Diagnostyka chorób: oś podwzgórze- przysadka- kora nadnerczy.
We krwi występuje postać:
Związana
Wolna
Zaburzenia:
PIERWOTNE (defekt gruczołu obwodowego- kory nadnerczy)
WTÓRNE (defekt pięter wyższych- podwzgórze/przysadka)
Postępowanie diagnostyczne w przypadku podejrzeń zaburzeń hormonalnych:
Zmierzenie poziomu (obecności) hormonu.
Czy wahania poziomu hormonu są incydentalne (u zdrowych) czy stałe (u chorych)?
Określenie miejsca zaburzenia (pierwotne/wtórne).
Co jest potrzebne do diagnostyki?
STRATEGIA
ŹRÓDŁO INFORMACJI
ODPOWIEDNI TEST
STRATEGIA określenia miejsca zaburzeń:
Czy zaburzenie jest pierwotne ?
Zmierzenie H
Podanie hormonu tropowego
Monitorowanie H
wzrost H prawidłowa reakcja
Brak wzrostu H patologiczna reakcja dla gruczołu obwodowego
Czy zaburzenie jest przysadkowe (wtórne)?
Metoda jak wyżej (podanie liberyny i monitorowanie poziomu hormonu tropowego)
Czy zaburzenie jest podwzgórzowe?
Wiedza o sprawności przysadki (dla wykluczenia/potwierdzenia podwójnego zaburzenia wtórnego- I i II stopnia równocześnie):
Blokada receptorów H (w przysadce)
Monitorowanie poziomu hormonu tropowego
Jeśli przysadka działa prawidłowo obserwuje się wzrost syntezy hormonu tropowego
W patologii przysadki- brak wzrostu/syntezy hormonu tropowego
ŹRÓDŁA INFORMACJI
Mocz
Krew
Ślina
MOCZ
Zalety:
Nieinwazyjna
Duża próbka
W moczu oprócz estrów hormonów (metabolity) znajdują się hormony niezestryfikowane- ich stężenie jest wprost proporcjonalne do stężenia aktywnych biologicznie form hormonów we krwi
Wady:
Mix cząsteczek hormonów z różnych źródeł
Problem z przechowywaniem
Długi czas oczekiwania na wyniki
Wiele czynników (szczególnie u ludzi chorych) zniekształca wyniki
KREW
Szybka informacja o wynikach (+)
Informacja o zmianach dynamicznych (nie określi się całkowitej produkcji dobowej)
Metoda inwazyjna
Wymaga schłodzenia, odwirowania i odpowiedniego przechowywania próbek
ŚLINA
Szybka informacja o wynikach (+)
Metoda niepewna (?), kontrowersyjna (?)
Rzadko stosowana
Typy testów:
Testy wiązania z Ig (najpopularniejsze), oparte o inne białka ( np. CBG, receptory hormonów).
Używa się przeciwciał poli/monoklonalnych
Znaczniki: radionuklidy/fluorescencyjne
Najbardziej na topie: wykorzystywanie reakcji do powstania supergenów i superbiałek
hormony produkowane przez korę nadnerczy:
glikokortykoidy (KORTYZOL) wytwarzane w warstwie pasmowatej (łac. zona fascicularis) i warstwie siatkowatej (łac.zona reticularis)
mineralokortykoidy (ALDOSTERON) wytwarzane w warstwie kłębkowatej (łac. zona glomerulosa)
androgeny (hormony płciowe) wytwarzane w warstwie pasmowatej i siatkowatej (DHEA-dehydroepiandrosteron, DEHEAS- siarczan…, androstendion)
wydzielanie:
10- 25 mg/doba (rytmy dobowe!-rano wydzielany w największej ilości)
50-250 μg/doba (w niewielkim tylko stopniu jest regulowany przez ACTH )
…
Przyczyny zaburzeń hormonalnych:
Nowotwory (I)
Przerosty (II)
Zmiany naczyniowe (III)
Stany zapalne
Choroby autoimmunologiczne
Infekcje
Choroby dziedziczne
Zmiany idiopatyczne
Charakterystyka i diagnostyka wybranych zespołów chorobowych:
HIPERADRENALIZM:
↑ kortyzol zespół Cushinga
↑aldosteron hiperaldosteronizm
↑hormony płciowe wrodzona hiperplazja nadnercza
HIPERKORTYZOLEMIA
Przyczyny endogennego zespołu Cushinga:
* nadmiar ACTH (80-85% przypadków) :
nadmierne wytwarzanie ACTH przez przysadkę - choroba Cushinga (najczęściej)
zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej (rzadziej) (np. guzy pochodzące z komórek linii APUD, najczęściej raka drobnokomórkowego płuc)
