyny.
Przykłady:
* bliznowiec (keloid) - wałowate zgrubienie w bliźnie, grube włókna kolagenowe i mała liczba fibroblastów
* brodawka pospolita (verruca vulgaris) - rozrost brodawczakowaty z przewagą warstwy kolczystej (acanthosis) i z hiperkeratozą. Komórki w. ziarnistej → wakuolizacja lub parakeratoza. Może ulec samowyleczeniu. Przyczyna - wirus (np. HPV)
* rogowiec kolczystokomórkowy (keratoacanthoma) - rozrost naskórka z gromadzeniem mas rogowych w świetle zmiany. Naskórek rośnie w głąb, jest dojrzały i zawiera perły rogowe. Z czasem w całości rogowacieje i może sam odpaść.
* nerwiak poamputacyjny (neuroma post amputationem) - liczne, bezwładnie odstające nerwy w miejscu blizny (kom. macierzyste nerwów nieuszkodzone)



NOWOTWORY

Nowotwór (neoplasma) - patologiczna tkanka rozrastająca się w nadmiarze iw sposób nieskoordynowany z pozostałymi tkankami, o zdolnościach do rozsiewu swych Komorek przez naciekanie i przerzuty, przy czym nadmierna proliferacja utrzymuje się mimo wyeliminowania czynnika, który ją wywołał. W rozroście nowotworowym przeważa proliferacja nad obumieraniem tkanek, a jednocześnie następuje zahamowanie ich różnicowania. Nowotwór - zaburzenie homeostazy ustroju w zakresie wzrostu i różnicowania tkanek.

W wyniku transformacji nowotworowej powstaje klon komórek o zmienionych cechach metabolicznych, cytokinetycznych, zmian strk antygenowych oraz zmienionej wrażliwości na czynniki regulujące proliferację, różnicowanie i dojrzewanie komórek. Klon komórek nowotworowych może wykazywać dużą różnorodność cech morfologicznych, cytogenetycznych, immunologicznych i molekularnych.

Kom nowotworowe mają cechy autonomiczne - stracily zdolność reagowania na pobudzenie org żywiciela i w pewnym stopniu wymykaja się spod jego kontroli.

-nadmierny rozrost

-slabsze lub zmienione zdolności histoformatywne (mogą powstawac skt zbudowane na wzor jakiejs tk np. nbl)

-zaburzenia w krążeniu (zawał, obrzęk)

-zmiany wsteczne (martwica, zwapnienie, zwyrodnienie śluzowe, tłuszczowe)

-odczyn zapalny (np. spowodowany zak. Bakt, odczynem immuno obronnym)

Podział nowotworów jest oparty na pochodzeniu komórek ulegających transformacji nowotworowej. Nowotwory poch mezodermalnego i mezenchymalnego dzielimy na złośliwe i nie; zróżnicowane jedno- lub wielokierunkowo.

Kom klonogenne - przerzuty - wtorne ogniska nowotworowe zbudowane z kom poch. z ogniska pierwotnego. W wyniku ich namnożenia powstaje klon (jednorodna genetycznie populacja kom). Dotyczy NZ.

Transformacja nowotworowa - przemiana kom prawidłowej w nowotworowa.

Onkogeny komorkowe - geny odp za proliferacje kom nowotworowych. (c-onc). W czasie wzrostu SA aktywne, u doroslego SA nieaktywne. Ich aktywacja i ekspresja - rola w pr transformacji nowotworowej. Mogą być uaktywnione pod wpływem v-onc (onkogenow wirusowych). Efekt: nadprodukcja białek, zakłocenia w reg systemów przekaźnikowych kom -> zaburzenia w ich wzroście i roznicowaniu.

Geny supresorowe (antyonkogeny gen p53). Gdy dojdzie tutaj do mutacji pkt -> wzrost nowotworu.

Nowotwór - choroba aparatu gen komorki i powstaje w wyniku kilku mutacji w obrebie DNA kom som. Gdy kumulacja - wzrost i proliferacja kom.

Cechy kom nowotworowych:

-niesmiertelnosc w hodowlach In vitro

-zdolnosc do wzrostu po przeszczepieniu

-zmiany w bl kom: odmienne zachowanie się stransforomowanych kom w środowisku (np. zahamowanie wzrostu kontaktowego) i zmiany w skt biochem bl kom (np. pojawienie się nowych anytgenow)

Czynniki onkogenne

1) Czynniki genetyczne (n1)
Sprowadza się do mutacji somatycznej, za teorią genetyczną przemawia powstawanie transformacji nowotworowej wraz z wadami rozwojowymi lub z innymi nowotworami. Np. białaczka + zespół Downa

● Onkogeny retrowirusów
Wirusy powodujące transformację nowotworową mają geny niezbędne do zainicjowania tego procesu. (przyjmuje się, że są do wirusy zdolne do szybkiego nowotworzenia)
Onkogeny:
- gag - koduje białko strukturalne wirusa zaw antygeny grupowo swoiste(gs)
- pol - koduje odwrotną transkryptazę (rewertazę)
- env - koduje białka wchodzące w skład otoczki wirusa
A także:
- pX - przy HTLV (human T leukemia virus) - gen transformujacy
- src - koduje kinazę białkowo-tyrozynową (trasofrmacja) - przy mięsaku Rousa

- fosforylacja enzymow glikolitycznych (beztlenowa glikoliza)

- kat fosforylacje fosfatydylo mono i difosforanu
- ebl - kinaza tyrozynowa w błonie kom - przy białaczce limfatycznej B
- erb - białko podobne do receptora dla EGF - przy erytroleukemii
- myb - wiąże DNA w jądrze komórki - przy białaczce mieloblastycznej
- myc - podobny do TCGF (T cell growth factor) - przy białaczce mielocytarnej

Nienormalna fosforylacja winkuliny ->zaokrąglanie się kom i zmniejsza ich adhezje do podloza i do siebie samych

Przyjmuje się, że w przypadku zahamowania ekspresji odp onkogenow -> kom wraca do prawidłowego fenotypu.

