UKŁAD BIAŁOKRWINKOWY

LEUKOCYTOZA I

NEUTROFILIA (ilość neutrofilów > 10000/μl)

Fizjologicznie występuje przy dużych wysiłkach, w stresie psychicznym, po obfitym posiłku, W przegrzaniu, ciąży i u noworodków. W stanach patologicznych leukocytoza towarzyszy zakażeniom bakteryjnym, uszkodzeniu ischemicznemu tkanek (zawał), zmianom metabolicznym (kwasica), krwotokom, przełomowi hemolitycznemu i przerzutom nowotworowym do kości.

Przyczyny leukocytozy

Neutrofilia Wzrost aktywności proliferacyjnej szpiku • Infekcje bakteryjne • Ostre zapalenia • Leukemia i choroby mieloproliferacyjne Zwiększone uwalnianie z puli szpikowej • Stres (katecholaminy) • Kortykosteroidy • Uwolnienie endotoksyn Intensywna demarginacj a leukocytów • Infekcje bakteryjne • Niedotlenienie • Stres (katecholaminy) • Kortykosteroidy • Wysiłek

Monocytoza Przewlekle infekcje • Gruźlica • Malaria Choroby autoimmunologiczne • Toczeń rumieniowaty Wydłużenie czasu przeżycia neutrofilów • Posocznica • Infekcje wirusowe • Skutki immunologiczne działania niektórych leków • Skutki chorób autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty, zespół Felty) • Nadczynność śledziony (hipersplenizm)

Eozynofilia Alergia • Astma • Skórne choroby alergiczne Reakcja na leki Infekcje pasożytnicze

Limfocytoza Duże i średnie limfocyty • Infekcje wirusowe (mononukleoza, zapalenie ślinianek przyusznych, zapalenie wątroby, odrą, różyczka) • Toksoplazmoza • Chłoniak uwalniający limfocyty • Przewlekła białaczka limfatyczna Małe dojrzale limfocyty • Przewlekłe infekcje (gruźlica) • Choroby autoimmunologiczne (miastenia gravis) • Choroby metaboliczne (Addisona) • Chłoniak uwalniający limfocyty • Przewlekła białaczka limfatyczna Niedojrzałe formy komórek • Ostre białaczki • Chłoniaki limfoblastyczne

EOZYNOFILIA Liczba eozynofilów we krwi > 400/μI (powyżej 4%)

Występuje w alergii, chorobach pasożytniczych, chorobach skóry, w zejściowej fazie procesu zapalnego jako wyraz zdrowienia, w kolagenozach, ziarnicy złośliwej i po niektórych lekach. Eozynofilia wywoływana przez leki może przebiegać bezobjawowo lub z licznymi objawami, włącznie ze śródmiąższowym zapaleniem nerek, chorobą posurowiczą, żółtaczką zaporową, zapaleniem naczyń.

Pasożytnicze zakażenia tkanek mogą wywołać eozynofilię, natomiast zakażenia pierwotniakowe zwykle jej nie wywołują. Inne zakażenia (np. limfocytoza zakaźna, dziecięce chlamydiowe zapalenie płuc, mononukleoza zakaźna) również mogą przebiegać z eozynofilią.

Wiodącą przyczynę eozynofilii wśród guzów litych stanowi rak jajnika. Eozynofilią często towarzyszy chorobom tkanki łącznej związanym ze zwiększeniem liczby krążących kompleksów immunologicznych oraz z zapaleniem naczyń. Przyczyną eozynofilii są wrodzone i nabyte niedobory immunologiczne, często przebiegające z wypryskiem.

Nazwa „nacieki płucne z eozynofilią” (Pulmonary Injiltrates with Eozynophilia - PIE) obejmuje szereg zaburzeń klinicznych o różnej etiologii, przebiegających z obwodową eozynofilią i z naciekami eozynofilowymi w płucach.

LEUKOPENIA

Obniżenie liczby krążących leukocytów do < 4000/μl. Leukopenia jest najczęściej spowodowana obniżeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych, niemniej jednak obniżenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów lub bazofilów może również przyczynić się do obniżenia całkowitej liczby krwinek białych.

Przyczyny leukopenii

Neutropenia Spadek aktywności proliferacyjnej szpiku Leki (przeciwnowotworowe, antybiotyki, złoto, diuretyki, przeciwtarczycowe, antyhistaminowe, przeciwpsychotyczne) Promieniowanie jonizujące Anemia megaloblastyczna Anemia aplastyczna Zespól mielodysplastyczny Rozrost nowotworowy obecny w szpiku (przerzuty) Skrócenie czasu przeżycia neutrofilów Posocznica infekcje wirusowe Skutki immunologiczne działania niektórych leków Skutki chorób autoimmunologicznych (układowy toczeń rumieniowaty, zespół Felty) Nadczynność śledziony (hipersplenizm)

Limfopenia • Zespół niedoboru odpornościowego (AIDS) • Terapia kortykosteroidowa i inne leki • Zespół Cushinga

NEUTROPENIA

Obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (neutrofilów) poniżej 1500/μl we krwi prowadzi do zwiększonej podatności na zakażenia bakteryjne i grzybicze. Do rutynowo wykonywanych badań, po stwierdzeniu neutropenii, należy morfologia krwi, biopsja aspiracyjna szpiku oraz ocena śledziony.

