Toksykologia
TRÓJPIERŚCIENIOWE LEKI
PRZECIWDEPRESYJNE (TYMOLEPTYKI)
Joanna Kowalska
Milena Kilkowska
WNOZ
Zdrowie Publiczne
Rat.med.
Niestacjonarne
II rok
Gr. I
Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki trójpierścieniowe (TLPD) - grupa leków psychotropowych o zbliżonej budowie chemicznej (cząsteczka złożona z trzech pierścieni), używanych w leczeniu depresji. Do lecznictwa wprowadzone zostały w latach pięćdziesiątych XX wieku. Pierwszym lekiem z tej grupy była imipramina
Mechanizm działania TLPD nie jest jeszcze do końca wyjaśniony. Obecnie uważa się że TLPD blokują wychwyt zwrotny amin biogennych (głównie noradrenaliny, serotoniny oraz dopaminy). Leki trójpierścieniowe w różnym stopniu oddziaływają z receptorami muskarynowymi oraz histaminowymi H1. Efekty działania leczniczego pojawiają się tydzień, dwa od rozpoczęcia terapii.
W dawkach leczniczych leki te mają działanie pobudzające o.u.n., nie powodują senności ani pobudzenia psychoruchowego. Stosowane w stanach depresyjnych poprawiają nastrój i samopoczucie chorego. Użyte w dawkach toksycznych wywierają wyraźny wpływ hamujący na o.u.n.
Zatrucia tymi lekami spotykane są zwłaszcza w próbach samobójczych. Wśród zatruć lekami psychotropowymi zatrucia tymoleptykami należą do najcięższych. Po około 1 - 2 h od przyjęcia toksycznej dawki występuje uczucie zmęczenia, zawroty głowy, szum w uszach, zaburzenia ostrości widzenia i suchość błon śluzowych. Często rozwija się pełen zespół cholinolityczny. Po zażyciu dużych dawek senność przechodzi w śpiączkę, pojawiają się drżenia mięśniowe oraz zaburzenia świadomości w postaci majaczeń (delirium). Zgon może nastąpić nagle wskutek migotania komór. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne potęgują działanie alkoholu etylowego, barbituranów i narkotyków.
Leki te ze względu na ich budowę chemiczną dzielimy na:
pochodne dibenzodiazepiny, np. imipramina, opipramol, dezipramina
pochodne cykloheptadienu, np. amitriptylina, nortriptylina
TLPD są używane w leczeniu szeregu zaburzeń psychicznych i neurologicznych. Głównie są to:
depresja, głównie endogenna
pomocniczo w terapii nikotynizmu
Działania niepożądane spowodowane są działaniem cholinolitycznym TLPD:
suchość w ustach
zatkany nos
nieostre widzenie
zaparcia
trudności w oddawaniu moczu
podwyższona temperatura ciała
lęk
senność
zawroty głowy
działanie kardiotoksyczne
Efekty uboczne są szczególnie nasilone w pierwszych tygodniach leczenia, później stopniowo ustępują.
1. pochodne dibenzodiazepiny:
Imipramina
Imipramina - (tofranil) trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny. Pierwszy w pełni skuteczny lek przeciwdepresyjny, zastosowany w 1957 roku. Hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny i serotoniny ze szczeliny synaptycznej. Wykazuje umiarkowane działanie przeciwcholinergiczne obwodowe i ośrodkowe oraz słabe działanie przeciwhistaminowe. Wchłania się z przewodu pokarmowego w 50%, metabolizowany w wątrobie do dezypraminy, metabolitu czynnego, który ma także działanie psychotropowe. Silnie wiąże się z białkami osocza T (0,5) = 10-16 godz., wydalana z moczem i kałem w ciągu jednej doby po podaniu, przenika do mleka. Lek może działać teratogennie.
