BIOLOGIA - WYKŁAD 28 X 2009

Choroby krajów rozwijających się:

Infekcyjne: gruźlica, trąd, cholera, żółta febra, dżuma, czerwonka

Inwazyjne pasożytnicze:

Malaria=zimnica wyw. przez różne gat. plasmodium, schistosomozy, leiszmaniozy, amebozy, filariozy, glistnica, włosogłówczyca, ankylostomoza, tasiemczyce

(trzeba znać nazwy drobnoustrojów wywołujących!)

MEDYCYNA - nauka obejmująca całość wiedzy o zdrowiu i chorobach człowieka oraz o sztuce leczenia chorych i zapobiegania chorobom.

Choroby pasożytnicze to przede wszystkich choroby krajów rozwijających się, ale ze względu na podróżowanie mogą być obecne również u nas.

Pasożyt - współbiesiadnik albo darmozjad. Może nim być zarówno org. zwierzęcy (pierwotniaki, płazińce, niecienie, mięczaki, stawonogi). Może to być także grzyb.

W zależności od przyjętego kryterium wyróżniamy:

• Pasożyta bezwzględnego u którego pasożytnictwo jest konieczne do zakończenia okresu lub okresów rozwoju osobniczego, np. zarodziec, bruzdogłowiec czy włosień

• Pasożyta względnego (przygodnego) który może rozwijać się bez styczności z żywicielem np. węgorek jelitowy

• Pasożyt stały - taki który prowadzi pasożytniczy tryb życia w ciągu całego rozwoju osobniczego np. świdrowiec albo włosień

• Pasożyt okresowy - taki który prowadzi ten tryb życia w pewnym okresie rozwoju osobniczego np. tęgoryjec

• Pasożyt czasowy - taki który styka się z żywicielem jednorazowo lub wielokrotnie na krótko np. pijawka, pchła, komar

• Pasożyt monokseniczny - związany z jednym gat. żywiciela np. rzęsistek, owsik, wesz

• Pasożyt polikseniczny - związany z wieloma gatunkami np. toksoplazma albo włosień

• Pasożyt kosmopolityczny - taki, który występuje na całej kuli ziemskiej np. włosień, glista, lamblia

• Pasożyt endemiczny - taki, który na określonym obszarze występuje np. zarodziec

• Pasożyt zewnętrzny - występuje na powierzchni skóry

• Pasożyt wewnętrzny - występuje wew. organizmu żywiciela - komórkowy np. toksoplazma, pozakomórkowy np. loa

Część pasożytów wewnętrznych np. glista czy tęgoryjec przed ostatecznym osiedleniem się wędruje w organizmie żywiciela (inaczej migruje) przechodząc pełne etapy rozwoju.

Pasożytnictwo :

1. Interakcja antagonistyczna międzygatunkowa w której osobniki populacji jednego gatunku (pasożyt) wykorzystują osobniki innego gatunku (żywiciel) jako źródło pokarmu, często jako środowisko życia, wyrządzając tej populacji szkodę

2. Bliski, stały związek metaboliczno-ekologiczny dwóch organizmów o charakterze eksploatacyjnym. Pasożytem jest więc organizm, który bezpośrednio lub pośrednio metabolicznie uzależniony jest od żywiciela. Uzależnienie to dotyczy nie tylko czynników pokarmowych, ale również bodźców rozwojowych, enzymów trawiennych, regulacji dojrzewania, a nawet mitozy. Stopień tego uzależnienia jest różny, jest najniższy w przypadku zwierząt wolnożyjących i stuprocentowy w przypadku np. tasiemca. Uzależnienie przejawia się już w momencie inwazji, np. wniknięcie przez skórę larw przywry krwi uwarunkowane jest obecnością odpowiednich kwasów tłuszczowych. Jest to tzw. triger czyli czynnik spustowy warunkujący zaistnienie pasożytnictwa.

3. Interakcja powodująca uzależnienie się od co najmniej jednego genu żywiciela. Im bardziej swoisty pasożyt dla danego żywiciela, tym bardziej jest od niego uzależniony.

Żywiciel, w którym pasożyt rozmnaża się płciowo, jest żywicielem ostatecznym np. człowiek dla bruzdogłowca.

W przeciwnym przypadku mówimy o żywicielach pośrednich. Żywicieli pośrednich może być kilku.