zespół ektopowego wydzielania CRH (najrzadziej)
* pierwotna nadczynność nadnerczy (15-20% przypadków) :
guz nadnerczy (niezłośliwy albo złośliwy) (ACTH- niezależna)
obustronny przerost nadnerczy
dysplazja nadnerczy
* hiperkortyzolemia w otyłości
Przyczyna jatrogennego (egzogennego) zespołu Cushinga: leki sterydowe
Objawy zespołu Cushinga:
Kobiety chorują 3x częściej
otyłość cushingoidalna (nagromadzenie tkanki tłuszczowej na tułowiu, w okolicach nadobojczykowych, na karku i twarzy) : byczy kark, twarz= księżyc w pełni
ścieńczenie skóry, z szerokimi i żywoczerwonymi rozstępami skórnymi na brzuchu, udach, pośladkach, piersiach i niekiedy ramionach (związane z utratą białe)
osłabienie siły mięśni proksymalnych i szczupłość kończyn
łatwe męczenie się
nadciśnienie tętnicze
upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca
trądzik
hirsutyzm
zaburzenia miesiączkowania
zaburzenia neuropsychologiczne (depresja, chwiejność emocjonalna, upośledzenie czynności poznawczych, zaburzenia snu)
zmniejszenie odporności (zmniejszenie limfocytów w krwi obwodowej, utrata zdolności do reakcji anafilaktycznych
krwawienia z przewodu pokarmowego (zmniejszenie stężenia prostaglandyn w żołądku)
zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, alkaloza metaboliczna)
Diagnostyka zespołu Cushinga:
RYTM DOBOWY KORTYZOLU- oznaczanie kortyzolu w surowicy
oznacza się stężenie zarówno kortyzou wolnego jak i związanego
2 oznaczenia rano (8-10) (prawidłowo najwyższe)
2 oznaczenia wieczorem 18-22) (prawidłowo najniższe)
W hiperkortyzolemii- podwyższenie stężenia- stan constans zniesione rytmy dobowe wydzielania tego hormonu
Uwagi: należy odstawić na 7 dni przed badaniem steroidy, pochodne i spironolakton; na wyniki mogą wpływać zmiany stężenia białek nośnikowych (ciąża, choroby wątroby, nerek, niektóre leki)
OZNACZANIE STEROIDÓW W MOCZU DOBOWYM
Pozwala odróżnić zespół Cushinga od otyłości prostej
W moczu: 17- hydroksykortykosteroidy (17-OHCS), wolny kortyzol
Stężenie wolnego kortyzolu (w praktyce wolnych kortykosteroidów) proporcjonalne do wydzielania kortyzolu przez korę nadnerczy
Zespół Cushinga: ↑wolny kortyzol
Otyłość prosta: norma- wolny kortyzol (gdzie 17-OHCS może być podwyższon)
CAŁONOCNY TEST HAMOWANIA DEKSAMETAZONEM
Deksametazon (syntetyczny glikokortykosteroid) silnie hamuje wydzielanie CRH i ACTH- co w warunkach prawidłowych spadek poziomu syntezy glikokortykosteroidów
Test całonocny: (o godz 22 podanie doustne 1 mg deksametazonu) 98% chorych ma wynik nieprawidłowy (brak hamowania, poziom kortyzolu w surowicy> 5μg/dl)
Diagnostyka różnicowa stanów hiperkortyzolemii
Niska dawka= 2mg (0,5 mg przez 2 dni co 6h) (norma: spadek o co najmniej 50%)
wysoka dawka = 8mg (0,5 mng przez 2 dni co 6 h) (norma: spadek o co najmniej 60%)s
OZNACZANIE ACTH WE KRWI
różnicowanie pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy
wydzielanie ACTH- rytm dobowy (najwyższe rano ok. 8)
wyniki (patrz schemat)
TEST Z CRH (kortykoliberyną)
różnicowanie ekotopowego i przysadkowego wydzielania ACTH
po podaniu CRH wzrost ACTH o 35% przysadkowe ACTH
po podaniu CRH brak wzrostu ekotopowe ACTH
HIPOKORTYZOLEMIA
uszkodzenie kory (pierwotna) lub przysadki (wtórna)
ostra niewydolność kory
przewleka niewydolnoć cisawica, choroba Addisona
Przyczyny niewydolności kory nadnerczy:
Objawy osterj niewydolności:
(przełom nadnerczowy)
Objawy wstrząsu
Odwodnienie, hiperkaliemia (hipernatriemia????????????????!)