Etiopatogeneza

Granulocyty obojętnochłonne, podobnie jak erytrocyty, megakariocyty oraz pozostałe leukocyty, powstają z wielopotencjalnych hematopoetycznych komórek macierzystych. Krwinki muszą przejść wiele etapów, zanim będą mogły dzielić się, dojrzewać, opuścić szpik i wejść do krwiobiegu. Proliferację szpiku mogą zakłócić między innymi leki i toksyny.

Najczęstszą przyczyną neutropenii jest polekowe upośledzenie wytwarzania krwinek (cytostatyczne leki przeciwnowotworowe, pochodne fenotiazyny, leki przeciwdrgawkowe, penicyliny, sulfonamidy, chloramfenikol).

Do immunologicznego uszkodzenia granulocytów obojętnochłonnych może dojść podczas ich dojrzewania w szpiku lub w układzie krążenia. Neutrofile, mając na swej powierzchni specyficzne antygeny komórkowe, mogą wchodzić w reakcję z autoprzeciwciałami, co prowadzi do immunologicznego niszczenia komórek, podobnie jak w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej.

Przyczynami neutropenii mogą być także spienomegalia, niedobór kwasu foliowego, witaminy B12 żelaza.

Neutropenia często jest objawem chorób nowotworowych lub rozrostowych układu limfocytow ego, zajmujących szpik.

Neutropenia spowodowana zwiększoną marginacją lub skróceniem czasu życia krwinek rzadziej stanowi problem kliniczny niż neutropenia spowodowana upośledzonym ich wytwarzaniem. Do zwiększonej marginacji dochodzi w ostrej fazie niektórych chorób zakaźnych, w niektórych chorobach autoimmunologicznych (SLE) oraz w niektórych stanach związanych z powiększeniem śledziony (np. zespół Felty, malaria i sarkoidoza). Przyspieszenie zużycia i skrócenie czasu życia neutrofiłów występuje w ostrych zakażeniach bakteryjnych (dur brzuszny, gruźlica, posocznica) i wirusowych (odra, zapalenie wątroby, różyczka). Neutropenia może być wrodzona lub nabyta (toksyczna), a jej przebieg ostry (dni) lub przewlekły (miesiące, lata). Może występować jako izolowana nieprawidłowość hematologiczna lub jako składowa szeregu zaburzeń hematologicznych (np. niedokrwistość aplastyczna).

W zależności od liczby granulocytów obojętnochłonnych neutropenię można podzielić na: lekką (1000 - 2000/μl), średnią (500 - 1000/μl) lub ciężką (<500/μl).

Według patochemizmu neutropenię dzielimy na następujące typy: I - regencyjny spowodowany zanikiem układu, II - z nieefektywnej erytropoezy, III - spowodowany skróceniem życiem neutrofilów, IV - mieszany i V - tzw. rzekoma neutropenia, będąca skutkiem zatrzymania neutocytów w puli rezerwowej.

Ostra, ciężka neutropenia spowodowana upośledzonym wytwarzaniem krwinek jest stanem zagrażającym życiu.

LIMFOCYTOPENIA

Ostre lub przewlekłe obniżenie liczby limfocytów we krwi wywołane nieprawidłowym rozwojem układu limfatyczno - siateczkowego, zahamowaniem limfocytopoezy lub/i zmniejszeniem żywotności limfocytów.

Etiologia

Przewlekłe upośledzenie wytwarzania limfocytów jest cechą wielu rzadkich chorób o podłożu immunologicznym i ciężkich mieszanych zespołów niedoborów immunologicznych. Ostre lub przewlekłe upośledzenie wytwarzania limfocytów występuje również w wielu stanach nabytych (np. ostra neutropenia lub agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, sarkoidoza, niewydolność nerek, białaczka, ziarnica złośliwa, mięsak limfatyczny, szpiczak mnogi). Limfocytopenię często stwierdza się w AIDS. Pojawia się także w następstwie ostrego stresu, leczenia kortykosteroidami lub środkami alkalizującymi, napromieniowania oraz w zespole Cushinga. Nadmierna utrata limfocytów może być następstwem drenażu przewodu piersiowego lub jelita, rozszerzenia naczyń limfatycznych jelit oraz niektórych innych stanów związanych z obrzękiem i przesiękiem przez ścianę jelita.

