• Dziedziczenie mendlowskie prawidłowych i patologicznych cech człowieka

• Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego u ludzi

• Cecha (choroba) jest przekazywana z pokolenia na pokolenie „pionowo”

• Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w późnym wieku , np. choroba Huntingtona

• Występowanie chorób autosomalnych dominujących może być wynikiem mutacji de novo o czym decyduje głównie wiek ojca

• Choroba występuje z tą samą częstością u obu płci

• Nasilenie objawów choroby (zmienność cechy) może zależeć od płci chorego rodzica przekazującego cechę

Obecność lub brak cech klinicznych oraz ich nasilenie zależy od:

• stopnia penetracji patologicznego genu (pełna penetracja - 100% lub 1; niepełna penetracja - poniżej 100 % lub <1)

• zmiennej ekspresji genu

• wieku probanda

Jeżeli badana cecha u osobników o tym samym genotypie wykształca się z różnym nasileniem w fenotypie to mówi się, że wykazuje on zmienną ekspresję.

Jeżeli wśród osobników o tym samym genotypie tylko część wykazuje cechę wywołaną posiadanym genem, to mówi się, że gen wykazuje niepełną penetrację. Geny dominujące wykazują czasem niepełną penetrację, stąd zjawisko wyciszania typowych objawów choroby aż do ich zupełnego zaniku (może dojść do dziedziczenia z przeskokiem pokoleniowym, chorują np. dziadkowie i wnuki, podczas gdy rodzice są zdrowi).

• Przykłady chorób dziedziczących się autosomalnie dominująco

Achondroplazja (chondrodystrofia, karłowatość chondrodystroficzna)

• Mała zmienność ekspresji, pełna penetracja

• Częstość występowania 1 : 15 000 i 1:77 000

• Gen - locus 4p 16.3

• Gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 - FGFR3)

• Mutacja w nukleotydzie 1138 genu FGFR3:

• tranzycja G A lub transwersja G C

Achondroplazja - objawy:

- niski wzrost

- skrócenie kończyn, mikromelia

- szpotawe kolana

- nadmierna lordoza lędźwiowa

- duża głowa z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa

Zespół Marfana (arachnodaktylia)

• Częstość występowania 1: 10 000

• Gen FBN1 (gen fibrylliny) - locus 15q21.1

• Wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

• Fibryllina - białko o masie 350 kD, jest głównym składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibrylli

• Jest to defekt tkanki mezenchymalnej powodujący zmiany w układzie kostno-stawowym, w układzie krążenia i w gałkach ocznych

Zespół Marfana - objawy:

- smukła sylwetka, wysoki wzrost

- nadmiernie długie palce rąk i stóp

- „kurza” lub „lejkowata” klatka piersiowa

- nadmiernie elastyczna skóra

- wady wrodzone serca, tętniaki aorty wypadanie zastawki mitralnej

- krótkowzroczność

Nerwiakowłókniakowatość (Neurofibromatosis - NF, choroba Recklinghausena)

• Dwie postaci choroby: NF-1 i NF-2

• Gen NF-1 (locus - 17q11.2) - pełna penetracja, zmienna ekspresja

• Produkt genu - białko neurofibromina (obniżony poziom sprzyja rozwojowi nowotworów)

• Częstość 1:3500

• Gen NF-2 (locus - 22q12.2) - pełna penetracja

• Produkt genu - merlina (białko cytoszkieletu)

• Częstość 1:35 000 - 1:40 000

Nerwiakowłókniakowatość - objawy

mutacja genu NF-1:

- zmiany barwnikowe na skórze (café au lait) - we wczesnym dzieciństwie

- w okresie dojrzewania rozwijają się liczne guzki wywodzące się z nerwów obwodowych (włókniaki, nerwiakowłókniaki, glejaki nerwu wzrokowego - zwykle łagodne)

- często niedorozwój umysłowy i padaczka

mutacja genu NF-2:

- nerwiaki nerwu słuchowego

- oponiaki rdzenia

- zmętnienie soczewek

- pierwsze objawy w okresie dojrzewania lub w drugiej dekadzie życia

Siatkówczak (Retinoblastoma)

• Nowotwór gałki ocznej

• Postać sporadyczna i dziedziczna (rodzinna)

• Częstość występowania 1:20 000

• Gen Rb - locus 13q 14.1

• Przyczyną choroby jest mikrodelecja regionu 13q 14.1 lub mutacja genu Rb zlokalizowanego w tym regionie

• Gen Rb wykazuje właściwości supresorowe, kodowane przez niego białko wiąże czynnik transkrypcyjny, odgrywający rolę w cyklu komórkowym