Hipoglikemia
Objawy przewlekłej niewydolności:
Zmniejszenie masy ciała
Osłabienie
Ciemne zabarwienie skóry
Niskie ciśnienie tętnicze
Niskie stężenie kortyzolu we krwi
Zmniejszone wydalanie 17-OHCS z moczem
Podwyższone stężenie ACTH
Wtórna niedoczynność:
Podobny obraz jak w chorobie Addisona (o mniejszym nasileniu)
Brak ciemnego zabarwienia skóry
↓ACTH ↓kortyzol ↓ aldosteron
TESTY DIAGNOSTYCZNE:
Oznaczanie 17-OHCS i wolnego kortyzolu w moczu dobowym (chory obniżenie obu składników)
Oznaczenie ACTH w surowicy (pierwotnapodwyższenie; wtórna obniżenie)
Oznaczanie stężenia kortyzolu w surowicy- rytmy dobowe (chory obniżone stężenie kortyzolu)
Test z SYNAKTENEM (syntetyczna pochodna ACTH) (określenie rezerwy wydzielniczej kory)
Test z SYNAKTENEM DEPOT (różnicowanie pierwotnej i wtórnej niedoczynności)
Test z METOPIRONEM (inhibitor 11-β hydroksylazy katalizującego ostatni etap syntezy kortyzolu)
Podawanie przez 2 dni 4g/doba
24 godzinna zbiórka moczu jak w teście D
Oznaczenie 17-OHCS w moczu
Zdrowy: w 2 dniu podawania co najmniej 2krotny wzrost wydalania metabolitu
Wtórna niedoczynność: niedostateczny wzrost stężenia metabolitów
D)
E)
HIPERALDOSTERONIZM iHIPOALDOSTERONIZM
Przyczyny:
Diagnostyka hiperaldosteronizmu
Oparta no ocenie aktywności układu RAA
Wskazanie do badań: typowe zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej
Ocena stężenia aldosteronu w surowicy i wydalania aldosteronu z moczem (24h zbiórka moczu)
Odstawienie leków moczopędnych
Standardowe warunki podaży sodu(100-120 mmol/doba) i potasu (40-70 mmol/doba)
Prawidłowo: stężenie aldosteronu w surowicy: 7,5-160 pg/ml
Prawidłowo: wydalanie aldosteronu z moczem: do 24μg/doba
Obserwacja poziomu potasu
Test pionizacji (pionizacja i aktywność fizyczna w warunkach prawidłowych powoduje wzrost aktywności reninowej osocza ze wzrostem wydzielania aldosteronu)
Leżenie przez 12h (krew na aldosteron i reninę o 8 rano na leżąco i po 4h na stojąco)
Pacjent |
ALDOSTERON |
RENINA |
ZDROWY |
↑ |
↑ |
Zespół Conna (gruczolak nadnerczy)- pierwotny |
↓ |
↓ |
Przerost nadnerczy |
↑ (niższy niż u zdrowego) |
↑ (niższy niż u zdrowego) |
Test z kaptoprylem (inhibitor ACE, zmniejsza syntezę angiotensyny II i wtórnie wydzielanie aldosteronu)
U osób zdrowych: ↑renina ↓aldosteron
U osób z GRUCZOLAKIEM: aldosteron i renina bez zmian
ZESPÓŁ NADNERCZOWO PŁCIOWY
Wrodzony defekt, bądź niedobór któregoś z enzymów syntezy hormonów kory nadnerczy
Metabolity działają jak androgeny lub mineralokortykosteroidy
Diagnostyka oznaczanie w moczu i krwi metabolitów, obserwacja wysokiego stężenia ACTH we krwi