Podziału tego nie można stosować dla pasożytów, które nie rozmnażają się płciowo, np. świdrowca.

Żywiciel główny - gatunek w danych warunkach środowiska, którego populacji ekstensywność (częstość zarażenia) jak i intensywność (liczebność populacji pasożyta w zarażonym osobniku) jest dla danego pasożyta największa. Jeżeli cechuje to żywiciela w warunkach biocenotycznych, to mówimy o żywicielu właściwym.

Żywiciel uboczny charakteryzuje się inwazją o mniejszej ekstensywności i intensywności inwazji.

Żywiciel sporadyczny = przypadkowy to organizm który tylko w wyjątkowych warunkach ulega zarażeniu pasożytem.

Źródłami zakażenia dla innych są nosiciele i ludzie chorzy, którzy zarażeni są określonym wirusem, bakterią, grzybem, pierwotniakiem lub ???

Nosiciel to osoba u której przebieg choroby jest bezobjawowy a także osoba u której nosicielstwo poprzedza wystąpienie objawów czyli jest ona w okresie wylęgania lub utrzymuje się [nosicielstwo] po jej zakończeniu, czyli osoba jest w okresie zdrowienia.

Drogi zarażenia:

• Inhalacyjna (wziewna) - może być powietrzno-kropelkowa albo powietrzno-pyłowa

• Pokarmowa

• Płciowa = seksualna

• Przez uszkodzoną błonę śluzową lub skórę

Wrota zakażenia:

• Jamy nosa

• Jama ustna

• Ujście zewnętrzne cewki moczowej

• Pochwa

• Odbyt

• Kaniule żylne czyli welfrony

Transmisja pasożyta:

• Międzyosobnicza - obejmująca kolejno uwalnianie z ustroju żywiciela jego rozmnażanie lub przeżywanie w środowisku zewnętrznym przenoszenie i penetracja w nowym żywicielu; na drodze człowiek-środ-człowiek, człowiek-zwierzę-człowiek, zwierzę-środ-człowiek. Może to być transmisja przez kontakt bezpośredni - człowiek-człowiek, matka-płód, samozarażenie

• Wewnątrzosobnicza - w zależności od czynnika etiologicznego mówimy o wirusogemii, bakteriemii, parazytemii

Na świecie jest więcej pasożytów niż organizmów wolnożyjących. Organizmy nie będące pasożytami są zazwyczaj żywicielami. Człowiek jest żywicielem ponad 100 gatunków pasożytów i 100 gatunków grzybów. Sami przyczyniamy się do zwiększenia liczby pasożytów i grzybów. Pierwsze zapiski o pasożytach są z XVI wieku p.n.e.

Dane epidemiologiczne przedstawione przez WHO wskazują, że znaczna część ludzi jest zarażona pasożytami, co w połączeniu z niedostatkami żywności jest główną przyczyną zgonów ludzi.

W pewnych obszarach geograficznych tj. Afryka, Ameryka Południowa i południowo-wschodnia Azja częstość inwazji pasożytami jest bardzo wysoka i osoby tam żyjące są żywicielami co najmniej jednego z pasożytów. Związane to jest z szeregiem czynników tj. ekologiczne, socjologiczno-ekonomiczne, czy zachowań ludzkich, np. na Filipinach ludzie uważają zarażenie glistą za coś nieodłącznego i niezbędnego do rozwoju dziecka. Tam 90% populacji jest zarażone glistą.

Przeciętnie u dziecka pasożytuje 50 samic glist. Jedna samica wytwarza dziennie 240 000 jaj. Jajo ma grubą otoczkę. Jest ono oporne na wysychanie, na urazy mechaniczne, a w glebie która jest naturalnym rezerwuarem jaj mogą przetrwać 2 lata i być zdolne do zarażenia. Jaja te mogą się rozwijać w 10-procentowej formalinie, może przetrwać w wodzie morskiej o dużym zasoleniu.