Choroba Huntingtona (Huntington Disease HD)

• Częstość występowania 4 -7 : 100 000

• Pełna, zależna od wieku penetracja

• Gen HD - locus 4p 16.3

• Białko - huntingtina

• Mutacja dynamiczna: niestabilność trójnukleotydowych sekwencji powtarzalnych - (CAG)_n na końcu 5' genu kodującego huntingtinę

• Osoby zdrowe: 10 -20 powtórzeń CAG

• 30 - 35 powtórzeń stan przedmutacyjny

• Osoby chore: >36 powtórzeń

• Antycypacja - ostrzejszy przebieg choroby w następujących po sobie pokoleniach oraz występowanie choroby w coraz młodszym wieku

• Antycypacja w HD jest mocniej wyrażona, jeżeli zmutowany gen przekazywany jest przez ojca

Choroba Huntingtona - objawy:

- początek choroby zwykle w czwartej dekadzie życia,

- zmiany neuropatologiczne - selektywne obumieranie komórek jądra ogoniastego

- zaburzenia hiperkinetyczne (przypominające taniec)

- zaburzenia mowy

- postępująca utrata aktywności umysłowej

- charłactwo fizyczne

• Ogólne cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego u ludzi:

• Choroby o tym typie dziedziczenia występują głównie u rodzeństwa (poziome przekazywanie cechy)

• Cecha (choroba) ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (rodzice są heterozygotami pod względem zmutowanego genu)

• Częstość występowania chorób autosomalnych recesywnych (w tym rzadkich) jest zwiększona w małżeństwach spokrewnionych

Choroby dziedziczone autosomalnie recesywnie najczęściej są wynikiem mutacji genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, co prowadzi do zaburzeń metabolicznych ustroju, a przez to do zaburzeń jego procesów życiowych. Większość bloków metabolicznych dziedziczy się autosomalnie recesywnie. W niektórych chorobach recesywnych istnieje możliwość pośredniego wykrywania heterozygot - nosicieli zmutowanego genu, np. metoda obciążania fenyloalaniną w fenyloketonurii.

Fenyloketonuria

• Częstość występowania w populacjach europejskich średnio 1: 10 000

• Locus genu - 12q 24.1

• Brak hydroksylazy fenyloalaninowej

(4-monooksygenazy fenyloalaninowej)

Wykrywanie :

• test Guthriego - wykrywanie we krwi zwiększonego stężenia fenyloalaniny

• test z FeCl₃ - wykrywanie w moczu kwasu fenylopirogronowego,

• oznaczanie poziomu fenyloalaniny i tyrozyny w surowicy krwi i ich metabolitów w moczu - metody enzymatyczne, chromatograficzne i fluorymetryczne

Fenyloketonuria- objawy:

- jasne włosy i jasna karnacja

- uporczywe wymioty

- „mysi” zapach moczu

- wzrost napięcia mięśniowego

- kiwanie tułowia

- upośledzenie umysłowe

Zastosowanie diety pozbawionej fenyloalaniny umożliwia rozwój intelektualny zbliżony do normalnego.

Albinizm (bielactwo uogólnione)

• częstość średnio 1: 10 000

• blok metaboliczny przemiany tyrozyny

• mutacja genu kontrolującego syntezę monooksygenazy monofenolowej i oksydazy katecholowej (tyrozynaza)

• zahamowanie syntezy melanin w melanocytach naskórka, cebulek włosowych, tęczówce i siatkówce

Albinizm- objawy:

- skóra różowoczerwona

- włosy białe

- tęczówki nibieskie lub różowe („czerwone źrenice”)

- światłowstręt, zmniejszona ostrość wzroku

Alkaptonuria

- częstość 1 : 200 000

- brak 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej

- kwas homogentyzynowy wydalany z moczem

Objawy:

- ochronoza - ciemnienie chrząstek, ścięgien i więzadeł

- zmiany zapalne i zwyrodnieniowe stawów

- ciemnienie moczu po zetknięciu z powietrzem

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki, cystic fibrosis - CF)

• Częstość :

- Europa 1 :2500

- rasa czarna 1 : 17 000

- rasa żółta 1 : 90 000

• Gen CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator gene) - locus 7q 31-q32

• Wielkość genu 250 kb, 27 eksonów

Mukowiscydoza

• Zidentyfikowano ponad 500 różnych mutacji w genie CFTR

• Białko CFTR - błonowy regulator przewodnictwa specyficzny dla mukowiscydozy

• Charakterystyczny objaw: słony pot

• Podwyższone stężenie Na+ i Cl- w pocie

• Na+ > 60 mmol/l (n. 20-25mmol/l)