działanie:
silny antydepresant (tymoleptyk)
niewielkie działanie uspokajające i przeciwlękowe
w średnio silnym stopniu wzmaga napęd psychoruchowy
wskazania:
depresje endogenne z zahamowaniem
inne depresje z niezbyt nasilonym lękiem
przeciwwskazania:
nadwrażliwość bądź uczulenie na lek
nie podaje się łącznie z inhibitorami MAO
ciąża i karmienie
ostra faza zawału serca
ostre zatrucie środkami wpływającymi depresyjnie na OUN (alkohol, leki nasenne, przeciwbólowe, psychotropowe)
jaskra z wąskim kątem przesączania
zalecana ostrożność:
wykazuje umiarkowane działanie kardiotoksyczne
zwiększa sekrecję prolaktyny
podwyższone ciśnienie śródczaszkowe
skłonność do zatrzymywania moczu
zwiększa skłonność do drgawek
nadczynność tarczycy i lub leczenie hormonami tarczycy
choroba Parkinsona
choroby mięśnia sercowego i układu sercowo-naczyniowego
upośledzenie czynności nerek i wątroby
u dzieci poniżej 6 r.ż.
działania niepożądane:
objawy atropinowe
- suchość błony śluzowej jamy ustnej
- zaburzenia akomodacji
- zaparcie, zatrzymanie moczu)
ze strony UN
- drętwienia
- neuropatie obwodowe
- ataksja
- objawy majaczenia
- drgawki
objawy psychiatryczne:
- zaburzenia świadomości z halucynacjami i dezorientacją (szczególnie u chorych w podeszłym wieku)
- bezsenność
- niepokój ruchowy
- lęk
- omamy i urojenia
- zaostrzenie przebiegu psychozy
objawy sercowo naczyniowe
- ortostatyczne niedociśnienie
- nadciśnienie
- arytmia aż do migotania komór
- zmiany w EKG
rzadsze działania niepożądane:
alergiczne odczyny skórne
zaburzenia układu krwiotwórczego
upośledzenie czynności wątroby
zaburzenia endokrynologiczne
- zaburzenia miesiączkowania
- spadek libido
- ginekomastia
- zmniejszenie lub zwiększenie poziomu glukozy we krwi
- zespół nieprawidłowego wydzielania ADH
interakcje:
nie podawać równocześnie z inhibitorami MAO, stosować minimum dwutygodniową przerwę
nasila działanie
- środków wpływających depresyjnie na OUN (barbiturany, alkohol, narkotyki, inhibitory MAO)
- leków przeciwcholinergicznych
- niektórych leków hipotensyjnych (guanetydyna, rezerpina)
leki nasilające działanie imipraminy:
- diuramid
- hormony tarczycy
- cymetydyna - zwiększa stężenie imipraminy we krwi
dawkowanie (dawki w mg/dobę):
dorośli w leczeniu ambulatoryjnym 50-100 w 3 dawkach, w razie potrzeby 150-200 ; leczenie podtrzymujące 50-100
u pacjentów hospitalizowanych: początkowo 100-150 w podzielonych dawkach, zwiększać dawkę o 25 mg do 200, maks. 300, po uzyskaniu poprawy dawki zmniejszać
pacjentom w podeszłym wieku: 10-50
dzieci 2-7 r.ż. - maks. 20 w 4 dawkach
dzieci 8-14 r.ż. - maks. 50 w 4 dawkach
młodzież 15-18 r.ż. do 75 w 3-4 dawkach
Monitorować obraz krwi, czynność wątroby i nerek, przy narastaniu poziomu mocznika i kreatyniny - przerwać leczenie. Podczas zażywania nie prowadzić pojazdów, nie obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, nie pić alkoholu.
Klomipramina
Klomipramina (Anafranil) - trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, chlorowana pochodna imipraminy.