Dane epidemiologiczne (na świecie):

• Zarodźce - 2500 mln

• Rzęsistek pochwowy - 2000 mln

• Toxoplasma gondii - 1500 mln

• Glista ludzka - 1400 mln

• Tęgoryjec dwunastnicy - 900 mln

• Włosogłówka - 900 mln

• Pełzaki - 500 mln

• Schistosoma spp. - 250 mln

• Lamblia jelitowa - 200 mln

• Filariosis - 200 mln

• Świdrowce - 150 mln

• Węgorek jelitowy - 100 mln

Nowa ustawa o chorobach zakaźnych i zakażeniach (od 1.01.2009)

Jest 6 chorób które podlegają zgłaszaniu do SANEPIDu:

• Bąblowica i wągrzyca

• Giardoza

• Kryptosporydioza

• Toksoplazmoza wrodzona

• Włośnica

• Zimnica

Dane oficjalne epidemiologiczne w Polsce 2006, 2007

Teniozy w Polsce:

Zapadalność 0,41; 0,35 / 100 000 przede wszystkim pomorskie

Tasiemiec nieuzbrojony taenia saginata 68,8%

Bąblowica w Polsce:

Zapadalność 0,17; 0,11 / 100 000 przede wszystkim podlaskie

Włośnica w Polsce:

Zapadalność 0,34; 0,77 / 100 000 przede wszystkim wielkopolskie

Najczęściej mięso dzika!

Pełzakowica w Polsce:

Zapadalność 0,055; 0,05 / 100 000 przede wszystkim wielkopolskie

Zimnica [malaria] w Polsce:

Zapadalność 0,05; 0,03 / 100 000

Zachorowania głównie po powrocie z Afryki, także z Azji i Australii z Oceanią. Jest około 2-3 zgon z powodu malarii w Polsce.

Inne parazytozy w Polsce:

• Świerzb - zapadalność 29,1; 30,1 / 100 000

• Toksoplazma - zapadalność 1,92; 1,97 / 100 000

• Lamblioza - zapadalność 7,7; 7,9 / 100 000

Są to dane oficjalne.

Najczęstsze parazytozy u dzieci w Polsce: owsica, lamblioza, włosogłówczyca, pełzakowica, glistnica.

Wśród dwudziestu chorób jelitowych o największej śmiertelności na świecie są cztery parazytozy: pełzakowica, lamblioza, glistnica i tęgoryjczyca.

Pasożyty kosmopolityczne-jelitowe:

• Blastocystis hominis

• Cyclospora sp.

• Cryptosporidium parvum

• Dientamoeba fragilis

• Pełzak czerwonki

• Lamblia jelitowa

• Isospora belli

• Microsporidia

• Glista ludzka

• Owsik ludzki

• Tęgoryjec dwunastnicy

• Węgorek jelitowy

• Włosogłówka

Grzybice:

• Dermatomykozy - 11,6; 11,2 / 100 000

• Kandydozy - 1,52; 2,08 / 100 000

• Inne - 4,7; 4,7 / 100 000

W ostatnich latach nastąpił wzrost wskaźników zakażeń grzybami pacjentów oddziałów zabiegowych. W ciągu 10 lat wzrost jest od 3 do 5 razy.

• Położnictwo - 0,2 / 1000

• Ginekologia - 1,3

• Chirurgia - 5,8

• Onkologia - 15,2

• OIOM - 16,1

Grzybice układu trawiennego:

To są badania pobierane w trakcie endoskopii.

• Jama ustna 10,0-96,0%

• Przełyk 48,3-60,0%

• Żołądek 51,7-60,0%

• Dwunastnica 5,2-26,1%

• Jelito grube 30,1-44,4%

• Odbytnica 38,3-52,4%

Wniosek: grzyby nie lubią środowiska zasadowego.

Ocena mykologiczna przetworów mlecznych:

• Jogurty 13,1%

• Ser biały 87,9%

• Serki homogenizowane 35,2%

• Śmietana 95,7%

• Kefir 60,0%

• Maślanka 25,0%

Grzyby kochają cukry, więc najbezpieczniejszy jest jogurt naturalny.

Często mamy do czynienia z inwazjami wieloogniskowymi.

W kontakcie z pasożytem bądź z grzybem jest kilka możliwości:

• Brak inwazji

• Inwazja bez zakończenia cyklu rozwojowego; zakażenie jednoogniskowe; choroba wówczas może być łagodna np. zapalenie skóry wywołane przez postacie rozwojowe schistosoma (przywra krwi); choroba może mieć również przebieg ciężki kończący się zgonem np. przy zarażeniu allisacis bądź przy zarażeniu glistą psią lub kocią

• Inwazja z zakończeniem cyklu rozwojowego; może być bezobjawowa lub objawowa; nasilenie objawów zależy od zjadliwości szczepu, stanu immunologicznego żywiciela; zakażenie może być wieloogniskowe lub uogólnione

Istnieje wiele czynników sprzyjających zarażeniu pasożytami lub grzybami. Są to takie czynniki jak: zaburzenia odporności (wrodzone bądź nabyte), zaburzenia funkcjonowania gruczołów dokrewnych, rozległe rany, uzależnienia.