• Cl- .70 mmol/l (n. 16-19 mmol/l)

Mukowiscydoza - objawy:

- słony pot

- u noworodków : niedrożność smółkowa, powiększenie brzucha, wymioty, brak smółki

- nawracające infekcje dróg oddechowych

- zmiany oskrzelowo-płucne (w 90% przypadków są przyczyną śmierci)

- zaburzenia procesów trawienia

- dysfunkcja gruczołów wydzielniczych

- wrodzony brak nasieniowodów

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

• Gen HBB - locus 11p 15.15, koduje beta-globinę

• Hemoglobina S (HbS)

• Mutacja punktowa w genie HBB - zamiana tripletu GAG (kwas glutaminowy) na GUG (walina)

• Heterozygoty HbS/HbA - większa odporność na zarażenie zarodźcem malarii

• Homozygoty (HbS/HbS) - ciężka postać niedokrwistości hemolitycznej

• Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa - objawy:

• - sierpowaty kształt erytrocytów

• - krwinki łatwiej ulegają hemolizie

- podwyższona lepkość krwi, skłonność do tworzenia zakrzepów

- niewydolność krążenia, uszkodzenie wielu organów

• Ogólne cechy dziedziczenia dominującego sprzężonego z chromosomem X

Dominujący tor dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X należy do rzadkości i można go podejrzewać gdy:

• chory mężczyzna ma wyłącznie chore córki i wyłącznie zdrowych synów

• chore kobiety heterozygoty przekazują cechę 50% swego potomstwa, niezależnie od płci

• chore kobiety homozygoty przekazują cechę wszystkim swoim dzieciom

• w potomstwie chorej kobiety (heterozygoty) i zdrowego mężczyzny 50% synów i 50% córek będzie chorych

Wrodzona hipoplazja skóry (Incontinentia pigmenti - zespół Blocha i Sulzbergera)

• Częstość 1: 75 000

• Locus genu - Xq 27-q28

• Chorują głównie dziewczęta

• Dla płodów męskich - zespół letalny

Wrodzona hipoplazja skóry - objawy:

- dla płodów męskich - zespół letalny

- po urodzeniu na skórze dziecka pojawiają się plamy rumieniowe, zawierające male pęcherzyki

- naturalny tatuaż skóry

- zez

- wady układu kostnego i serca

- u 50% chorych - niedorozwój umysłowy, porażenia, napady drgawek

Zespół Retta

• Częstość :

• Europa 1: 15 000

• USA 1 : 20 000

• Locus genu - Xp 21.3

• Dla płci męskiej - letalny

Zespół Retta - objawy:

- zaburzenia psychoruchowe - pojawiają się miedzy 6 a 18 miesiącem życia

- głębokie upośledzenie umysłowe

- zaburzenia neurologiczne (padaczka, spastyczność)

- liczne zaburzenia w rozwoju fizycznym

Zespół łamliwego chromosomu X (s. Zespół Martina-Bella, fragile X syndrom)

• Częstość: Mężczyźni - 1: 1250; Kobiety - 1 : 2000

• Uszkodzenie funkcji genu FMR1 (Fragile X Mental Retardation)

• Locus genu - Xq 27.3 (37kb, 17 eksonów)

• Niestabilne sekwencje (CGG)_n

• Osoby zdrowe 6 - 52 powtórzeń CGG

• Nosiciele bezobjawowi 52 - 200

• Osoby chore 230 - 1500 (pełna mutacja)

Zespół łamliwego chromosomuX

• Produkt genu FMR1 - białko FMRP - 64 aminokwasy, należy do białek wiążących RNA.

• Kobiety z pełna mutacją - upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim (20-30%) lub umiarkowanym (1-2%)

• Mężczyźni z pełną mutacją ciężki stopień upośledzenia (max. IQ = 31)

Zespół łamliwego chromosomu X - objawy:

u noworodków i niemowląt płci męskiej:

- niska waga urodzeniowa

- mały obwód głowy

- zwiększona objętość jąder

- duże małżowiny uszne

- hipotonia mięśniowa

u dzieci:

- autyzm, zaburzenia mowy

- opóźnienie rozwoju psychoruchowego

u dorosłego mężczyzny:

- deformacje twarzoczaszki (wydatne guzy czołowe, duże i odstające małżowiny uszne, duża żuchwa, wysokie podniebienie, hiperteloryzm)

- powiększenie jąder, bladoniebieskie tęczówki, zniekształcenia kręgosłupa, padaczka, encefalopatia

