Diagnostyka chorób: oś podwzgórze- przysadka- kora nadnerczy.

• We krwi występuje postać:

• Związana

• Wolna

Zaburzenia:

• PIERWOTNE (defekt gruczołu obwodowego- kory nadnerczy)

• WTÓRNE (defekt pięter wyższych- podwzgórze/przysadka)

Postępowanie diagnostyczne w przypadku podejrzeń zaburzeń hormonalnych:

1. Zmierzenie poziomu (obecności) hormonu.

2. Czy wahania poziomu hormonu są incydentalne (u zdrowych) czy stałe (u chorych)?

3. Określenie miejsca zaburzenia (pierwotne/wtórne).

Co jest potrzebne do diagnostyki?

1. STRATEGIA

2. ŹRÓDŁO INFORMACJI

3. ODPOWIEDNI TEST

STRATEGIA określenia miejsca zaburzeń:

• Czy zaburzenie jest pierwotne ?

• Zmierzenie H

• Podanie hormonu tropowego

• Monitorowanie H

• wzrost H prawidłowa reakcja

• Brak wzrostu H patologiczna reakcja dla gruczołu obwodowego

• Czy zaburzenie jest przysadkowe (wtórne)?

• Metoda jak wyżej (podanie liberyny i monitorowanie poziomu hormonu tropowego)

• Czy zaburzenie jest podwzgórzowe?

• Wiedza o sprawności przysadki (dla wykluczenia/potwierdzenia podwójnego zaburzenia wtórnego- I i II stopnia równocześnie):

• Blokada receptorów H (w przysadce)

• Monitorowanie poziomu hormonu tropowego

• Jeśli przysadka działa prawidłowo obserwuje się wzrost syntezy hormonu tropowego

• W patologii przysadki- brak wzrostu/syntezy hormonu tropowego

ŹRÓDŁA INFORMACJI

1. Mocz

2. Krew

3. Ślina

1. MOCZ

• Zalety:

• Nieinwazyjna

• Duża próbka

• W moczu oprócz estrów hormonów (metabolity) znajdują się hormony niezestryfikowane- ich stężenie jest wprost proporcjonalne do stężenia aktywnych biologicznie form hormonów we krwi

• Wady:

• Mix cząsteczek hormonów z różnych źródeł

• Problem z przechowywaniem

• Długi czas oczekiwania na wyniki

• Wiele czynników (szczególnie u ludzi chorych) zniekształca wyniki

KREW

• Szybka informacja o wynikach (+)

• Informacja o zmianach dynamicznych (nie określi się całkowitej produkcji dobowej)

• Metoda inwazyjna

• Wymaga schłodzenia, odwirowania i odpowiedniego przechowywania próbek

• ŚLINA

• Szybka informacja o wynikach (+)

• Metoda niepewna (?), kontrowersyjna (?)

• Rzadko stosowana

Typy testów:

• Testy wiązania z Ig (najpopularniejsze), oparte o inne białka ( np. CBG, receptory hormonów).

• Używa się przeciwciał poli/monoklonalnych

• Znaczniki: radionuklidy/fluorescencyjne

• Najbardziej na topie: wykorzystywanie reakcji do powstania supergenów i superbiałek

hormony produkowane przez korę nadnerczy:

1. glikokortykoidy (KORTYZOL) wytwarzane w warstwie pasmowatej (łac. zona fascicularis) i warstwie siatkowatej (łac.zona reticularis)

2. mineralokortykoidy (ALDOSTERON) wytwarzane w warstwie kłębkowatej (łac. zona glomerulosa)

3. androgeny (hormony płciowe) wytwarzane w warstwie pasmowatej i siatkowatej (DHEA-dehydroepiandrosteron, DEHEAS- siarczan…, androstendion)

wydzielanie:

1. 10- 25 mg/doba (rytmy dobowe!-rano wydzielany w największej ilości)

2. 50-250 μg/doba (w niewielkim tylko stopniu jest regulowany przez ACTH )

3. …





Przyczyny zaburzeń hormonalnych:

• Nowotwory (I)

• Przerosty (II)

• Zmiany naczyniowe (III)

• Stany zapalne

• Choroby autoimmunologiczne

• Infekcje

• Choroby dziedziczne

• Zmiany idiopatyczne

Charakterystyka i diagnostyka wybranych zespołów chorobowych:

HIPERADRENALIZM:

1. ↑ kortyzol zespół Cushinga

2. ↑aldosteron hiperaldosteronizm

3. ↑hormony płciowe wrodzona hiperplazja nadnercza

HIPERKORTYZOLEMIA

Przyczyny endogennego zespołu Cushinga:

* nadmiar ACTH (80-85% przypadków) :

• nadmierne wytwarzanie ACTH przez przysadkę - choroba Cushinga (najczęściej)

• zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej (rzadziej) (np. guzy pochodzące z komórek linii APUD, najczęściej raka drobnokomórkowego płuc)

• zespół ektopowego wydzielania CRH (najrzadziej)

* pierwotna nadczynność nadnerczy (15-20% przypadków) :

 guz nadnerczy (niezłośliwy albo złośliwy) (ACTH- niezależna)

 obustronny przerost nadnerczy

 dysplazja nadnerczy

* hiperkortyzolemia w otyłości

Przyczyna jatrogennego (egzogennego) zespołu Cushinga: leki sterydowe

Objawy zespołu Cushinga:

Kobiety chorują 3x częściej

• otyłość cushingoidalna (nagromadzenie tkanki tłuszczowej na tułowiu, w okolicach nadobojczykowych, na karku i twarzy) : byczy kark, twarz= księżyc w pełni

• ścieńczenie skóry, z szerokimi i żywoczerwonymi rozstępami skórnymi na brzuchu, udach, pośladkach, piersiach i niekiedy ramionach (związane z utratą białe)

• osłabienie siły mięśni proksymalnych i szczupłość kończyn

• łatwe męczenie się

• nadciśnienie tętnicze

• upośledzona tolerancja glukozy lub cukrzyca

• trądzik

• hirsutyzm

• zaburzenia miesiączkowania

• zaburzenia neuropsychologiczne (depresja, chwiejność emocjonalna, upośledzenie czynności poznawczych, zaburzenia snu)

• zmniejszenie odporności (zmniejszenie limfocytów w krwi obwodowej, utrata zdolności do reakcji anafilaktycznych

• krwawienia z przewodu pokarmowego (zmniejszenie stężenia prostaglandyn w żołądku)

• zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, alkaloza metaboliczna)

Diagnostyka zespołu Cushinga:

RYTM DOBOWY KORTYZOLU- oznaczanie kortyzolu w surowicy

• oznacza się stężenie zarówno kortyzou wolnego jak i związanego

• 2 oznaczenia rano (8-10) (prawidłowo najwyższe)

• 2 oznaczenia wieczorem 18-22) (prawidłowo najniższe)

• W hiperkortyzolemii- podwyższenie stężenia- stan constans zniesione rytmy dobowe wydzielania tego hormonu

• Uwagi: należy odstawić na 7 dni przed badaniem steroidy, pochodne i spironolakton; na wyniki mogą wpływać zmiany stężenia białek nośnikowych (ciąża, choroby wątroby, nerek, niektóre leki)

OZNACZANIE STEROIDÓW W MOCZU DOBOWYM

• Pozwala odróżnić zespół Cushinga od otyłości prostej

• W moczu: 17- hydroksykortykosteroidy (17-OHCS), wolny kortyzol

• Stężenie wolnego kortyzolu (w praktyce wolnych kortykosteroidów) proporcjonalne do wydzielania kortyzolu przez korę nadnerczy

• Zespół Cushinga: ↑wolny kortyzol

• Otyłość prosta: norma- wolny kortyzol (gdzie 17-OHCS może być podwyższon)

CAŁONOCNY TEST HAMOWANIA DEKSAMETAZONEM

• Deksametazon (syntetyczny glikokortykosteroid) silnie hamuje wydzielanie CRH i ACTH- co w warunkach prawidłowych spadek poziomu syntezy glikokortykosteroidów

• Test całonocny: (o godz 22 podanie doustne 1 mg deksametazonu) 98% chorych ma wynik nieprawidłowy (brak hamowania, poziom kortyzolu w surowicy> 5μg/dl)

• Diagnostyka różnicowa stanów hiperkortyzolemii

• Niska dawka= 2mg (0,5 mg przez 2 dni co 6h) (norma: spadek o co najmniej 50%)