Czynniki ekologiczne sprzyjające zarażeniom pasożytami:

1. Hodowla zwierząt i kontakt ze zwierzętami

2. Rozwój zasobów wodnych

3. Przegęszczenie populacji i migracje ludności

4. Behawior człowieka

5. Zwyczaje kulinarne

6. Medycyna ludowa i współczesna

Ad. 1. Zoolodzy, dla których rezerwuarowymi żywicielami są zwierzęta domowe, stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia człowieka, szczególnie dla mieszkańców wsi, hodowców zwierząt, weterynarzy i wynikać mogą z bezpośredniego kontaktu ze zwierzętami lub ich odchodami. Niebezpieczeństwo zarażenia wynika również z odławiania dzikich zwierząt, z istnienia ogrodów zoologicznych, utrzymywania naturalnych parków narodowych, z prowadzenia olbrzymich hodowli, np. 2 mln kur. W nich istnieje możliwość zarażania zwierząt pasożytami, którymi w warunkach naturalnych nie mogłyby się zarazić. Przykładem są zarażenia włośniem u ludzi po zjedzeniu mięsa krowy.

Ad 2. Budowanie sztucznych zbiorników, tam, kanałów czy systemów nawadniających wzmaga szerzenie się chorób, których krążenie związane jest z wodą np. schitosomozy, onkocerkozy czy malarii. Istotne może być również skażenie termiczne wód, do którego dochodzi w wyniku zrzutów wody przemysłowej np. z elektrociepłowni (Ślesin). Dochodzi do wyginięcia organizmów przyzwyczajonych do życia w wodzie zimnej a namnażają się termofilne pełzaki, które mogą wywoływać choroby ośrodkowego układu nerwowego.

Ad. 4. Zależy od wieku, rozwoju psychicznego, od uwarunkowań socjalno-kulturowych. Przykładem może być schistosomoza, która związana jest z zanieczyszczaniem przez ludzi swoimi odchodami wody. Ponadto, ścieki często odprowadzane są też do rzek. Dzieci bawiące się w rzece, rybacy, rolnicy są narażeni na zarażenie tą przywrą krwi.

Np. w Libanie do garbowania skóry dodaje się kału psa. Może dojść do zarażenia tasiemcem bąblowcowym. Wągrzyca szerzy się także dzięki ludziom, którzy zanieczyszczają środowisko kałem zawierającym jaja tasiemca, a także hodują świnie w niehigienicznych warunkach. Kiedy te czynniki nakładają się ze zwyczajem spożywania surowej wieprzowiny, wtedy łatwo szerzy się inwazja tasiemcem uzbrojonym. Człowiek przyczynia się również do szerzenia jaj tasiemca nieuzbrojonego, szczególnie w obszarach wiejskich i wszędzie tam, gdzie toalety są nieodpowiednio lub nieużywane. Podobnie stosowanie ścieków do nawożenia pastwisk sprawia, że szerzy się cysticerkoza u bydła. Niektóre praktyki religijne zapobiegają lub sprzyjają szerzeniu się chorób pasożytniczych. Żydzi i muzułmanie nie spożywają mięsa wieprzowego, wobec tego włośnica i tasiemczyca wywołana przez tasiemca uzbrojonego u nich nie występuje. W krajach islamskich nakazem religijnym jest podmycie się po oddaniu moczu czy kału - może to sprzyjać szerzeniu się przywry krwi (schistosoma). Hindusi wędrują do miejsc świętych i aby uzyskać całkowite rozgrzeszenie, muszą zażyć kąpieli w rzece - to może sprzyjać szerzeniu się brankokulozy.

Ad. 5. Rozwój przemysłu spożywczego też sprzyja szerzeniu się pasożytów. Anisakoza (rozwój chłodnictwa). Pokarm może być czysty lub zanieczyszczony w trakcie przygotowywania. Peklowanie, wędzenie powodowało zabijanie pasożytów. Nowoczesne technologie sprzyjają rozwojowi pasożytów. W tatarku najgroźniejsze jest jajeczko!