● Protoonkogeny
Geny obecne w prawidłowej komórce zdolne do wyzwolenia transformacji nowotworowej (c-onc)
Czynniki przemieniające protoonkogeny w onkogeny:
1) Insercja promotora - pewne onkowirusy nie mają onkogenów ale zakażając komórkę tworzą kopię DNA (dzieki rewertazie), która obudowana zostaje przez sekwencje LTR będące promotorem onkogenu komórkowego (np. w pobliżu genu myc)
2) Insercja sekwencji wzmacniających transkrypcję - prowirus jest wbudowywany poniżej lub powyżej genu myc, lecz w postaci odwroconej a i tak aktywuje ten gen. Uczestniczą tu sekwencje wzmacniające obecne w LTR retrowirusy.
3) Translokacja chromosomalna - frg jednego chromosomu może być oderwany i przyłączony do innego chromosomu. Np. przy chłoniaku Burkitta.
4) Amplifikacja genu - gen enzymu ulega amplifikacji i wzrasta aktywność tego genu wiele setek razy. Przypuszcza się ze może to być odp za progresję nowotworowa (uzlośliwienie)
5) Mutacja punktowa

Geny c-onc są analogiczne do onkogenow retrowirusa v-onc, które b. szybko wywolują nowotwór.

C-onc odgrywaja tez role w fizjologii kom (biora udzial w pr odnawiania i roznicowania kom)

Zmiany ekspresji c-onc mogą być spowodowane chromosomalnie translokacja tego genu do locus immunoglobulinowego oraz wbudowywaniem retrowirusa do genomu kom w sąsiedztwie onkogenu.

● Patologia chromosomów, a onkogeneza
Aberracje chromosomowe mogą być przyczyną i skutkiem procesu nowotworowego. Rearanżacje chromosomowe powodują fuzję dwóch składowych onkogenu.

Nieprawidłowości chromosomalne: inwersja, delecja, podwojenie chromosomu i obustronna translokacja (wiaza się z charakterystycznymi złamaniami punktowymi.

W dojrzalych limfocytach i plazmocytach c-myc jest transkrypcyjnie nieaktywny - po zamknieciu go w locus immunoglobulinowym jest aktywny (transkrypcja genu 5cio krotnie wzrasta)

Translokacje chromosomowe

-chloniak Burkitta

-bialaczka limfoblastyczna B

-chloniak nie Burkitta

-chloniak limfoblastyczny

-ostra bialaczka limfoblastyczna z kom T

Translokacje z wytworzeniem hybrydowego bialka

-ostra bialaczka szpikowa

-ostra bialaczka limfoblastyczna Ph1

Aberracje chromosomowe: hipo i hiperploidalnosc.

W chromosomie odkryto 17 mc dziedzicznie łamliwych i 51 mc konstytucjonalnie łamliwych.

●Antyonkogeny
Geny hamujące nowotworowy wzrost komórek (growth suppressor genes) a ich zanik powoduje zanik niektórych mechanizmów kontroli wzrostu. Np. siatkówczak (retinoblastoma) - brak dlugiego ramienia chromosomu 13

● Hipoteza tzw. klonalnej ewolucji nowotworów
Oparto się na gruczolakowatej polipowatości jelita grubego (adenomatous poliposis coli) i gen APC zań odpowiadający - powoduje złośliwienie. Wykryto możliwość mutacji tych samych genów w kom guzów ujawniających się zarówno rodzinnie jak i spontanicznie.

Mutacje genu APC wiaza się z tworzeniem niekompletnego bialka.

Dodatkowo, kom raka okrężnicy maja zmutowane obie kopie genow supresorowych (gen p53 i DCC). Prowadzi to wszystko do wzrostu raka i jego uzlośliwienia.

Gwiaździak (astrocytoma) - wiecej niż 1 gen kodujacy receptor dla EGF. Powstaje wiecej receptorow - zwiekszona reaktywność kom na EGF.

Dodatkowo przy zblokowaniu genu p53 dochodzi do procesu tworzenia nn krwionośnych.

● Działanie czynników kancerogennych na DNA
Czynniki kancerogenne wchodzą w reakcje z DNA i uszkadzają go. Przy braku naprawy następuje reparacja poreplikacyjna która jest podatna na błędy. Powstają mutacje (nieprawidłowe sparowanie zasad). Mutacja polega na zmianie, wypadnieciu lub dodanie nukleotydow w zespole 3 zasad kodujących jeden aminokwas. Nowy tryplet koduje inny aminokwas a co zatym idzie, powstaje nowe bialko wariantowe.

Po zadzialaniu czynnikow onkogennych powstaja elektrofilne kompleksy (elektronowo ujemne ugrupowania czasteczek, które atakuja elektronowo bogate lub nukleofilne kw nukleinowe - układy kowalencyjne). Takie przyłączenie kancerofilnych postaci kancerogenu do DNA może być dzieiczne, powodowac niestabilność chromosomow i ekspresje genow (onkogenow).

Promienie jonizujące powoduja w obrebie DNA absorpcje fotonow uczynniających zasady pirymidynowe - tworza się trwale dimery pirymidyny i nietypowe wiazania aminokwasowe.

UV-B,C - mc denaturacja, rozerwanie lancucha, tworzenie mostkow z bialkiem, dimerow pirymidyny i prd rozpadu wiazania miedzy fosforanem i deoksyryboza. (np. rak skory /xero derma pigmentosum/)

2) Czynniki chemiczne (n2)
Podział na typy:
- czynniki bezpośrednie, ostateczne - wchodzą bezpośrednio w reakcje z molekularnymi receptorami komórki → transformacja nowotworowa.

Np. środki alkilujące, epoksydy, laktony, sulfoniany alkiloalkanów, metale ciężkie, zw nieorganiczne (chromiany, krzemiany)
- prokancerogeny - substancje które są onkogenne dopiero po metabolizacji lub przemianie enzymatycznej i konwersji w organizmie.