Patogeneza

U większości pacjentów z zaburzeniami na tle niedoboru odporności immunologicznej, zależnej od grasicy (T - komórkowej), występuje niedostateczny rozwój stref przykorowych węzłów chłonnych i ciężka limfocytopenia obejmująca duże limfocyty oraz upośledzenie odporności komórkowej. U pacjentów z zaburzeniami typu B - komórkowego występuje niedorozwój ośrodków produkcji limfocytów w grudkach wtórnych strefy korowej węzłów chłonnych oraz plazmocytów w szpiku kostnym i umiarkowana limfocytopenia obejmująca mniejsze limfocyty oraz upośledzenie odporności humoralnej. W limfocytopenii spowodowanej lekami, hormonami lub promieniowaniem z reguły występuje niedobór limfocytów we krwi i w tkankach oraz upośledzenie funkcji limfocytów T i B. Przyczyną limfocytopenii związanej z transformacją nowotworową limfocytów (np. niektóre przypadki ostrej białaczki limfoblastycznej i przewlekłej białaczki limfocytowej oraz chłoniaki) jest zaburzenie proliferacji i dojrzewania komórek macierzystych. Nadmierna utrata limfocytów z powodu zewnętrznych drenów lub wycieku może prowadzić do wtórnego rozrostu tkanki limfoidalnej.

Przewlekła limfocytopenia często jest związana ze zmniejszeniem stężenia immunoglobulin w surowicy i z występowaniem nieprawidłowych późnych reakcji nadwrażliwości. Zmiany te mogą prowadzić do zwiększonej podatności na zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i pasożytnicze oraz do rozwoju zaburzeń autoimmunologicznych, chorób nowotworowych i do nasilenia reakcji odrzucania przeszczepów.

EOZYNOPENIA

Zmniejszenie liczby eozynofilów poniżej 1% występuje we wstrząsie, po kortykoterapii, w posocznicy, durze brzusznym, chorobie Cushinga i w śpiączkach: wątrobowej, cukrzycowej i mocznicowej

BIAŁACZKI (LEUCAEMIAE)

Choroby nowotworowe układu białokrwinkowego objawiające się występowaniem w szpiku, we krwi obwodowej i różnych narządach klonów transformowanych nowotworowo komórek z etapu wczesnej hematopoezy.

Etiopatogeneza

Czynniki wywołujące białaczkę u ludzi nie są dobrze poznane. Wirusy mogą powodować rozwój wielu rodzajów białaczki u zwierząt. U ludzi udokumentowany jest tylko związek przyczynowy dwóch wirusów: DNA - wirusa Epsteina - Barr oraz ludzkiego RNA - retrowirusa, zwanego ludzkim wirusem białaczki/chłoniaka (HTLV - 1). Ekspozycja na promieniowanie jonizujące i niektóre środki chemiczne (np. benzen i leki cytostatyczne) związana jest ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na białaczkę. Pewne defekty genetyczne (np. zespół Downa) i choroby rodzinne (np. niedokrwistość Fanconiego) predysponują także do zachorowania na białaczkę. Najbardziej rozwiniętą hipotezą powstawania białaczek jest teoria aktywacji onkogenów, czyli genów kodujących powstawanie receptorów dla czynników sterujących podziałami komórkowymi. Wykazano występowanie mutacji onkogenów u chorych na białaczki i zespoły mielodysplastyczne (MDS).

Kinetyka komórek białaczkowych

Niezależnie od etiologii transformacja nowotworowa przebiega w komórce wieloetapowo z proliferacją i ekspansją zmienionego klonu komórek. W niektórych białaczkach morfologia komórek białaczkowych i objawy kliniczne związane są ściśle z występowaniem specyficznych translokacji chromosomalnych. Do transformacji dochodzi zwykle na poziomie wielopotencjalnej komórki macierzystej, czasami może do niej dojść na etapie komórki progenitorowej, której zdolność do różnicowania jest bardziej ograniczona. Klon białaczkowy jest genetycznie niestabilny, co prowadzi do jego heterogenności i ewolucji fenotypowej. Najczęściej cykle podziałowe komórek białaczkowych są wolniejsze, a przyrost mniejszy w porównaniu z prawidłowymi komórkami szpiku. Przewaga klonu możliwa jest dzięki nagromadzeniu się komórek białaczkowych, które nie różnicują się i nie dojrzewają tak, jak komórki prawidłowe. Obraz kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych są skutkiem zahamowania tworzenia prawidłowych komórek krwi i powstawania nacieków narządowych. Komórki białaczkowe z zaburzeniami podziałów w odróżnieniu od prawidłowych blastycznych przechodzą do krwi obwodowej. Jest to spowodowane zmianami syntezy białek adhezyjnych pełniących rolę receptorów. Wytwarzane przez komórki białaczkowe czynniki hamujące rozwój prawidłowego szpiku mogą zahamować hematopoezę. Prowadzi to do niedokrwistości, obniżenia liczby płytek oraz do granulocytopenii. Nacieki narządowe prowadzą do powiększenia wątroby, śledziony i węzłów chłonnych oraz zajęcia nerek i gonad. Nacieki białaczkowe mózgowia prowadzą do klinicznych objawów narastającego ciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Klasyfikacja

Białaczki dzielimy na ostre i przewlekłe. W grupie białaczek ostrych wyróżniamy białaczki niezróżnicowane, szpikowe (AML) i limfoblastyczne (ALL) z licznymi podtypami immunologicznymi. Podstawą klasyfikacji jest zastosowanie specyficznych przeciwciał monoklonalnych dla komórek linii T, B i dla antygenów linii szpikowych oraz cytometrii przepływowej.