Klomipramina hamuje wychwyt zwrotny serotoniny ze szczeliny synaptycznej, zaś jej główny metabolit demetyloklomipramina hamuje wychwyt noradrenaliny. Wykazuje także umiarkowane działanie przeciwhistaminowe i cholinolityczne
wskazania
lęk napadowy
przewlekłe stany bólowe
moczenie nocne u dzieci (powyżej 5 lat)
przeciwwskazania
uczulenie na lek
stosowanie inhibitorów MAO
niedawno przebyty zawał serca
należy zachować szczególną ostrożność w przypadku:
działania niepożądane
senność
ból głowy
suchość błon śluzowych
niepokój
kołatanie serca
zaburzenia akomodacji
zaburzenia seksualne
Działania niepożądane stopniowo ustępują po upływie ok. 2 tygodni.
dawkowanie
tabletki powlekane 10mg, 25 mg 2 - 3 razy na dobę, lub jedna 75 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę
Dawka smiertelna wynosi w zależności od rodzaju leku 2 - 5 g. Notowano jednak przypadki śmiertelne już po spożyciu (przez osoby dorosłe) 625 mg imipraminy, jak również przeżycie po przyjęciu bardzo dużych dawek imipraminy, przekraczających 5 g.
Pochodne dibenzodiazepiny metabolizowane są głównie w wątrobie. Ulegają one przede wszystkim demetylacji, a niektóre metabolity mają również działanie przeciwdepresyjne.
2. pochodne cykloheptadienu:
Amitriptylina
Amitriptylina - lek psychotropowy należący do trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, wywierający poza tym działanie uspokajające i przeciwlękowe.
Mechanizm działania amitriptyliny polega na niewybiórczym i w równym stopniu hamowaniu wychwytu noradrenaliny i serotoniny przez neurony ośrodkowego układu nerwowego.
działania niepożądane:
głównie występują na początku leczenia i przy stosowaniu wysokich dawek leku.
Spośród dostępnych w Polsce trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych amitriptylina charakteryzuje się najsilniejszym działaniem cholinolitycznym i kardiotoksycznym.
niektóre ważniejsze działania niepożądane:
hipotonia
niedociśnienie
tachykardia
niedokrwienie mięśnia sercowego
zaburzenia rytmu serca i przewodzenia
splątanie, dezorientacja
niepokój halucynacje
neuropatia obwodowa
zaburzenia pozapiramidowe
zaburzenia akomodacji
zaburzenia oddawania moczu
odczyny alergiczne
supresja szpiku kostnego
nudności, wymioty, zaburzenia łaknienia, bóle brzucha
suchość jamy ustnej, czarny język
zaparcia
zaburzenia ze strony gruczołów wydzielania wewnętrznego
Silne działanie cholinolityczne.
Przeciwwskazania:
ciąża i laktacja: kategoria C. Nie podawać w okresie karmienia piersią.
dawkowanie:
w Polsce dostępny pod nazwą handlową Amitriptylinum (tabletki 10 i 25 mg).
Zakres dawek w leczeniu depresji 100-300 mg na dobę (okno terapeutyczne: 150-200 mg na dobę).
Dawka toksyczna amitriptyliny wynosi ok. 500 mg, a śmiertelna ok. 1000 mg. Zanotowano jednak wiele przypadków zgonów już po spożyciu 600 mg tego leku. Nortriptylina była dotychczas przyczyną znacznie mniejszej liczby zatruć śmiertelnych i dlatego brak jest dokładniejszych informacji dotyczących dawek toksycznych i śmiertelnych.
Lek ten dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega wydalaniu z kałem i moczem.
ODTRUTKA:
Flumazenil - (Anexate) imidazobenzodiazepina lek z grupy 1,4-benzodiazepin będący antagonistą receptorów benzodiazepinowych. Stosowany jako antidotum w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Imidazobenzodiazepina, konkurencyjny antagonista receptora benzodiazepinowego odwraca szybko (w ciągu 30-60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny, przede wszystkim sedację oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej, w mniejszym stopniu wpływa na depresję oddechową i zaburzenia pamięci. Znajduje również zastosowanie w terapii śpiączki wątrobowej w celu zmniejszenia objawów encefalopatii.