Np. aminy aromatyczne, nitrozoaminy, hydrazyny, węglowodory aromatyczne, aflatoksyny, dym papierosowy, spaliny, aminy aromatyczne, węglowodory heterocykliczne, proste zw org
- kokancerogeny - subst nierakotwórcze które wzmagają efekt działania kancerogenów bezpośrednich oraz prokancerogenów. Np. olej krotonowy.

Narazenie: praca zawodowa, dieta, styl zycia i inne (zazywanie lekow).
Czynniki onkogenne wpływają na transformacje nowotworowa w wyniku oddziaływania z kw nukleinowymi i bialkami (wpływają na Reg szybkości podzialu kom). Transformacja kom prawidłowych w nowotworze na poziomie molekularnym.

Zwiazki onkogenne maja silne cechy elektrofilne (zdolność do tworzenia wiazan kowalencyjnych np. z makrocząsteczkami kom)

Enzymy odp za metaboliczne aktywacje pro kancerogenu: cytochromu P450 i P448.

W jadrze kom AA wiążące zw kancerogenne: metionina, tryptofan, tyrozyna, niehistonowe bialka kwasne, guanina (najwieksza reaktywność).

Test Amesa str 190

Czynniki chemiczne mogą:

-dzialac mutagennie

-powodowac zastepcza hiperplazje

-ujawniac bądź aktywowac wirusy onkogenne

-zaburzac prawidłowe pr immunologiczne

3) Czynniki fizyczne (n3)
Czynniki: promieniowanie jonizujące (X, gamma i neutronowe) i niejonizujące (UV i podczerwone), bodźce termiczne, urazy mechaniczne, naturalne i sztuczne pierwiastki radioaktywne.
Przykłady działania:
* Promieniowanie UV o dł 270-320 nm powoduje mutacje i pęknięcia chromosomów → delecja materiału, uaktywnienie c-onc i v-onc
* Absorpcja fotonów w obrębie DNA → uczynnienie zasad pirymidynowych → tworzenie trwałych dimerów pirymidyny, nietypowych wiązań kowalencyjnych, peknięcia w łańcuchy, sieciowanie.
* Promieniowanie jonizujące → powstawanie rodników → uczynnienie wirusów onkogennych, ekspresja onkogenów komórkowych

Przy dawkowaniu frakcjonowanym kom mogą zdążyć z naprawa swego stanu przed uszkodzeniem <nie obserwuje się transformacji>

Zwiększone zachorowanie na białaczkę - opady radioaktywne, głownie stront i cez. Stront gromadzi się w układzie kostnym, powodując trwające latami napromieniowanie komórek szpiku -> bialaczka

4) Czynniki biologiczne (n4)
Najważniejsze - onkogenne wirusy:
- DNA wirusy
* papowawirusy (SV 40, polyoma, wirus brodawczaka)
* adenowirusy (12, 18 i 31)
* herpeswirusy (Epsteina-Barra, hepatitis-simplex typu 2)
* hepadnawirusy (wirus hepatitis B)

- RNA wirusy
* retrowirusy typu C (wirus białaczki i mięsaka myszy)
* retrowirusy typu B (wirus raka sutka myszy)

Wśród retrowirusów wyróżnia się:
- wirusy nieułomne (replication competent viruses) - budowa genomu zbliżona do niepatogennych retrowirusów ale z licznymi mutacjami i rekombinacjami. Wywołują: białaczki po długim czasie utajenia np. wirus białaczki kotów
- wirusy ułomne (acute transforming viruses) - w ich genomie obecne onkogeny nie mające zw. Z replikacją wirusa. Szybko inicjują transformację nowotworową. Onkogeny tych wirusow nie maja związku z replikacja wirusa - biora udzial tylko w transformacji nowotworowej kom.

Sposoby wnikania onkowirusów do organizmu:
- transmisja genetyczna (obecność genomu wirusa w gamecie zakażonego zwierzęcia) - czynnik alfa1
- transmisja pozioma lub pionowa - czynnik alfa2
- transmisja pozioma lub pionowa przez przeniesienie żywej komórki (transplantacja np. zygoty) - czynnik alfa3
Sposoby te mogą występować łącznie, tak więc istnieje 7 możliwości transmisji.

Mechanizm konia trojańskiego/ fenomen konia trojańskiego - str 194

● Odpowiedź komórki na zakażenie onkowirusem

Oddzialywanie miedzy rec blonowymi i jadrem kom. Może doprowadzic do niekontrolowanych podziałów i proliferacji nowotworowej.
Zaistnienie nowotworzenia jest określane funkcją zmiennych zestawiającą odporność oraz oporność komórki i wirulencję onkowirusa

Onkogenne RNA-wirusy indukuja nowotwory, które prd TSTA <antygen swoisty>. Wyzwala on odp kom zblizona do odp kom na antygeny MHC

Wzor na zjadliwość BVL - str 196

● Udział receptorów błony komórkowej w przekazywaniu czynników biologicznych (n4) do wnętrza komórki
Niektóre onkogeny zachowują się jak ligandy receptorów. Np. w infekcji komórki limfatycznej wirus BLV(bovine leukemia virus) receptory wirusa natrafiają na miejsce receptorowe błony komórkowej. Enzymatyczne rozłożenie receptora na powierzchni limfocytu i odszczepieniu kw neuraminowego, pinocytoza i rafaocytoza wirusa.