Białaczki przewlekłe dzieli się na limfocytowe (CLL), granulocytowe (szpikowe, CML) i rnielomonocytowe. CLL (limfocytowa) cechuje obecność dojrzałych limfocytów we krwi, szpiku i na rządach limfatycznych. U większości pacjentów z CLL występuje klonalna ekspansja limfocytów B, natomiast CLL T - komórkowa występuje sporadycznie.

CML charakteryzuje się występowaniem przeważającej liczby granulocytów we wszystkich stadiach różnicowania we krwi, szpiku, wątrobie, śledzionie i w innych narządach. W ekspresji białaczki tego typu, niezależnie od występowania przewagi komórek linii granulocytowej, ten sam klon komórek macierzystych może wytwarzać erytrocyty, płytki, monocyty i nawet niektóre limfocyty. Uporządkowane różnicowanie linii granulocytów jest charakterystyczne dla wczesnej fazy CML przyspieszenie zaś procesu chorobowego i ewentualna transformacja blastyczna wynika z ewolucji klonu.

BIAŁACZKI OSTRE (ALL. AML)

Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego związane z zahamowaniem różnicowania i dojrzewania na wczesnych etapach rozwoju ontogenetycznego. Charakteryzują się zastąpieniem widłowego szpiku kostnego przez komórki blastyczne lub klon powstały z transformacji n hematopoetycznych komórek macierzystych. Klasyfikacja typu komórek - ALL (limfoblastycznej) lub AML (nielimfoblastyczne, czyli szpikowe) - jest kluczowa dla planowania leczenia i rokowania.

OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA (ALL)

Stanowi najczęstszą chorobę nowotworową u dzieci w wieku 3 - 5 lat. Występuje również u r rzadziej u dorosłych. Podziały ALL obejmują klasyfikację morfologiczną, cytochemiczna i immunologiczną W podziale morfologicznym dzielimy je na typ prolimfocytowy L1 prolimfoblastyczny L2 i typ Burkitta L3 W badaniach cytochemicznych określa się aktywność peroksdazową granulocytów (POX), wykonuje się barwieni na obecność substancji PAS - dodatniej oraz badanie nieswoistych esteraz reagujących silnie w linii monocytowej.

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML)

AML występuje w każdym wieku i jest najczęściej występującą białaczką u dorosłych (60%). U dorosłych może rozwinąć się po chemioterapii przeciwnowotworowej.

O białaczki szpikowej są: osłabienie, stany gorączkowe, bóle kości i stawów, bladość, krwawienie z nosa lub dziąseł. Czasami występuje powiększenie śledziony i wątroby.

W badaniu krwi stwierdza się leukocytozę lub leukopenię. W rozmazie krwi pojawiają się komórki blastyczne. Jeżeli komórki mają cechy granulocytów, zależnie od stopnia dojrzałości rozpoznaje się postać mieloblastyczną M1 mieloblastyczną z dojrzewaniem M2 lub promielocytową M3. Najczęstsze powikłania to zakażenia, małopłytkowość i nacieki narządowe. W obrębie komórek białaczka stwierdza się delecje, duplikacje i translokacje materiału genetycznego komórki.

Komórki białaczkowe gromadzą się w szpiku, skąd wypierają prawidłowe komórki hematopoetyczne oraz rozprzestrzeniają się do wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, ośrodkowego układu nerwowego, nerek i gonad. Nacieki mogą gromadzić się i powodować uszkodzenia każdego narządu. Miejsce nagromadzenia komórek wskazuje często na podtyp białaczki (np. w ALL T komórkowej często zajęty jest OUN, w ostrej białaczce monoblastycznej - dziąsła, w ostrej białaczce szpikowej - skóra, głowa, szyja). Naciek białaczkowy występuje w postaci warstw niezróżnicowanych okrągłych komórek, które zwykle nie upośledzają czynności zajętego narządu, z wyjątkiem nacieków w OUN i w szpiku kostnym. Nacieki oponowe prowadzą do wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Naciek białaczko szpiku prowadzi do rozwoju niedokrwistości, trombocytopenii i granulocytopenii.

BIAŁACZKI PRZEWLEKŁE

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTOWA (CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA - CLL)

Klonalna ekspansja limfocytów o morfologii komórek dojrzałych, przebiegająca z zajęciem węzłów chłonnych i innych tkanek limfoidalnych oraz z postępującym naciekiem szpiku i krwi obwodowej. Na ten rodzaj białaczki chorują głównie osoby po 60. roku życia. CLL występuje 2 - 3 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet.