Zespół łamliwego chromosomu X- objawy

- u 1/3 kobiet z pełną mutacją genu FMR1 występują:

- zmiany w obrębie twarzoczaszki, upośledzenie umysłowe średniego stopnia ( IQ 24-41)

- spowolnienie ruchowe

- trudności wymowy

- problemy z koncentracją

• Ogólne cechy dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X

O recesywnym sposobie dziedziczenia chorób sprzężonych z chromosomem X mówimy wówczas gdy:

• choroba występuje znacznie częściej u mężczyzn (hemizygota) niż u kobiet

• kobiety chorują tylko w układzie homozygotycznym dla zmutowanej pary alleli

• u kobiet heterozygot (nosicielek zmutowanego genu) choroba nie występuje

• chory mężczyzna nigdy nie przekazuje choroby (cechy) synom, a wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami zmutowanego genu

• istnieje 50% prawdopodobieństwa, że heterozygotyczne kobiety przekażą zmutowany gen zarówno synom, jak i córkom

Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD)

• Częstość u chłopców - 1 : 3500

• Locus genu - Xp 21.2 (2,5 mln par zasad, 79 eksonów)

• Sekwencje niekodujące stanowią 99,4% genu.

• Brak dystrofiny w mięśniach, zgon w drugiej dekadzie życia

• Dystrofina - białko strukturalne zlokalizowane po stronie cytoplazmatycznej błony komórkowej

• Choroba ujawnia się przed 5 rokiem życia

Dystrofia mięśniowa typu Duchenne'a - objawy:

- symetryczny zanik mięśni obręczy miednicy i barkowej

- „kaczy” chód

- trudności przy wchodzeniu po schodach i wstawaniu z pozycji leżącej

- przerost łydek

- zwiększona aktywność w surowicy krwi kinazy kreatynowej, aldolazy i dehydrogenazy mleczanowej

Dystrofia mięśniowa Beckera (BMD)

• Częstość - 1 : 20 000

• Nie jest letalna

• Mniejsza ilość dystrofiny (3-10%) lub zmieniona dystrofina w mięśniach

• DMD i BMD to alleliczne formy tej samej choroby

Dystrofia mięśniowa typu Beckera - objawy:

- pojawiają się w drugiej dekadzie życia

- zanik mięśni kończyn najpierw dolnych, a potem górnych

- przebieg łagodniejszy, ale prowadzi do inwalidztwa

Ślepota na barwy

• Choruje od 5 do 9% mężczyzn

• Locus genu - Xq 28

• Protanopia - ślepota na barwę czerwoną

• Deuteranopia - ślepota na barwę zieloną

• Tritanopia - ślepota na barwę niebieską

• Niedowidzenie barw:

- protanomalia

- deuteranomalia

- tritanomalia

• Gen odpowiedzialny za percepcję barwy niebieskiej znajduje się na chromosomie 7.

Hemofilia A i hemofilia B

• Częstość występowania hemofilii A wynosi od 1 :10 000 do 1 : 20 000

• Locus genu Xq 28 (186 kb)

• Niedobór lub brak VII czynnika krzepnięcia krwi

• Częstość występowania hemofilii B (choroba Christmasa) wynosi 1 : 30 000

• Locus genu - Xq 27.1-q 27.2

• Brak czynnika IX krzepnięcia krwi

Hemofilia - objawy:

- w ciężkiej postaci: samoistne wylewy dostawowe prowadzące do inwalidztwa (artropatia dostawowa)

- w umiarkowanej postaci: krwawienia występują po urazach, wylewy śródstawowe są mniej ciężkie i występują rzadziej

- w postaci łagodnej wylewy występują tylko po znacznych urazach lub po operacjach

- czas krzepnięcia krwi znacznie wydłużony

Choroba Gauchera

• niedobór beta - glukozydazy, rozkładającej glukocerebrozyd do glukozy i ceramidu

Choroba Niemanna-Picka (sfingomielinoza)

• niedobór sfingomielinazy, rozkładającej sfingomielinę do ceramidu i fosfocholiny

Choroba Tay-Sachsa

• niedobór N-acetyloheksozaminidazy, odszczepiającej N-acetylogalaktozaminę od glikolipidu

• Dziedziczenie grup krwi

• UKŁAD GRUPOWY ABO

• został po raz pierwszy opisany w 1901 roku przez Landsteinera

• zawiera antygeny A i B, zwane substancjami grupowymi, na podstawie których wyróżnia się cztery podstawowe grupy krwi : A, B, AB, O

• antygen A posiada wiele odmian, z których najważniejsze są odmiany A₁ , A₂ i dlatego wyróżnia się następujące grupy krwi : A₁ , A₂ , B , A₁B , A₂B , O

• antygeny znajdują się w błonie erytrocytów, oraz na powierzchni pozostałych komórek z wyjątkiem komórek układu nerwowego

• antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego , ale do ich pełnej ekspresji dochodzi w 6 - 18 miesięcy po urodzeniu

• Przeciwciała skierowane przeciw antygenom A i B stanowią naturalny składnik ludzkiego osocza poza tym obecne są w płynach ustrojowych i wydzielinach.