Cechy

-wysoka selektywność

-czulosc (wystarcza niskie stężenia)

Połaczenie odbywa się:

-zamek i klucz

-teoria zamka blyskawiczego (ligandy zlozone)

● Inne czynniki biologiczne (n4) - niewirusowe.
- Aflatoksyny (głownie B1 Aspergillusa flavusa) - hepatokancerogenne
- Pasożyty (np. Schistosoma haematobium, Taenia taeniaformis) str 200
- Bakterie (Mycobacterium tuberculosis) - bialaczki
- Rośliny (paproć orlica) - rak pęcherza moczowego u bydla
- Pestycydy (naturalne i sztuczne)

Udział czynników endogennych w indukcji nowotworów

● Hormony
Działanie:
- bezpośrednie działanie na komórkę docelową
- synergistyczne współdziałanie z egzogennymi onkogenami natury fiz, chem i wirusowej
- pobudzanie do nadprodukcji innych hormonów niż hormon stymulujący
- modyfikowanie metabolizmu pewnych substancji chemicznych
- wywoływanie zaburzeń odpowiedzi immunologicznej ustroju

Wyróżniamy:
- nowotwory gruczołów dokrewnych

-hiperplazja -> gruczolaki (brak hormonow pobudza przysadke - sprzężenie zwrotne)

-nadmiar hormonow przysadki bądź innych narzadow
- nowotwory w narządach hormonalnie zależnych

- regulacja na zasadzie sprzężeń - nadmiar hormonow

-rak sutka - nadmiar estrogenow i progesteronu

-endogenne neuropeptydy -> naruszenie równowagi miedzy neuropeptydowymi i nie-neuropeptydowymi czynnikami pobudzającymi i hamującymi proliferacje kom

-kokancerogeny - dezoksykortykosteron

-kom nowotworowe maja zdolność do rozpoznawania sygnałów hormonalnych zanim uzyskaja pelna autonomie

-rozregulowanie odpowiedzi immunologicznej

● Bakterie przewodu pokarmowego
Wynika to z działalności metabolicznej bakterii. Dochodzi do nowotworzenia najczęściej przy zaburzeniach składu flory.
np. Clostridum paraputrificum jest zdolny do wprowadzenia podwójnego wiązania do jądra sterydowego i przekształcenia kwasów żólciowych w cyklopentofenantren - kancerogen.

Bakterie mogą dodatkowo produkować hormony, odgrywające rolę w indukcji np. raka sutka

Poprzez stosowanie lipidów w żywieniu można modelować skład flory bakt.

Dodatkowo tk tłuszczowa jest mc przetwarzania prekursorow estrogenowych w estron.

●Nitrozwiązki a nowotwory
Azotyny wewnątrzpochodne powstają w ślinie. Są prekursorami nitrozoamin - kancerogen i mutagen. Reaguja one z DNA co prowadzi do zmian dwu zasad (guaniny i adeniny). Przy niskim pH zoladka jest wiecej bakterii redukujących azotyny -> bakt SA odp za tworzenie endogennych nitrozo amin (rak zoladka)

● Poliaminy
Związki te biorą udział w biosyntezie białek, metabolizmie kwasów nukleinowych i w procesie wzrostu komórek. Ich prekursory - ornityna i metionina. W dalszych procesach z nich powstają putrescyna, spermidyna i spermina - kancerogeny. Wzrost stężenia poliamid jest związany ze zwiekszeniem aktywności niektórych enzymow biorących udzial w ich syntezie.

●Eikozanoidy w indukcji nowotworów
Prostaglandyny, prostacykliny i tromboksan modulują proliferację komórek. Stwierdza się wysoki poziom przy nowotworzeniu. Eikozanoidy biora udzial w inicjacji i indukcji nowotworow. Duze ilości prostaglandyn hamuja reakcje immunologiczne i ułatwiają tworzenie się przerzutow.

● Wolne rodniki w onkogenezie
Uszkadzają strukturę heliakalnego DNA (zmiana temp, subst utleniające, wodorotlenki i anionorodniki nadtlenkowe), jeśli uszkodzenia te dotyczą protoonkogenów to dochodzi do mutacji i transformacji.

WR SA molekułami mające na swej orbicie niesparowane elektrony. Uczestnicząc w procesach fizjologicznych (oddychanie komórkowe, bioluminescencja, biosynteza melaniny i pr widzenia). Przy nadmiernej produkcji są patogenne dla kom. Szkodliwe działanie jest wtedy, gdy dochodzi do zaburzeń ilości i aktywności tzw. zmiataczy (scavengers) -> AA siarkowe, glutation, Wit. C (środowisko hydrofilne), koenzym Q i Wit. E (hydrofobowe) oraz inne: katalaza, peroksydaza glutationowa, dysmutaza ponadtlenkowa.

Etapy prowadzące do transformacji nowotworowej:

1.mutacja DNA i deficyt SOD

2.wzmożona prd. Tlenu i WR, oksydacyjne uszkodzenie struktur kom.

3.finalne uszkodzenie kom przez tlen

Produkty radiolizy: H, OH, H2, H2O2, El.

Głowna rola: OH i uwolniony El.

Proces radiolizy białka

1.powstanie WR

2. wewnątrz i zewnatrzkom. Migracja energii

3.rcj rodnikowe np. prd radiolizy wody z makrocząsteczkami

4.powstanie wtornych rodnikow oraz przejściowych i koncowych trwałych prd radiolizy bialka

Efekt: zmiany chem i strk ->utrata aktywności biol kom.

WR - cena jaka placi kom za oddychanie tlenowe

Tlen z niesparowanymi elektronami to anionorodnik. Niedokrwienie/niedotlenienie powoduje wzrost pH -> uwalniane SA jony Fe i czasteczek bialka magazynującego i transportującego rodniki. Zelazo reaguje z H2O2 i rodnikami nadtlenkowymi tworząc OH (atakuje wszysko co napotka)

Atakowane są:

-fosfolipidy bl. Kom (peroksydacja) powstaje rodnik peroksylowy, Reakcja ma charakter łańcuchowy bo lipid dazy do stabilizacji i zabiera El. Sąsiedniej kom. Powstaja wodorotlenki lipidow i rodniki alkoksylowe. Prowadzi to do uszkodzen komorki

WR pobudzaja niektóre geny kom i uszkadzaja DNA. Dochodzi do zaburzen rec. Błonowych i kanałow jnowych ->latwo wnikaja onkowirusy do komorki

Do badan nad procesami WR stosuje się

-metody chemiluminescencji (gdy powstaje tlen singletowy - emituje światło)

-elektornowy rezonans paramagnetyczny

● Rola metali ciężkich (MMD - destrukcyjna działalność człowieka)
Metale ciężkie i ich nieorganiczne zw. uszkadzają jądro komórkowe, wiążą się z białkami chromatyny i oddziaływują hamująco na ekspresję genomu. Zmiana ekspresji genomu nie ulega naprawie - utrwalenie onkogenne dzialania z pokoleniana pokolenie. Mogą także ujawniać bądź aktywować utajone onkowirusy lub działać immunomodulujaco.
Arsen, kadm, żelazo, cynk, miedź, ołów, nikiel, chrom (towarzyszy spadek jonow Mg, a wzrost Ca).