Patogeneza

Nagromadzenie limfocytów rozpoczyna się prawdopodobnie w węzłach chłonnych i rozszerza się na inne tkanki limfoidalne. Wątroba i śledziona powiększają się umiarkowanie, limfocyty naciekają szpik kostny. Nieprawidłowa hematopoeza prowadzi do niedokrwistości, agranulocytozy i trombocytopenii. U większości pacjentów rozwija się hipogammagłobulinemia i upośledzenie odporności humoralnej. U niektórych chorych zwiększa się aktywność supresorowych komórek T. Występuje zwiększona podatność na zaburzenia autoimmunologiczne, charakteryzujące się niedokrwistością immunohemolityczną, trombocytopenią i zapaleniem naczyń.

Historycznie, termin przewlekłej białaczki limfatycznej obejmował najczęstszy jej podtyp B limfocytowy, stanowiący około 70% wszystkich przypadków CLL. Rzadko ekspansja klonalna dotyczy komórek T. Do CLL zalicza się też inne postacie białaczki przewlekłej: białaczkę prolimfocytową, fazę białaczkową skórnej postaci chłoniaka T - komórkowego, białaczkę włochatokomórkową i rozsiew białaczkowy chłoniaka.

Badania laboratoryjne

Objawem choroby jest utrzymująca się limfocytoza bezwzględna (> 9000/μl i wzrost liczby limfocytów w szpiku. Z powodu nacieku szpiku i nieprawidłowej hematopoezy może występować umiarkowana niedokrwistość i trombocytopenia. Powiększona jest śledziona. U wielu pacjentów występuje hipogammaglobulinemia.

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA

GRANULOCYTOWA (SZPIKOWA) (CHRONIC MYEL OC YTIC LEUKEMIA - CML)

Klonalna proliferacja szpiku spowodowana transformacją nowotworową multipotencjalnej komórki macierzystej, klinicznie charakteryzująca się zwiększoną produkcją granulocytów. Choroba może pojawić się w każdym wieku bez względu na płeć. Najczęściej występuje około 45. roku życia i stanowi 15% wszystkich białaczek.

Etiopatogeneza

Przyczyną przewlekłej białaczki szpikowej są zmiany chromosomalne cechujące się obecnością chromosomu Philadelphia (Ph), powstałego na drodze translokacji. W badaniu PCR stwierdza się translokację protoonkogenu c-abl do okolicy ber na chromosomie 22. Powstały hybrydowy onkogen ber-abl powoduje tworzenie nieprawidłowego mRNA i syntezę nieprawidłowych białek. Osłabiona jest zdolność adhezji komórek do zrębu szpiku. Objawy występują w późnym okresie choroby. CML charakteryzuje się nadmiernym wytwarzaniem granulocytów, przede wszystkim w szpiku kostnym, w śledzionie i w wątrobie. Z klonu nowotworowego powstają również erytrocyty, megakariocyty, monocyty, a nawet niektóre limfocyty T i B. Prawidłowe komórki macierzyste pozostają i po supresji klonu komórek białaczkowych w następstwie leczenia mogą się rozwijać. Szpik jest bogatokomórkowy, lecz 40% pacjentów dochodzi do jego zwłóknienia. Klon CML jest genetycznie niestabilny, u większości pacjentów następuje progresja choroby aż do kryzy blastycznej.

Badania laboratoryjne

W przypadkach objawowych w chwili rozpoznania leukocytoza wynosi zwykle około 200 000/μl, lecz może sięgać do 1 000 000/μl W przypadkach przebiegających bezobjawowo liczba leukocytów jest podwyższona, lecz mniejsza niż 50 000/μl Liczba płytek krwi jest prawidłowa lub umiarkowanie podwyższona, a stężenie Hb najczęściej > 6,2 mmol/l (> 10 g%). W rozmazie krwi obwodowej widoczne są wszystkie stadia różnicowania linii granulocytowej: segmentowe, pałeczkowate, metamielocyty i mielocyty. Podwyższona jest liczba eozynofilów i bazofilów. Bezwzględna liczba limfocytów i monocytów może być prawidłowa. Morfologia komórek krwi jest prawidłowa. Szpik kostny jest bogatokomórkowy.

W fazie akceleracji choroby rozwijają się niedokrwistość i trombocytopenia. W linii granulocytowej zwiększyć się może liczba bazofilów, można zaobserwować wadliwą segmentację granulocytów, wzrost odsetka komórek niedojrzałych, a także aktywności fosfatazy alkalicznej granulocytów. W szpiku mogą być obecne syderoblasty.

Kliniczne okresy postaci typowych to faza przewlekła, faza przyspieszona - wzrost blastów we krwi do 20 - 30% oraz faza przełomu blastycznego - we krwi >30% blastów. Średnia przeżycia wskutek zwiększenia skuteczności leczenia wzrosła ostatnio do 5 lat.