• Są to tzw. izoaglutyniny - należą do klasy Ig M, a ich wytwarzanie rozpoczyna się zaraz po urodzeniu i do 3 - 6 miesiąca życia ich stężenie jest niskie. Największe miano przeciwciał obserwuje się w 5 - 10 roku życia ( z wiekiem stopniowo maleje ).

• Odpornościowe przeciwciała anty -A i anty - B są wytwarzane głównie w następstwie immunizacji kobiet przez krwinki płodu, które posiadają antygeny nieobecne u matki lub po przetoczeniu niezgodnej grupowo krwi. Należą one do klasy Ig M i Ig G.

• układ ABO uwarunkowany jest trzema allelami, które zajmują to samo locus w ramieniu długim chromosomu 9 (9q34)

• allele I^A i I^B są dominujące w stosunku do allela I⁰ (i) i kodominujące względem siebie, co prowadzi

do powstania sześciu różnych genotypów

• dziedziczenie układu ABO odbywa się według praw Mendla

• Reguły dziedziczenia grup krwi układu AB0

Z praw dziedziczenia głównych grup krwi wynikają pewne prawidłowości pomiędzy fenotypami występującymi u rodziców oraz fenotypami ich potomstwa. Jeżeli:

• oboje rodzice mają grupę krwi A (I^AI^A lub I^A i ), to żadne z ich dzieci nie może mieć grupy krwi B oraz AB; jeżeli oboje rodzice mają grupę krwi B (I^BI^B lub I^B i), to żadne z ich potomstwa nie może mieć grupy krwi A oraz AB;

• Reguły dziedziczenia grup krwi układu AB0

• jedno z rodziców ma grupę krwi 0 (ii), to żadne z ich dzieci nie może mieć grupy AB;

• jedno z rodziców ma grupę krwi AB (I^AI^B), to żadne z ich potomstwa nie może mieć grupy krwi 0;

• jedno z rodziców ma grupę krwi A (I^A i), a drugie grupę krwi B (I^B i), to u ich potomstwa mogą wystąpić wszystkie grupy krwi (A, B, AB i 0).

• Antygeny grupowe układu AB0 mogą występować w 3 różnych postaciach: jako wielocukry, glikoproteiny lub glikolipidy.

• Mocz - oligocukry

• Płyny biologiczne - dominują glikoproteiny

• Błony komórkowe - najczęściej glikolipidy

• Powierzchnia krwinek czerwonych - 80% antygenów układu AB0 jest związanych z glikoproteinami, pozostałe 20% występuje w połączeniu z glikolipidami błony erytrocytu.

• Geny A i B kodują swoiste transferazy (1,3-N-acetylo-galaktozaminotransferaza i 1,3-galaktozylotransferaza), które przyłączają końcowe cukry do łańcucha polisacharydowego zwanego łańcuchem H lub prekursorowym.

• Swoistość antygenu warunkuje cukier zajmujący ostatnią pozycję łańcucha prekursorowego (N - acetylogalaktozamina = antygen A; D - galaktoza = antygen B)

• - Łańcuchy prekursorowe są dwóch rodzajów i różnią się tylko wiązaniem między węglem terminalnej galaktozy i węglem przedostatniego cukru, którym jest N-acetyloglukozamina.

• - Łańcuchy będące integralnym składnikiem erytrocytów są głównie typu II, podczas gdy łańcuchy obecne w płynach ustrojowych są typu I. 

• Około 80% osób posiadających grupę krwi A należy do odmiany A₁, natomiast pozostałe 20% osób do A₂. Transferaza produkowana przez genA₂ różni się od produkowanej przez gen A₁ niższą efektywnością w przekształcaniu łańcucha H w A. Końcowy cukier w obu odmianach jest ten sam.

• NIEZGODNOŚĆ W UKŁADZIE ABO
  MIĘDZY MATKĄ A PŁODEM

• matka ma grupę A, a dziecko B

• matka ma grupę B, a dziecko A

• matka ma grupę O, a dziecko A lub B

• Niezgodność występuje zatem, gdy w osoczu matki znajdują się przeciwciała anty - A lub anty - B, natomiast krwinki płodu zawierają odpowiedni antygen odziedziczony po ojcu.