Zmienione wl fizykochemiczne sprzyjaja wnikaniu metali do komorki.

Gorsze SA niskie dawki niż wysokie (np. Pb i Cd) ponieważ nie niszcza całkowicie kom, prowadza do transformacji. Wysokie dawki zabijaja.

Patogeneza nowotworów

Transformacja nowotworowa prowadzi w organizmie do powstania nowej linii komórek, w których cechy złośliwości w stosunku do macierzystego ustroju są przekazywane z pokolenia komórek na następne.

Teorie wyjaśniające mechanizm transformacji dzielimy na:
1) mutacyjne - transformacja nowotworowa tkwi w genetyce komórek somatycznych. np. zmiana sekwencji nukleotydów w DNA, chromosomów (translokacja, inwersja, delecja) → zmiana kodu genetycznego. Możliwość samoistnego powstawania nowotworów przez błędy replikacji DNA albo pod wpływem sub chem/czynnikow fiz.
2) embrionalne - utrwalone zaburzenie w ekspresji informacji genetycznej (zmiana czynności genów)
3) wirusowe - onkowirusy → immunosupresyjne działanie. + koncepcja protowirusowa → powstanie większości nowotworów jest naturalnym zjawiskiem biologicznym determinowanym przez samoistną lub indukowaną derepresję wirusowych onkogenów.

Etapy onkogenezy w ujęciu klasycznym:
1) Etap inicjacji - czynnik kancerogenny uszkadza DNA (okres fiksacji kancerogenu, może być odwracalny)
2) Etap promocji - zmiany dotyczą genotypu, a większość czynników inicjujących rozwój nowotworu przekształca się w związki elektro i nukleofilne, łatwo łączące się z makrocząsteczkami komórkowymi. Z czasem → pełna transformacja nowotworowa komórki
3) Etap progresji - następuje wzrost zmienionych nowotworowo komórek. W tym okresie dopiero można rozpoznać klinicznie nowotwór - ma już pewną masę i objętość. Przeciętnie guz podwaja masę co 90 dni, niepowstrzymanie.
Przejście kolejnych etapów onkogenezy jest uwarunkowane zmianami molekularnymi w komórce.

Rys.5.6 w podręczniku.

Cykl życiowy nie różni się od cyklu życiowego zwykłej komórki z wyjątkiem - nie ma mechanizmów regulujących podziału kom (nie ma przejscia w faze G0)

Teoria autoimmunizacyjna str 215

Immunologia nowotworów

Ukł. Immunologiczny ma zadanie odróżnic to co swoje (self) od tego co obce (non self).

Immunologiczne mech obronne wchodza w późnym etapie - gdy zawiodły inne mech antynowotworowe (np. zmiatanie WR, enzymy naprawcze DNA).

Nowotwory powstaja gdy wydolnośc immunologiczna kom. jest obniżona (przy lekach immunosupresyjnych, niedoborach immunologicznych np. limT, upośledzenia odp. Komorkowej).

Odporność przeciwnowotworowa

-komorkowa - bezpośrednie dzialanie cytotoksyczne na kom. nowotworowa

-humoralna - bezpośrednio niszczy tylko chloniaki i kom. w plynach ciala. Wysokie miano przeciwciał pobudza nowotwór (efekt immunologicznego ułatwienia)

-kom. zalezna od przeciwciał - Pol. Rec. Fragm.. Fc immunoglobuliny na kom. efektorowej, oplaszczajac kom nowotworowa

Na początku - rcj immunologiczne mogą doprowadzic do eliminacji klonu kom. transformowanych. Przy spadku odporności - wszystko na marne.

Niszczyciele kom: limT, makrofagi, monocyty, NK, neutrofile, kom. supresyjne

Antygeny nowotworowe

Rodzaje:

1. A. nowotworowe TAA ( tumor associated antigens)

Wykrywanie met. Transplantacyjnymi (TSTA)

-indywidualnie swoiste (unikatowe)

-wykazujace rcj krzyzowe

Wykrywane met. Serologicznymi

-indywidualnie swoiste

-wykazujace rcj krzyzowe

* kom, zalezne od wirusa lub prd antygenowe wirusowe

* typu embrionalnego

* białka transformacyjne zw. Z proliferacja nowotworowa kom.

2. normalne antygeny kom. na kom nowotworowych
   -antygeny zgodności tkankowej

- subst gr krwi

- antygeny narządowe i tkankowo swoiste

Często są:

-antygeny płodowe (AFP)- glikoproteidy/polisacharydy

-nowotworowo-łożyskowe

- rakowo płodowe (CEA) - glikoproteidy

Są zlokalizowane w/na bł. Kom. albo wewnątrz kom.

Mogą pobudzac makrofagi i stymulowac proliferacje nidojrzalych kom, wytwarzanie prostaglandyn.

Prostaglandyny - hamuja proliferacje limT i SA odp za stan tolerancji immunologicznej na antygeny plodowe.

Antygeny zgodności tk i TSTA mogą uwalniać z kom limfatycznych obecne wirusy Mogą indukowac nowotwor lub predysponowac ustroj do onkogenezy.

Mechanizmy udaremniające cytotoksyczność limT wobec kom. nowotworowych na przykładzie BLV - str 212

Czynniki znoszące odp immunologiczna na antygeny kom. nowotworowych

Wyroznia się dwie grupy:

- czyn. Blokujące rec. Antygenowe TSTA kom nowotworowych

-czyn. Hamujące aktywność uczulonych limf. - przeciwciała oplaszczajace mc. Rec na kom nowotworowej i kom dalej proliferuja (ułatwienie immunologiczne).