CHŁONIAKI

Należą do grupy zespołów przebiegających z powiększeniem węzłów chłonnych. Nowotwory mają charakter heterogenny, wywodzą się z układu siateczkowo - śródbłonkowego oraz limfatycznego. Najważniejszymi chorobami w obrębie tej grupy są ziarnica złośliwa (Hodgkin s Disease) i chłoniaki uieziarnicze (non-Hodgkin s Lymphomd). Do rzadszych postaci zalicza się chłoniak Burkitta i ziarniak grzybiasty.

ZIARNICA ZŁOSLIWA (CHOROBA HODGKINA)

Postępująca choroba objawiająca się rozrostem komórek układu siateczkowo - śródbłonkowego, w postaci zlokalizowanej lub rozsianej o niewyjaśnionej etiologii.

Etiopatogeneza

Choroba występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet. Obserwuje się dwa okresy zwiększonej zachorowalności na ziarnicę złośliwą, w zależności od wieku, jeden pomiędzy 15 a 34 rokiem życia oraz drugi > 60 roku życia.

Wykazuje cechy zapalno - rozrostowe i nowotworowe. Objawy to: gorączka o charakterze falistyn z potami nocnymi, osłabieniem, bólami kości i świądem skóry oraz spadek masy ciała. Powiększone węzły chłonne szyjne, nadobojczykowe i pachowe są twarde i niebolesne, często tworzą pakiety. Rozpoznanie uzależnione jest od badania histopatologicznego i cytologicznego - stwierdzenia dużych wieiojądrzastych komórek siateczki (komórki Hodgkina i Reed - Stemberga) w węzłach chłonnych. Komórka Hodgkina jest duża, ma 3-6 jąder z wyraźnymi jąderkami. Nacieki ziarnicze są niejednorodne i składają się z nieprawidłowych komórek limfatyczno - siateczkowych, histiocytów, limfocytów, monocytów, komórek plazmatycznych i eozynofilów. Klasyfikacja histopatologiczna obejmuje 4 postacje: (1) z przewagą limfocytów (Lyrnphocytepredominance) - nieliczne komórki Reed - Sternbcrga i dużo limfocytów, (2) mieszanokomórkowa (Mixed cellularily) - umiarkowana liczba komórek Reed Sternberga z mieszanym naciekiem, (3) zanik limfocytów (Lymphocyte dcpletion,) - brak limfocytów, liczne komórki Reed - Sternberga i rozległe włóknienie, (4) stwardnienie guzkowe (Nodu Jar sclerosis) rozrost limfocytów, eozynofile, plazmocyty, komórki Reed - Sternberga.

Badania laboratoryjne

Stwierdza się zwiększenie liczby leukocytów wielojądrzastych, eozynofilię i monocytozę. Wcześnie może się pojawić limfocytopenia, pogłębiająca się wraz z postępem choroby. U większości pacjentów obecna jest nadpłytkowość. Niedokrwistość niedobarwliwa lub mikrocytowa rozwija się przeważnie w zawansowanych stadiach choroby. W przypadku niedokrwistości mikrocytowej występuje niskie stężenie żelaza w surowicy, obniżenie zdolności wiązania żelaza oraz zwiększenie stężenia żelaza w szpiku kostnym. Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy wskazuje na zajęcie szpiku kostnego, wątroby lub obu tych narządów równocześnie. Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej granulocytów, stężenia haptoglobin, miedzi w surowicy, OB i innych wskaźników ostrej fazy, wskazuje na aktywny proces chorobowy.

Do nieinwazyjnych badań stosowanych w diagnostyce zalicza się TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz w wybranych przypadkach badania scyntygraficzne tkanek miękkich i kości. Celem przeprowadzenia ostatecznej kwalifikacji należy rozważyć wykonanie laparotomii połączonej ze splenektomią, biopsją węzłów chłonnych krezkowych lub zaotrzewnowych oraz wykonanie trepanobiopsji szpiku kostnego i biopsji wątroby. Radioterapia i chemioterapia oraz łączne stosowanie obu tych metod prowadzi do wyleczenia.

CHŁONIAKI NIEZIARNICZE (NHL - NON - HODGKIN LYMPHOMA)

Nowotworowy rozrost komórek limfoblastycznych. Przebieg choroby może być bardzo zróżnicowany zależnie od szczebla zróżnicowania ontogenetycznego limfocytów. Według klasyfikacji REAL (The ReyisedEuropean-American Lymphorna Class,) wyróżnia się ponad 24 rodzaje chłoniaków.