• Istnieje możliwość wystąpienia choroby hemolitycznej noworodków (w pierwszej dobie pojawia się narastająca żółtaczka spowodowana wzrostem poziomu bilirubiny po rozpadzie erytrocytów)

• Niezgodność w układzie ABO dotyczy ok. 20% ciąż

• Naturalne przeciwciała są klasy IgM, nie przechodzą przez łożysko, przechodzą natomiast przeciwciała odpornościowe należące do klasy IgG

• Choroba hemolityczna występuje często u dzieci z pierwszej ciąży

GRUPY KRWI A ZAPADALNOŚĆ NA CHOROBY

- ludzie z grupą krwi A częściej chorują na raka żołądka i dróg rodnych, anemię złośliwą, cukrzycę

- ludzie z grupą krwi O na chorobę wrzodową żołądka i dwunastnicy

• oprócz alleli A i B istnieje gen H nie sprzężony z genami locus ABO

• gen H koduje enzym fukozylotransferazę przenoszący fukozę do „terminalnej” galaktozy (Gal T) substancji prekursorowej, w efekcie tego powstaje substancja grupowa H, która jest prekursorem antygenów A i B

• FENOMEN BOMBAJSKI

• Osobnicy z niezwykle rzadką grupą krwi Bombay nie posiadają genu H (locus na chromosomie 19).

• Ich genotyp określa się hh a fenotyp O_h^A, O_h^B , O_h^{AB ,} gdzie litery A, B, AB oznaczają grupę krwi, której ekspresja jest przytłumiona przez genotyp hh

• U homozygoty hh brak jest fukozylotransferazy (przy prawidłowym stężeniu pozostałych transferaz), nie dochodzi do syntezy łańcucha prekursorowego H i antygeny A i B nie mogą być syntetyzowane.

• Gen h jest genem amorficznym.

• Fenotyp hh określa się jako Bombay, bardziej prawidłową nazwą jest 0_h lub ABH_null.

• Krwinki osób hh nie są aglutynowane przez żadną z wzorcowych surowic (anty-A, anty-B i anty A+B), natomiast w ich surowicy stwierdza się przeciwciała anty-A, anty-B i anty-H. Te ostatnie aglutynują krwinki grupy 0.

• Antygeny A, B i H mogą być również obecne w płynach ustrojowych. Wydzielanie substancji A, B i H jest kontrolowane przez parę alleli Se i se zwanych genami wydzielania (sekrecji) .

• Możliwe są trzy genotypy SeSe, Sese i sese i dwa fenotypy. Tylko homozygoty recesywne są tzw. niewydzielaczami = gen se jest amorficzny.

• Wydzielacze (SeSe lub Sese) stanowią około 80% osób rasy białej

Rola genu Se

• gen Se kontroluje produkcję fukozylotransferazy, która przyłącza fukozę do łańcucha prekursorowego typu I - powstaje łańcuch H typu I

• geny Se i H to dwa odrębne geny, które kodują różne fukozylotransferazy

• transferaza zależna od genu H używa jako substratu łańcucha prekursorowego typu II.

• Osoby hhsese - brak łańcuchów typu II i typu I. Fenotyp tych osób, to klasyczny Bombay (niewydzielacz Bombay).

• Osoby hhSeSe lub hhSese - łańcuchy H typu I są obecne w ich płynach ustrojowych, brak H dotyczy tylko krwinek czerwonych. Fenotyp to para - Bombay (wydzielacz Bombay).

• W zależności od tego, który z genów - A czy B został odziedziczony, osoby para-Bombay poza substancją H wydzielają substancję A lub B.

Układ grupowy Rh

• Antygeny pojawiają się w 6 tygodniu życia płodowego i występują tylko na krwinkach czerwonych

• Dziedziczy się niezależnie od układu ABO

• Przeciwciała układu Rh mają charakter odpornościowy, należą do klasy IgG i mogą przechodzić przez łożysko

• Przeciwciała powstają w wyniku przetaczania krwi Rh (+) osobom Rh (-) lub w przypadku immunizacji matki Rh(-) antygenem płodu Rh(+)

• Zgodnie z teorią Fishera-Race'a antygeny układu Rh są determinowane przez trzy pary genów allelomorficznych, które zajmują blisko leżące i sprzężone loci na chromosomie 1 (1p36)

• W każdym z loci znajduje się jeden z pary alleli: D/d, C/c, E/e. Występujące genotypy stanowią kombinację 2 z 8 możliwych zestawów: cde, Cde, CDe, CDE, cDE, cDe, cdE, CdE.