Zjawisko ułatwienia immunologicznego - tworza się komplety antygen-przeciwcialo łączące się z antygenami nowotworowymi. Komplexy te mogą

1. zablokowac antygeny na pow. Kom. nowotworowej - uniemozliwia rozpoznanie przez limT (brak reakcji immunologicznych)

2. zablokowac na pow limf. Rec. Potrzebne do rozpoznania kom. nowotworu. Limfocyt jest sparaliżowany

Czynniki blokujące są wykrywane tylko w surowicy krwi zwierzat z progresywnie rosnącymi nowotworami - brak ich u osobnikow u których nowotwor ulegl zahamowaniu.

Płaszcz cukrowy - rola w ochronie antygenów nowotworowych. Są to głównie kw. Sialowe i inne zw. Cukrowe.

Inne mechanizmy (obrony przez cytotoksycznymi Komorkami i NK)

-tworzenie osłonki przez komplx. Zluszczonego antygenu-przeciwcialo i zajecie mc wiazania kom. efektorowych przez „złuszczony” antygen i przeciwciała nietoksyczne

-zajecia mc antygenowego przez przeciwciało cytotoks. Reagujące z antygenem obecnym na pow kom nowotworowych

-zjawisko modulacji antygenowej

Efekt immunosupresyjny - duza ilość zw onkogennych powoduje spadek odporności

Przeslizgiwani się (sneaking througt) - przy przeszczepianiu kom. nowotworowych. Duze dawki nie są odrzucane przez biorce a powoduja wzrost nowotworu.

Mechanizmy efektorowe odp immunologicznej przeciw nowotworom

Obejmuje ona zarówno produkcje przeciwciał jak i mechanizmy komorkowe

-aktywnosc kom NK

- aktywność cytokin prd przez limT i makrofagi

- cytotoksyczność limTc, pobudzonych makrofagow i heterofilow

- cyt. Kom zalezna od przeciwciał i cyt przeciwciał zalezna od dopełniacza

Głowna rola - odp. komorkowa

Udzial MN i kom kooperujących w cytotoksyczności

Jest to układ fagocytow jednojądrzastych. Składa się z:

-promonocytów szpiku

-monocytow

-kom. siateczki

-makrofagi tk.

TNF i jego wspolpraca z interleukinami

Jest to cytokina prd przez aktywowane makrofagi i monocyty. Działa on cytotoksycznie i cytostatycznie na pewne transformowane linie komórkowe. Wpływa hamująco na lipaze lipoproteinowa adypocytów (kacheksja nowotworowa) -> dlatego kachektyka.

TNF alfa i beta -> powoduja martwice krwotoczna nowotworu i lize pewnych, transformowanych Komorek. Obie cytokiny SA kodowane przez geny układu MHC.

Skutki TNF:

-martwica krwotoczna nowotworów -> dzialanie na śródbłonek naczyniowy

-nadanie mu cech pro koagulacyjnych -> zakrzepica i DIC

- zwieksza uwalnianie i synteze czynnika aktywacji plytek PAF

-nasila prd IL-1

- wzmaga ekspresje bialek pow śródbłonka, które sluza adhezji limfocytow

- indukuje ekspresje genow MHC kl. 1, prd GM-CSF

- zwieksza aktywność śródbłonkowej fosfolipazy A2 (obrzmienie i obkurczanie kom. śródbłonka - latwiejsza migracjia leukocytow do mikrokrazenia)

Najlepszy efekt: martwica krwotoczna guza i infiltracja granulocytow, pozniej dzialanie cytotoksyczne i cytostatyczne, na koniec specyficzna odp immunologiczna.

Współdzialanie przeciwnowotworowe TNF i IL

Limfotoksyna prd przez limfocyty i TNF - podobna budowa i działają na ten sam receptor komorkowy.

Dlatego w leczeniu podaje się IL-2 (TNF i IL-2 dzialaja synergistycznie!). Było to spowodowane:

-kariokinetyczna martwica guzow z naciekaniem kom jednojądrzastych (MN, histiocyty, limfocyty, mastocyty).

Migracji kom fagocytarnych sprzyjaly zaburzenia w krazeniu manifestujące się Roz. Swiatla niektórych nn krwionośnych wokół guza nowotworowego, zastojem krwi i rozluźnieniem Pol miedzy kom śródbłonka.

TNF zwieksza liczbe rec. Dla IL-2 na limT. Sama IL-2 tez wywiera efekt przeciwnowotworowy przez kom. LAK i limT.

Do Komorek atakowanych przez cytotoksyczne limT: kom nowotworowe i kom transformowane przez wirusy.

W walce biora udzial tez APC - przygotowuja antygeny i prezentuja je limTh. Wyrazane SA one na LimB, makrofagach i LimT.