• wysoka dawka = 8mg (0,5 mng przez 2 dni co 6 h) (norma: spadek o co najmniej 60%)s




OZNACZANIE ACTH WE KRWI

• różnicowanie pierwotnej i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy

• wydzielanie ACTH- rytm dobowy (najwyższe rano ok. 8)

• wyniki (patrz schemat)

TEST Z CRH (kortykoliberyną)

• różnicowanie ekotopowego i przysadkowego wydzielania ACTH

• po podaniu CRH wzrost ACTH o 35% przysadkowe ACTH

• po podaniu CRH brak wzrostu ekotopowe ACTH

HIPOKORTYZOLEMIA

• uszkodzenie kory (pierwotna) lub przysadki (wtórna)

• ostra niewydolność kory

• przewleka niewydolnoć cisawica, choroba Addisona

• Przyczyny niewydolności kory nadnerczy:




• Objawy osterj niewydolności:

• (przełom nadnerczowy)

• Objawy wstrząsu

• Odwodnienie, hiperkaliemia (hipernatriemia????????????????!)

• Hipoglikemia

• Objawy przewlekłej niewydolności:

• Zmniejszenie masy ciała

• Osłabienie

• Ciemne zabarwienie skóry

• Niskie ciśnienie tętnicze

• Niskie stężenie kortyzolu we krwi

• Zmniejszone wydalanie 17-OHCS z moczem

• Podwyższone stężenie ACTH

• Wtórna niedoczynność:

• Podobny obraz jak w chorobie Addisona (o mniejszym nasileniu)

• Brak ciemnego zabarwienia skóry

• ↓ACTH ↓kortyzol ↓ aldosteron

TESTY DIAGNOSTYCZNE:

1. Oznaczanie 17-OHCS i wolnego kortyzolu w moczu dobowym (chory obniżenie obu składników)

2. Oznaczenie ACTH w surowicy (pierwotnapodwyższenie; wtórna obniżenie)

3. Oznaczanie stężenia kortyzolu w surowicy- rytmy dobowe (chory obniżone stężenie kortyzolu)

4. Test z SYNAKTENEM (syntetyczna pochodna ACTH) (określenie rezerwy wydzielniczej kory)

5. Test z SYNAKTENEM DEPOT (różnicowanie pierwotnej i wtórnej niedoczynności)

6. Test z METOPIRONEM (inhibitor 11-β hydroksylazy katalizującego ostatni etap syntezy kortyzolu)

• Podawanie przez 2 dni 4g/doba

• 24 godzinna zbiórka moczu jak w teście D

• Oznaczenie 17-OHCS w moczu

• Zdrowy: w 2 dniu podawania co najmniej 2krotny wzrost wydalania metabolitu

• Wtórna niedoczynność: niedostateczny wzrost stężenia metabolitów

D)




E)


HIPERALDOSTERONIZM iHIPOALDOSTERONIZM

• Przyczyny:




• Diagnostyka hiperaldosteronizmu

• Oparta no ocenie aktywności układu RAA

• Wskazanie do badań: typowe zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej

• Ocena stężenia aldosteronu w surowicy i wydalania aldosteronu z moczem (24h zbiórka moczu)

• Odstawienie leków moczopędnych

• Standardowe warunki podaży sodu(100-120 mmol/doba) i potasu (40-70 mmol/doba)

• Prawidłowo: stężenie aldosteronu w surowicy: 7,5-160 pg/ml

• Prawidłowo: wydalanie aldosteronu z moczem: do 24μg/doba

• Obserwacja poziomu potasu




• Test pionizacji (pionizacja i aktywność fizyczna w warunkach prawidłowych powoduje wzrost aktywności reninowej osocza ze wzrostem wydzielania aldosteronu)

• Leżenie przez 12h (krew na aldosteron i reninę o 8 rano na leżąco i po 4h na stojąco)

Pacjent	ALDOSTERON	RENINA
ZDROWY	↑	↑
Zespół Conna (gruczolak nadnerczy)- pierwotny	↓	↓
Przerost nadnerczy	↑ (niższy niż u zdrowego)	↑ (niższy niż u zdrowego)

• Test z kaptoprylem (inhibitor ACE, zmniejsza syntezę angiotensyny II i wtórnie wydzielanie aldosteronu)