Stadia inwazyjne zanieczyszczające pożywienie:

• Tasiemiec bąblowcowy

• Glista ludzka

• Włosogłówka

• Glista kocia

• Robak medyński larwy

• Lamblia jelitowa cysty

• Pełzak czerwonki cysty

• Toxoplasma gondii - bradyzoity, tachyzoity

Stadia inwazyjne występujące w sposób naturalny w pożywieniu:

• Motylica watrobowa - metacerkarie

• Motyliczka - metacerkarie

• Przywra plucna - metacerkarie

• Bruzdogłowiec szeroki - plerocerkoidy

• Tasiemiec uzbrojony - cysticercus

• Tasiemiec nieuzbrojony - cysticercus

• Włosień krety - larwy

• Anisakis - larwy

• Toxoplasma gondii - bradyzoity, tachyzoity

WYKŁAD 4 XI

Medycyna ludowa i współczesna

W Afryce Płd. stosuje się w medycynie ludowej preparaty z proglotydów tasiemca uzbrojonego co sprzyja rozwojowi węgrzycy, cysticerkozy, która może być groźna dla życia.

Bliski Wschód - w medycynie wykorzystuje się sok z wyciśniętych krabów i to może być przyczyną zarażenia przywrą płucną.

Istnieje wiele czynników sprzyjających zarażeniu pasożytami w med. współczesnej. W wyniku leczenia może dojść do obniżenia odporności i stąd łatwiej o infekcję.

Jeżeli chodzi o przeszczepianie np. przetaczanie krwi, to krwi nie bada się na obecność pasożytów czy na obecność grzybów. Również nie prowadzi się w tym kierunku badań w przypadku transplantacji narządów: serca, nerek, płuc - i stąd możliwość przeniesienia zarażenia.

Przykłady: zarażenie zarodźcem malarii i wystąpienie malarii po transfuzji krwi. Okazało się, że 40% przypadków malarii poprzetoczeniowej jest wywołane przez plasmodium malarie, 20% - pl. falciparum, 20% - pl. vivat, 15% - pl. ovale. Zarażenie przez pl. malarie może być bezobjawowe przez całe życie. Pl. ovale może być bezobjawowe do lat 7, falciparum do lat 5, vivat do lat 3. Wszystkie te gatunki plazmodium mogą zachować żywotność, jeżeli są przechowywane w temp. 4^oC przez okres 1 tygodnia. Natomiast gdy krew będzie przechowywana jako krew mrożona, postacie inwazyjne zarodźca przeżyją w niej dwa lata i potem po rozmrożeniu wywołują chorobę.

Trypanosoma cruzi - również można go przenieść drogą krwi. W temp. 4^oC może być przechowywany aż 3 tygodnie i będzie wciąż zdolny do rozwinięcia zarażenia (a w krwi zamrożonej znacznie dłużej).

Toxoplasma gondii - pierwotniak, który pasożytuje we wszystkich tkankach i komórkach ustroju z wyjątkiem erytrocytów. Jest również obecny we krwi, przy czym okres parazytemii (krążenia we krwi) trwa 14 miesięcy. Może dojść do przeniesienia pasożyta również podczas transplantacji narządów. Większość zarażeń u osób dorosłych z prawidłową odpornością przebiega bezobjawowo.

Zakażenia szpitalne - zakażenia te dotyczą 8-10 chorych na 100 leczonych w szpitalu. Z tych 8-10 chorych ponad 11% umiera. Zakażenie szpitalne to zakażenie, które rozwija się w trakcie pobytu w szpitalu i ujawnia się albo w trakcie pobytu w szpitalu albo już po jego opuszczeniu, ale zostało spowodowane przez udokumentowany czynnik chorobotwórczy związany ze szpitalem. Zakażenia te dzieli się na egzogenne i endogenne. Egzogenne wtedy, gdy drobnoustrój pochodzi od innego chorego lub personelu, a także z rezerwuarów szpitalnych. Endogenne wywołane są przez własną mikroflorę chorego, a więc drobnoustroje, których nosicielem był w momencie przyjścia do szpitala lub drobnoustroje, których nosicielem stał się na stałe lub przejściowo w czasie pobytu w szpitalu. Drogi szerzenia tych zakażeń to przede wszystkim kontakt bezpośredni, dalej droga kropelkowa, droga powietrzna i droga pokarmowa. Jednym z najważniejszych wektorów transmisji są łapy personelu. 162 lata temu wiedziano już, że te łapy to źródło wszelkiego zła. Tylko 14-59% personelu medycznego dokładnie myje ręce.