Charakterystyka morfologiczna i biologiczna nowotworów

Cechy	Nowotwory łagodne (neoplasma benignum)	Nowotwory złośliwe (neoplasma malignum)
Szybkość wzrostu	Powolny (lata)	Szybki (miesiące, tygodnie)
Otorebkowanie	Istnieje (łącznotkankowa z rozsuniętej tkanki łącznej, rosną rozprężająco)	Brak
Naciekanie tkanek (infiltratio)	Nie ma	Jest (wnika do szczelin otaczających tkanek)
Wznowa pooperacyjna (recidiva)	Brak	Jest(w obrębie blizny pooperacyjnej lub w otoczeniu, wymaga dużego marginesu wycięcia nowotworu)
Wnikanie do naczyń	Nie ma	Jest (wnika do szczelin tkankowych i naczyń limf i krwionośnych)
Przerzuty(metastasis)	Brak	Są (drogą limfatyczną-> węzły chłonne; krwionośną wszędzie ale najczęściej w płucach I wątrobie) Inne: droga płynu mózgowo-rdzeniowego, wszczepienna do bł. surowiczych jam ciała oraz zetknięcie się blaszek opłucnej
Budowa histologiczna	Podobna do tkanki pierwotnej (są dojrzałe); zaburzenie układu komórek i zrębu - zaburzenie architektoniki tkankowej	Zróżnicowana (ma cechy anaplazji), są niedojrzałe
Wpływ na ustrój	Brak lub nieuchwytny, miejscowe działanie (oponiak - meningoma: ucisk tkanki nerwowej; pęknięcie naczyniaka (angioma) grozi wykrwawieniem)	Wyraźny, głównie w zaawansowanych nowotworach (nieleczone-> śmierć) Działa miejscowo lub ogólnie: owrzodzenia, krwotoki, zakażenia, zaczopowanie przewodów, wychudzenie, DIC (bo nadmierna prd tromboplastyny) , anemia, eozynofilia, spadek aktywnosci zernej granulocytów, erytrocytemia, leukocytoza, odczyn białaczkowy, wyniszczenie (cachexia)
Zmiany wsteczne	Rzadko (zwyrodnienia)	Częste (martwica)

Nowotwory miejscowo złośliwe, pośrednie - taki który ma pewne cechy nowotworu złośliwego ale nie daje przerzutów. Np. raki podstawnokomórkowe skóry (carcinoma basocellulare cutis), włókniaki powięzi (fibroma desmoides), guzy mieszane ślinianek (tumores mixti glandulae salivales)

Istnieje możliwość przemiany nowotworu łagodnego w miejscowo złośliwy lub złośliwy. Np. gruczolak tarczycy (adenoma glandulae thyroideae) w raka anaplastycznego (carcinoma anaplasticum).
A także przejście złośliwego w niezłośliwy. Np. nerwiak zarodkowy w nerwiaka zwojowego.
Bądź przejście złośliwego w jeszcze bardziej złośliwego (progresja nowotworowa).

1) Morfologia nowotworów
● Obraz makroskopowy
- Nowotwory łagodne
* Torbielowate
* Lite - podobne do tkanki z której pochodzą, różnią się spoistością i barwą, odpowiednio ukrwione ale w wyniku skrętów lub ucisków naczyń może dojść do martwicy.
a) rosnące w głębi tkanek (kuliste, otorebkowane)
b) uwypuklające się ponad powierzchnię skóry bądź błon śluzowych (obłe, bulawkowate,

uszypułowane = polipy(polypus) albo nierówna palczasta powierzchnia guza - brodawczak (papilloma))

Polip lub brodawczak rosną na zewnątrz - wzrost egzofityczny
Jeśli rosną w głąb podłoża - brodawczak endofityczny (papilloma inversum)

Nowotwory łagodne - podobne do tkanki macierzystej, rożnią się spoistością, barwą, lepszym ukrwieniem (tk. Pobudzana jest przez TAF). Czasem przy skręcie ich szypuły lub ucisku na naczynie -> krwotoki/martwice w obrębie guza.

Występowanie: jajnik (torbiel jedno- i wielokomorowa) -> torbielaki/torbielakogruczolaki (cystoma vel cyst adenoma). Nbł torbielaków może ulec rozplemowi brodawczakowemu w kierunku światła -> torbielakobrodawczak (cystadenopapilloma).

- Nowotwory złośliwe

Spoistość i barwa się różnią od tkanki macierzystej. Utkanie przypomina czasem surowe mięso rybie (mięsak - sarcoma). Spoistość wynika ze stosunku miąższu do podścieliska łącznotkankowego
* Powierzchnowe - skóra, błony śluzowe; ulegaja łatwo owrzodzeniu
a) na zewnątrz i w głąb (wzrost mezofityczny) grzybiasty
b) do wewnątrz (wzrost endofityczny) - na powierzchni nisza wrzodowa np. rak wrzodziejący

(carcinoma ulcerosum)
* Rosnące głęboko - niewyraźnie odgraniczone, z wypustkami do tkanek, bez torebki, nieregularne, mogą być rozsiane na dużym obszarze. (rozrost ogniskowy i rozlany)

Mała ilość zrębu - rak miękki, kruchy np. rak rdzeniasty (carcinoma medullare s. molle)

Przewaga zrębu - rak twardy, włóknisty (desmoplastyczny) (carcinoma scirrhosum s. scirrhus s. durum s. desmoplasticum)

Przy dużej produkcji śluzu i wydzielania go do zrębu - rak galaretowaty (carcinoma mucinosum vel gelatinosum)

Guzy złośliwe maja na przekroju ogniska martwicy i ogniska krwotoczne -> wygląd pstry

Guzy przerzutowe są mnogie, kuliste, różnej wielkości, nieotorebkowane i zwykle miękkie <mają skąpy zrąb). Mała ilość nn krw predysponuje je do martwicy i powstawania na pow pępków rakowych (umbilicus carcinomatosus) - pępkowate zaciągnięcia. Rozpadające się masy przypominają mleko - mleko rakowe (succus cancrosus)

● Obraz mikroskopowy
- Nowotwór łagodny - komórki nowotworowe i zrąb +naczynia. Komórki zbliżone morfologicznie do tkanki macierzystej. Zaburzona architektonika. Brak figur mitotycznych lub bardzo mało.
- Nowotwór złośliwy - mniejszy stopień zróżnicowania niż tkanka macierzysta. Różne zróżnicowanie. Występują wysoko zróżnicowane i zupełnie niezróżnicowane (anaplastyczne). Występują formy przejścowe. Duże jądko w stosunku do cytoplazmy, mniejsza liczba organelli, większa liczba luźnych rybo i polisomów. Zróżnicowanie czynnościowe . Jądra są hiperchromatyczne, grudkowa chromatyna, różna wielkość i rozmieszczenie w obrębie jądra. Powiększenie jąderka i ilości RNA w nim. Wzrost liczby jąderek. Komórki naciekają do tkanek sąsiednich, wnikają do naczyń.
* nisko zróżnicowane - komórki bezładnie ułożone. Ich jądra mają różną wielkość, kształt i barwliwość. Mogą występować kom gigantyczne. Duża liczba podziałów mitotycznych → figury mitotyczne. Ocena złośliwości przez indeks mitotyczny.
Podział (zrąb):
- produkujące zrąb (nienabłonkowe złośliwe) - mięsaki
- korzystające ze zrębu tkanki miejscowej (nabłonkowe złośliwe) - raki
Może występować odczyn zapalny jako wyraz niezgodności tkankowej komórek nowotworowych.