• U osób zdrowych: ↑renina ↓aldosteron

• U osób z GRUCZOLAKIEM: aldosteron i renina bez zmian




ZESPÓŁ NADNERCZOWO PŁCIOWY

• Wrodzony defekt, bądź niedobór któregoś z enzymów syntezy hormonów kory nadnerczy

• Metabolity działają jak androgeny lub mineralokortykosteroidy

• Diagnostyka oznaczanie w moczu i krwi metabolitów, obserwacja wysokiego stężenia ACTH we krwi

• Test z deksametazonem (hamowanie metabolitów)
  








HORMONY RDZENIA NADNERCZY:

• Komórki chromochłonne, komórki zwojowe

• Produkują aminy katecholowe (dopamina, noradrenalina-20%, adrenalina-80%) z tyrozyny

• Zwoje sympatyczne noradrenalina (jako neuroprzekaźnik)

• Spichrzane aminy są w ziarnistościach, stad uwalniane do krążenia pod wpływem:

• Pobudzenie nerwowe

• Czynniki stresowe

• Hipoglikemia

• Aktywność dzienna

• Leki niektóre

• (hamowanie: sen, blok ery receptorów muskarynowych)

• SYNTEZA




• Rdzeń jest pod stałym wpływem współczulnego układu nerwowego

• Katecholaminy działają poprzez receptory adrenergiczne

• Brak zespołów związanych z NIEDOCZYNNOŚCIĄ RDZENIA ( ze względu na pozanadnerczowe źródło amin katecholowych w organizmie)

• NADPRODUKCJA może być wywołana:

• Guz chromochłonny łagodny (80%)

• Guz chromochłonny złośliwy (10%)

• Ekotopowy guz chromochłonny (10%)

• Objawy NADPRODUKCJI:

• Napady nadciśnienia

• Nadciśnienie utrwalone

• Kołatanie serca

• Przyspieszona akcja serca

• Napadowa potliwość

• Nagłe zblednięcie

• Napadowe bóle głowy

• Ortostatyczne spadki ciśnienia (guzy wydzielające adrenalinę)

• Duże wzrosty tętna po zmianie pozycji ciała

• Diagnostyka:

• Badanie wydalania amin katecholowych i ich metabolitów z moczem

• Dobowa zbiórka moczu (w HCl, +4 stopnie)

• Oznaczanie wydalania amin i ich metabolitów (patrz schemat niżej)

• Interpretacja: w guzie chromochłonnym (w czasie objawów) podwyższone stężenie amin i ich metabolitów

• Oznaczanie amin katecholowych we krwi (w czasie trwania objawów)

• Próby farmakologiczne (inhibitory wydzielania katecholamin)

• Próby prowokacyjne




Opracowanie: Martyna Puton

Na podstawie: notatki własne oraz Diagnostyka laboratoryjna a elementami biochemii klinicznej pod redakcją A. Dębińskiej-Kieć i J.W. Naskalskiego

|0<<>=|


Forma wolna hormonu steroidowego- CZYNNA

Forma związana hormonu steroidowego- NIECZYNNA

hamowanie

pobudzanie

wydzielanie

LEGENDA:

XRH- (releasing hormone) podwzgórzowy hormon pobudzający

XIH- (inhibiting hormone) podwzgórzowy hormon hamujący

XTR- przysadkowy hormon tropowy

H- hormon

XTR

podwzgórze

przysadka

kora nadnerczy

XRH

XIH

XTR

H

XRH

Schemat steroidogenezy nadnerczowej

Hamowanie-wykluczenie zespołu

Bardzo wysoki poziom ACTH, brak hamowania wysoką dawką

Wysokie stężenie kortyzolu w moczu test z wysoką dawką + test ACTH

Brak hamowania (kortyzol w moczu) test z niską dawką

Niski ACTH, brak hamowania wysoką dawką

Norma/lekko podwyższony ACTH, hamowanie wysoką dawką

Kortyzol w moczu w normie-wykluczenie zespołu

Deksametazon (całonocnie)

Gruczolakorak nadnerczy

Gruczolakorak przysadki

Guz ektopowy

najczęściej

Δ⁵,3βsteroidy

3β-dehydrogenaza

DESMOLAZA

---