Występowanie i etiologia

Chłoniaki występują częściej niż ziarnica złośliwa. Przyczyna choroby jest nieznana, jednak wyniki wielu badań eksperymentalnych wskazuj podobnie jak w przypadku białaczek, na wpływ infekcji wirusowej. Wśród epidemicznych czynników ryzyka zachorowania na chloniaki wymienia się zakażenie HIV. Choroba może rozwinąć się po przeszczepach narządowych (szpik), przebytej ziarnicy, spożywaniu czerwonego mięsa lub w przypadku chłoniaka typu MALT wywodzącego się z tkanki limfatycznej błon śluzowych - zakażeniu Helicobacterpylori. Większość chłoniaków wywodzi się z limfocytów B. Stwierdzono obecność i rearanżację genów dla protoorikogenów bel - 2 i 6. Ostatnio wykazano związek ludzkiego retrowirusa typu C z niektórymi białaczkami i chłoniakami. Wyizolowano ludzki wirus białaczki chłoniaka typu T-komórkowego, zwany HTLV - 1 (Huinan T-cell Leukci Lymplzonz a Virus)

Choroba zwykle przebiega bezobjawowo, czasami występują stany gorączkowe (38°C), osłabienie, spadek masy ciała, poty nocne i powiększenie węzłów chłonnych. Ostra postać choroby charakteryzuje się piorunującym przebiegiem klinicznym z obecnością nacieków skórnych, powiększeniem węzłów chłonnych, hepatosplenomegalią i transformacją białaczkową. W innych przypadkach pierwszym sygnałem może być nieprawidłowy wynik badania krwi obwodowej lub/i objawy spowodowane przez guz śródpiersia i zmiany płucne. Największe znaczenie prognostyczne ma podwyższenie dehydrogenazy mleczanowej. Komórki białaczkowe są przede wszystkim niedojrzałymi komórkami limfoidalnymi. Często rozwija się hiperkalcemia. Zwiększenie częstości występowania chłoniaków niezróżnicowanych i Burkitta stwierdza się u pacjentów z AIDS, W części przypadków wystąpienie chłoniaka poprzedza uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Cechą charakterystyczną chłoniaków związanych z AIDS jest występowanie zmian strukturalnych genu c-myc.

ZABURZENIA SYNTEZY IMMUNOGLOBULIN

DYSKRAZJE PLAZMOCYTÓW (GAMMAPATIE MONOKLONALNE)

Dyskrazje plazmocytów to grupa niejednorodnych zaburzeń klinicznych i biochemicznych charakteryzujących się nieproporcjonalną proliferacją jednego klonu komórek, które w warunkach prawidłowych zaangażowane są w wytwarzanie immunoglobulin (Ig), oraz obecnością strukturalnie i elektroforetycznie jednorodnej (monoklonalnej) podjednostki polipeptydowej w surowicy lub w moczu. Obraz kliniczny jest zróżnicowany od choroby bezobjawowej do nowotworów, jak szpiczak mnogi. W rozpoznawaniu należy stosować kryteria zarówno kliniczne, jak i immunochemiczne. Immunoglobuliny wytwarzane w warunkach prawidłowych są heterogenne, przy czym osobne klony plazmocytów wytwarzają inne Ig (IgG, IgM, IgA, IgD lub IgE). Każdy klon plazmocytów wydziela w ciągu całego swego życia łańcuchy ciężkie, należące tylko do jednej klasy (gamma, mi, alfa, delta albo epsilon) oraz łańcuchy lekkie, należące również tylko do jednego typu (kappa albo lambda). W warunkach prawidłowych łańcuchy lekkie wytwarzane są w niewielkim nadmiarze, stąd u osób zdrowych wydzielane są małe ilości (do 40 mg/24 godz.) wolnych poliklonalnych łańcuchów lekkich z moczem.

Proliferacja jednego klonu komórek prowadzi do wzrostu stężenia wytwarzanego przez te komórki produktu molekularnego w surowicy. Produktem tym jest monoklonalna immunoglobulina (komponent M. białko M), łatwo wykrywana w elektroforezie surowicy lub moczu. W celu identyfikacji klasy ciężkich i lekkich lat białek konieczne jest wykonanie immunoelektroforezy lub immunofiksacji. Rozmiar prążka odpowiadającego białku M jest zależny od liczby wytwarzających je komórek, dlatego białka te są wartościowym markerem w rozpoznawaniu i leczeniu chorych z dyskrazją plazmocytów. Większość monoklonalnych Ig (komponentu M), syntetyzowanych i wydzielanych przez plazmocyty, jest jakościowo prawidłowa. Wydaje się, że są one produktami pojedynczego klonu, który przeszedł intensywną proliferację. Niektóre z białek M wykazują aktywność przeciwciał, najczęściej skierowanych przeciwko autoantygenom i antygenom bakteryjnym. Stężenie prawidłowych Ig w surowicy często jest obniżone.

U chorych z nowotworowymi dyskrazjami plazmocytów (szpiczak mnogi, makroglobulinemia Waldenstrőma pierwotna układowa, amyloidoza lub różne choroby łańcuchów ciężkich) przeważnie udaje się zidentyfikować komponent M w surowicy. W rzadkich przypadkach obecność komponentu M w surowicy stwierdza się również u pacjentów bez objawów klinicznych.