● Stopniowanie złośliwości nowotworów
wg Brodersa (ocena anaplazji- odsetek niezróżnicowanych komórek w utkaniu nowotworu złośliwego)

Stopień złośliwości	Procent komórek niezróżnicowanych
I*	0-25
II*	25-50
III*	50-75
IV*	75-100

Dla rokowania ważniejsze jest zaawansowanie procesu nowotworowego (staging) system TNM
- T (tumor)
*T1 - <2cm
*T2 - 2-5cm
*T3 - >5cm
*T4 - bezpośrednio naciekający
- N (okoliczne węzły chlonne)
*N0 - niepowiększone
*N1 - powiększone, ruchome
*N2 - powiększone, nieruchome
*N3 - przerzuty w węzłach
- M (metastases- -przerzuty)
*M0 - brak
*M1 - przerzuty odległe

2) Wzrost i sposoby szerzenia się nowowtworów
● Ucisk (compresio) - nowotwory łagodne, powodują zanik tkanek okolicznych
● Naciekanie (infiltratio)
- wielkoogniskowe (infiltratio macrofocalis)
- drobnoogniskowe (microfocalis)
- rozproszone (dispersa)
● Przenikanie do naczyń i jam ciała (permeatio)
- naczynia krwionośne → przerzuty w całym ciele, najczęściej w płucach, narządach wewnętrznych, mózgu
- naczynia limfatyczne → zmiany w węzłach chłonnych

Inwazyjność komórek nowotworowych:
- utrata hamowania kontaktowego
- słabsze przyleganie(mniejsza ilość desmosomów, zmiana na powierzchni)
- wzmożona szybkość migracji
- wytwarzanie enzymów ułatwiających inwazję i nieszczenie otaczających tkanek (np. kolagenazy, hydrolazy lizosomalne, aktywator plazminogenu)

Tempo wzrostu zależy od:
- unaczynienia
- odżywienia guza
- reakcji immunologicznej otaczających tkanek
- stężenia hormonów

Przerzuty:
- powstanie jednoczesne z guzem macierzystym (metastases synchronicae)
- opóźnione (tardivae)
- wpierw wykrycie przerzutu (praecoces)

3) Stan przedrakowy (status praecancerosus)
Proces na którego podłożu częściej rozwija się nowotwór niż w tkankach prawidłowych tego samego narządu.
Dzielimy na:
- właściwe, na których podłożu raki rozwijają się często. Np. polipowatość jelita grubego, rogowacenie skóry, róg skórny, rogowacenie białe. Opóźnione i spaczone różnicowanie pojedynczych komórek - dysplazja. Zaburzenia biegunowości komórek i powiększenie jądra.
- niewłaściwe, w których przebiegu powstają dopiero właściwe stany przedrakowe. Np. przewlekłe owrzodzenia, polipy jelita grubego, nadżerki szyjki macicy u kobiet.

Rak przedinwazyjny (carcinoma praeinvasivum) - rozrost komórek o cechach nowotworu złośliwego ale ograniczony jedynie do obszaru nabłonka. Na całej grubości jest zbudowany z mało zróżnicowanych różnokształtnych komórek różnej wielkości z jądrami hiperchromatycznymi o grudkowej chromatynie ułożonych chaotycznie. Wzrasta ilość mitoz typowych i atypowych. Nie daje przerzutów ale nie leczony przechodzi w raka naciekającego.

Mikrorak (microcarcinoma) - przekroczenie błony podstawnej i wniknięcie w głąb zrębu. Jest to inwazja.
Tkanka prawidłowa → rozrost warstwy podstawnej → rozrost atypowy nabłonka → silny rozrost atypowy nabłonka → mikrorak

4) Cytodiagnostyka nowotworów
Ocena morfologiczna komórek nowotworowych.
Ocena złośliwości dzięki zmianie stosunku wielkości jądra do cytoplazmy (N/C)
Złośliwe charakteryzują się(cytologiczne cechy): dużym jądrem, nadbarwliwością, grudkową chromatyną, nieregularnym obrysem, duże jąderko.
● Cytodiagnostyka aspiracyjna
● Cytodiagnostyka złuszczeniowa

Podział nowotworów

Wyróżnia się 6 głównych grup nowotworów:
1) Nowotwory zarodkowe - zbudowane z pierwotnych komórek płciowych lub komórek odpowiadającym dalszym etapom ich rozwoju oraz wczesnym okresom rozwoju zarodka.
2) Nowotwory zawiązków narządów - naśladują budowę fazy rozwoju narządu macierzystego
3) Nowotwory nabłonkowe
* Łagodne (np. papilloma, adenoma)
* Złośliwe (carcinoma)
| niezróżnicowane
|zróżnicowane wielokierunkowo
4) Nowotwory tkanki nerwowej i pokrewnych
5) Nowotwory mezenchymalne i mezodermalne
- niezłośliwe, gdy są bardzo podobne do tkanki macierzystej
- złośliwe, które określa się albo dodając do nazwy nowotworu niezłośliwego przymiotnik „złośliwy” (malignum) np. melanoma malignum albo termin „mięsak” (sarcoma) np. liposarcoma
W tej grupie mogą być:
| niezróżnicowane
| zróżnicowane: jedno lub wielokomórkowo
6) Nowotwory złożone - guzy z tkanki nabłonkowej i mezenchymalne.

Opis -> patrz ksiązka od str. 255

	Strona 18

---