• W praktyce największe znaczenie ma antygen D, ponieważ odznacza się znaczną mocą pobudzającą do wytwarzania przeciwciał

• Dominacja allelu D nad allelem d jest całkowita, co powoduje, że powstaje tylko antygen D

• Dominacja alleli C i E nad allelami c i e nie jest zupełna - powstają antygeny Cc i Ee

• W zależności od obecności antygenu D na erytrocytach wyróżnia się osoby : z fenotypem Rh(+) i genotypem DD lub Dd, oraz z fenotypem Rh(-) o genotypie dd

• KONFLIKT SEROLOGICZNY W UKŁADZIE Rh

• Jest następstwem reakcji immunologicznej jaka zachodzi między antygenami krwinek czerwonych płodu a przeciwciałami anty-Rh organizmu matki

• matka Rh(-), płód Rh(+)

- krwinki płodu dostają się do krążenia matki i stymulują

powstanie przeciwciał anty-Rh (klasy IgG)

- organizm matki jest zdolny do odpowiedzi immunologicznej

- w krążeniu matki jest wysoki poziom przeciwciał anty-Rh,

które przechodząc przez łożysko niszczą erytrocyty płodu

• W celu zapobiegania konfliktu serologicznego u noworodków każdej nieuczulonej kobiecie Rh(-), która rodzi dziecko Rh(+) należy podawać gamma-globulinę anty-Rh. Przeciwciała te reagują z erytrocytami płodu które przedostały się do organizmu matki.

• Immunoglobulina anty-RhD powinna być stosowana przed porodem, bowiem mimo prawidłowego podawania jej po porodzie 1-2% Rh ujemnych kobiet uodparnia się.

• GRUPY KRWI A TRANSFUZJA

• Największe znaczenie kliniczne mają układy ABO i Rh, przetaczana krew musi być zgodna w zakresie antygenów układu ABO oraz w zakresie antygenu D układu Rh

• Przed transfuzją wykonuje się próbę krzyżową pomiędzy krwią biorcy i dawcy (aglutynacja wyklucza transfuzję)

• W celu określenia grupy krwi należy u badanego przeprowadzić zarówno reakcję aglutynacji jego krwinek z surowicami wzorcowymi, jak i pomiędzy jego surowicą a krwinkami wzorcowymi

Układ grupowy MNSs

• Nośnikami antygenów M, N, S i s są glikoproteiny. Ponieważ większość cukrów stanowi kwas sjalowy, związki te się określa jako sjaloglikoproteiny.

• Glikoforyna A - jest nośnikiem determinantów M i N; Glikoforyna B - jest nośnikiem determinantów S i s.

• Antygeny oznaczone M i N dziedziczone są niezależnie od antygenów A i B

• W osoczu ludzkim brak jest naturalnych przeciwciał anty-M i anty-N

• Locus alleli M i N - chromosom 4

• Antygeny M i N występują w krwinkach w różnych kombinacjach (trzy typy serologiczne: M, N i MN)

• Dziedziczenie antygenów M i N uwarunkowane jest kodominującą parą alleli L^M i L^N

• fenotyp M N MN

genotyp L^M L^M L^N L^N L^ML^N

• W 1947 Walsh i Montgomery odkryli antygeny S i s, które warunkują trzy serologiczne grupy krwi: S, Ss i ss

• Antygeny M i N oraz S i s stanowią jeden układ grupowy dziedziczony na zasadzie dwóch par genów allelomorficznych, sprzężonych ze sobą

• Pojawienie się antygenów MNSs warunkują cztery allele L^MSL^MsL^NSL^Ns

• Każdy allel koduje jednocześnie antygeny z układu MN i Ss

• Przeciwciała odpornościowe anty-M i anty-N należą do klasy IgM. Antygeny tego układu bardzo rzadko powodują immunizację

• Aglutyniny anty-S,s są klasy - IgG

• Badanie antygenów MN stosuje się w antropologii kryminalistyce, w określaniu ojcostwa

UKŁAD GRUPOWY Xg

• W 1962 r odkryto antygen Xg i przeciwciała skierowane przeciwko temu antygenowi

• Gen antygenu Xg zlokalizowany jest na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp22.3)

• Dziedziczenie tej cechy jest związane z płcią

• Istnieją dwa typy osobników : Xg(a+) i Xg(a-)

• Para alleli: Xg^a i Xg

• Ojciec posiadający cechę Xg(a+) nie może

mieć córki z cechą Xg(a-)

• Matka Xg(a-) nie może mieć syna z cechą Xg(a+)

Nabyte odmiany antygenów grupowych krwi

• Ekspresja antygenów może mieć miejsce w następstwie zmniejszonej aktywności lub pojawienia się egzo- lub endogennych transferaz.