Test z deksametazonem (hamowanie metabolitów)
HORMONY RDZENIA NADNERCZY:
Komórki chromochłonne, komórki zwojowe
Produkują aminy katecholowe (dopamina, noradrenalina-20%, adrenalina-80%) z tyrozyny
Zwoje sympatyczne noradrenalina (jako neuroprzekaźnik)
Spichrzane aminy są w ziarnistościach, stad uwalniane do krążenia pod wpływem:
Pobudzenie nerwowe
Czynniki stresowe
Hipoglikemia
Aktywność dzienna
Leki niektóre
(hamowanie: sen, blok ery receptorów muskarynowych)
SYNTEZA
Rdzeń jest pod stałym wpływem współczulnego układu nerwowego
Katecholaminy działają poprzez receptory adrenergiczne
Brak zespołów związanych z NIEDOCZYNNOŚCIĄ RDZENIA ( ze względu na pozanadnerczowe źródło amin katecholowych w organizmie)
NADPRODUKCJA może być wywołana:
Guz chromochłonny łagodny (80%)
Guz chromochłonny złośliwy (10%)
Ekotopowy guz chromochłonny (10%)
Objawy NADPRODUKCJI:
Napady nadciśnienia
Nadciśnienie utrwalone
Kołatanie serca
Przyspieszona akcja serca
Napadowa potliwość
Nagłe zblednięcie
Napadowe bóle głowy
Ortostatyczne spadki ciśnienia (guzy wydzielające adrenalinę)
Duże wzrosty tętna po zmianie pozycji ciała
Diagnostyka:
Badanie wydalania amin katecholowych i ich metabolitów z moczem
Dobowa zbiórka moczu (w HCl, +4 stopnie)
Oznaczanie wydalania amin i ich metabolitów (patrz schemat niżej)
Interpretacja: w guzie chromochłonnym (w czasie objawów) podwyższone stężenie amin i ich metabolitów
Oznaczanie amin katecholowych we krwi (w czasie trwania objawów)
Próby farmakologiczne (inhibitory wydzielania katecholamin)
Próby prowokacyjne
Opracowanie: Martyna Puton
Na podstawie: notatki własne oraz Diagnostyka laboratoryjna a elementami biochemii klinicznej pod redakcją A. Dębińskiej-Kieć i J.W. Naskalskiego
|0<<>=|
Forma wolna hormonu steroidowego- CZYNNA
Forma związana hormonu steroidowego- NIECZYNNA
hamowanie
pobudzanie
wydzielanie
LEGENDA:
XRH- (releasing hormone) podwzgórzowy hormon pobudzający
XIH- (inhibiting hormone) podwzgórzowy hormon hamujący
XTR- przysadkowy hormon tropowy
H- hormon
XTR
podwzgórze
przysadka
kora nadnerczy
XRH
XIH
XTR
H
XRH
Schemat steroidogenezy nadnerczowej
Hamowanie-wykluczenie zespołu
Bardzo wysoki poziom ACTH, brak hamowania wysoką dawką
Wysokie stężenie kortyzolu w moczu test z wysoką dawką + test ACTH
Brak hamowania (kortyzol w moczu) test z niską dawką
Niski ACTH, brak hamowania wysoką dawką
Norma/lekko podwyższony ACTH, hamowanie wysoką dawką
Kortyzol w moczu w normie-wykluczenie zespołu
Deksametazon (całonocnie)
Gruczolakorak nadnerczy
Gruczolakorak przysadki
Guz ektopowy
najczęściej
Δ5,3βsteroidy
3β-dehydrogenaza
DESMOLAZA