Patofizjologiczne objawy dzielimy na dwie grupy. Pierwsze, spowodowane rozrostem plazmocytów w szpiku kostnym, objawiają się bólami i osteolizą kości. Drugie spowodowane są nadmiarem gammaglobulin z plamicą kończyn, objawem zespołu Raynauda i skazą krwotoczną (działanie Ig jako inhibitora aktywności płytek).

SZPICZAK MNOGI (PLASMOCYTOMA, MYELOMA MUL TIPLEX)

Choroba nowotworowa charakteryzująca się występowaniem nacieków złożonych z plazmocytów oraz nadprodukcją immunoglobulin monoklonalnych (IgG, IgA, IgD albo IgE) lub białka Bence - Jonesa (wolne monoklonalne łańcuchy lekkie). Upośledzenie wytwarzania prawidłowych Ig, stwierdzane w szpiczaku, może być spowodowane obecnością monocytów lub makrofagów, które hamują dojrzewanie prawidłowych limfocytów B. Choroba dotyczy w równym stopniu mężczyzn i kobiet, najczęściej występuje po 40 roku życia.

Etiopatogeneza

U podstaw leżą zmiany genetyczno - molekularne. W punktach przełomu chromosomu 14 q* stwierdza się onkogeny c-myc, n-ras, bel-2 lub antyonkogeny p53 i anty - ras. Zwiększa się wydzielanie cytokin IL-6, IL-l i TGF. Najczęściej występujące objawy to bóle kości lub ich patologiczne złamania. Zajęte są głównie kości miednicy, kręgosłupa, żeber i czaszki. Badanie radiologiczne kości może wykazać ogniska osteolityczne lub osteoporozę, spowodowane rozrastającym się naciekiem plazmocytów lub obecnością czynnika wydzielanego przez nowotworowe zmienione plazmocyty. Ubytki osteolityczne są zazwyczaj liczne. Szpiczak zlokalizowany poza układem kostnym występuje bardzo rzadko. Zmiany nerkowe spowodowane są wytrącaniem w świetle cewek białka, Ca++ i nabłonka. Powstawanie wałeczków w cewkach nerkowych, zanik komórek nabłonka cewek oraz włóknienie śródmiąższowe mogą prowadzić do niewydolności nerek (nerka szpiczakowa).

Podstawą rozpoznania jest stwierdzenie plazmocytozy szpiku > 15%, poziomu białka M > 30g/l w surowicy oraz obecności ognisk osteolitycznych.

MAKROGLOBULINEMIA (MAKROGLOBULINEMIA WALDENSTRÓMA LUB

PIERWOTNA)

Dyskrazja plazmocytów obejmująca komórki typu B, które w warunkach prawidłowych syntetyzują i wydzielają IgM. Większość spośród występujących objawów klinicznych spowodowana jest obecnością w surowicy dużych ilości krążącej makroglobuliny o dużym ciężarze cząsteczkowym. Niektóre z monoklonalnych białek klasy IgM stanowią Ab skierowane przeciwko autologicznym IgG (czynniki reumatoidalne) lub przeciwko Ag I erytrocytów (zimne aglutyniny). Przyczyna choroby jest nieznana. Występuje ona rzadziej niż szpiczak. Mężczyźni chorują częściej niż kobiety. Klinicznie występuje osłabienie i krwawienie z błon śluzowych oraz objawy utrudnionego przepływu krwi.

Badania laboratoryjne

Do charakterystycznych objawów należy niedokrwistość z zaznaczoną rulonizacją erytrocytów oraz wysokie OB. Czasami występuje leukopenia, względna limfocytoza i trombocytopenia. Obecne mogą być krioglobuliny, czynnik reumatoidalny lub zimne aglutyniny. Występować mogą zaburzenia krzepnięcia i czynności płytek. Wyniki rutynowych badań krwi mogą być mylące, jeżeli we krwi obecna jest krioglobulina lub, gdy lepkość krwi jest zwiększona.

TRANSPLANTACJA SZPIKU

Antologiczna transplantacja szpiku polega na pobraniu od chorego tkanki szpikowej i po leczeniu, polegającym na zniszczeniu komórek nowotworowych, retransplantacj i. Odmianą autotransplantacji jest autoprzeszczep komórek macierzystych uzyskanych drogą leukoferezy, po uprzedniej stymulacji czynnikami wzrostu G - CSF i GM - CSF. Allogeniczna transplantacja polega na przeszczepie szpiku pobranego od krewnych, zgodnego w zakresie HLA. Wskazania obejmują ostre białaczki: szpikową i limfoblastyczną, przewlekłą białaczkę szpikową, MDS, chloniaki nieziarnicze, ziarnicę i szpiczaka mnogiego. Śmiertelność wynosi 5 - 20%, zależnie od rodzaju transplantacji i stanu chorego przed za biegiem.

---