1. W chorobach rozrostowych krwi i w ciąży krwinki osób z grupą krwi A lub B mogą reagować jak erytrocyty osób z grupą 0.

- dzieje się tak na skutek zmniejszenia aktywności odpowiedniej trasferazy i odsłonięcia antygenu H

- zmiany te mogą ulec odwróceniu w okresie remisji nowotworu

2. Niektóre szczepy bakterii (E. coli, Proteus vulgaris) produkują enzym, deacylazę, która zmienia N-acetylogalaktozaminę (grupa krwi A) w galaktozaminę.

- galaktozamina zajmująca końcową pozycję jest rozpoznawana przez przeciwciała anty-B.

- zakażenia wymienionymi bakteriami mogą doprowadzić do zmiany fenotypu krwinek chorego z grupy krwi A na B.

3. Zmiany antygenów grupowych krwi obserwuje się u chorych po przeszczepieniu szpiku, jeśli dawca i biorca różnili się w układzie AB0.

4. Antygeny grupowe krwi wykrywa się na niektórych komórkach nowotworowych.

• znane jest zjawisko zwiększonej częstości raka żołądka i jajnika u osób z grupą krwi A

• według hipotezy, rozwój nowotworu posiadającego substancję grupową A hamują odpowiednie przeciwciała obecne u osób z grupą B lub 0. Tego mechanizmu obronnego pozbawieni byliby chorzy z grupą krwi A.

• Układ ABO - allele I^A, I^B, i

I^A I^A = A, I^a i = A; I^B I^B = B, I^Bi = B

I^A I^B= AB; ii = O

• Układ Rh - allele D i d (pełna dominacja)

DD = Rh(+), Dd = Rh(+) i dd = Rh (-)

• Układ MNSs - allele L^MS L^Ms L^NS L^Ns

L^MSL^MS = MS, L^MSL^Ms = MSs^, L^Ms L^Ms = Ms

L^NSL^NS = NS, L^NSL^Ns = NSs^, L^Ns L^Ns = Ns

L^MSL^NS = MNS, L^MSL^Ns = MNSs^, L^Ms L^Ns = MNs

• Układ Kell - allele K i k (pełna dominacja)

KK = K(+), Kk = K(+) i kk = K(-)

• Układ P - allele P₁, P₂ i p

P₁ P₁ = P1

P₁p = P1, P₂ P₂ = P2, P₂p = P2,

P₁ P₂ = P1P2, pp = p

• Układ Lutheran - allele Lu^a, Lu^b i lu

Lu^a Lu^a = Lu (a+, b-)

Lu^a lu = Lu (a+, b-)

Lu^b Lu^b = Lu (a-, b+)

Lu^b lu = Lu (a-, b+)

Lu^a Lu^b = Lu (a+, b+)

lu lu = Lu (a-, b-)

• Układ Lewis - allele Le^a, Le^b i le

Le^a Le^a = Le (a+, b-)

Le^a le = Le (a+, b-)

Le^b Le^b = Le (a-, b+)

Le^b le = Le (a-, b+)

Le^a Le^b = Le (a+, b+)

le le = Le (a-, b-)

• Układ Duffy- allele Fy^a, Fy^b i fy

Fy^a Fy^a = Fy (a+, b-)

Fy^a fy = Fy (a+, b-)

Fy^b Fy^b = Fy (a-, b+)

Fy^b fy = Fy (a-, b+)

Fy^a Fy^b = Fy (a+, b+)

fy fy = Fy (a-, b-)

• Zadania

1. Jeśli matka i dziecko mają grupę krwi AB, to ojcem dziecka nie mógł być mężczyzna o grupie krwi ___?

2. Jeżeli dziecko ma grupę krwi 0,a a matka A, to ojciec dziecka mógł ieć grupę krwi ____ ?

• Zadania

1. Jakie jest prawdopodobieństwo urodzenia się córki o grupie krwi O, MNSs, Rh (+) jeżeli rodzice mają grupy krwi A, MNS, Rh(+) i B, Ms, Rh(-).

2. Podaj możliwe fenotypy i genotypy potomstwa rodziców o grupach krwi O, Rh(+), MS, wydzielacz i AB, Rh(-), Ms, niewydzielacz.

---