Najczęściej w zakażeniach szpitalnych dochodzi do zakażenia dróg moczowych, płuc i ran pooperacyjnych.

Jeżeli chodzi o czynniki etiologiczne:

• Gronkowiec złocisty

• Gronkowce koagulazoujemne

• Pałeczka ropy błękitnej

• Grzyby candida

Poza rodzajem candida istotny jest cryptococcus neoformans, który wywołuje zapalenie opon mózgowych rdzeniowych. Istotne są też kropidlaki (grzyby z rodzaju aspergillus). Ujawniają się one zwłaszcza, gdy są robione remonty. Ważne są też rhizopus nigricans i mucor racemosus ponieważ wywołują one zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (śmiertelność: 80% w ciągu 7 dni). Ostatnie grzyby dla nas istotne to dermatofity czyli te wywołujące choroby skóry.

Zgodnie z zaleceniami UE blok operacyjny w szpitalu musi być klimatyzowany. W tych wszystkich filtrach klimatyzacyjnych osiedlają się grzyby. Choroba klimatyzacyjna: fusarium, cladosporium, aspergillus, penicillium, pullularia. Uwalniają się też substancje lotne w czasie ogrzewania powietrza, ale też z nowych mebli, wykładzin, tapet, ścian i mogą one sprzyjać chorobom. Może to być toksyczne zapalenie płuc, nawracające infekcje dróg oddechowych, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych czy astma.

Czynniki sprzyjające rozwojowi chorób:
Szeroko stosowane antybiotyki przeciwbakteryjne, zwłaszcza powyżej dwóch;
Obecność cewników, także welfronów;
Szerokie stosowanie steroidów;

TORCH - program zapobiegania zarażeniom wrodzonym czyli przechodzenia choroby z matki na płód.

Toxoplasma, Other (zarodziec, świdrowiec), Rubivirus, Cytomegalovirus, Herpes Simple virus.

EORTC - Europejska Organizacja do Badań i Leczenia Raka. Wyniki badań tej organizacji wskazują, że aktualnie znakomita większość nowotworów jest wyleczalna dzięki stosowaniu chemioterapii czy radioterapii, ale to bardzo agresywne leczenie sprawia, że pacjenci są bardziej podatni na zarażenia i stwierdzono, że głównie chorzy ci umierają z powodu powikłań, jakimi są między innymi grzybice. Stąd też wystosowany apel do onkologów świata, aby zwracać uwagę na te powikłania.

AIDS i zarażenie wirusem HIV - niektóre z chorób grzybiczych i pasożytniczych są zakażeniami wskaźnikowymi. Mówi się o zakażenia oportunistycznych czyli u ludzi z obniżoną odpornością. Nie znaczy to, że obecność danego pasożyta jest czynnikiem determinującym stuprocentowo chorobę AIDS.

• Toxoplasma gondii, cryptosporidium sp., isospora sp., leishmania donovani

• Pełzak czerwonki, lamblia jelitowa, węgorek jelitowy (???)

Grzybów jest dużo więcej:

• Mucor, candida, cryptococcus, aspergillus, penicilium, trichosporon, coccidioides, blastomyces, paracoccidioides, sporotichum, rhodotorula, saccharomyces, pneumocystis

Najczęściej w OUN zmiany wywołują: toxoplasma gondii, cryptococcus neoformans, aspergillus spp., candida spp.

W układzie oddechowym są to: pneumocystis carinii, toxoplasma gondii, cryptosporodium, cryptococcus neoformans, aspergillus spp., candida spp.

Układ pokarmowy: candida spp., cryptosporidium, sarcocystis, entameba histolytica, giardia lamblia

Układ moczowo-płciowy: candida spp.

Zakażenia uogólnione: candida spp., cryptococcus neoformans, histoplasma capsulatum, toxoplasma gondii, aspergillus, mucor

PNEUMOCYSTIS CARINII

Jest to dość ciekawy organizm. Wywołuje pneumonię czyli zapalenie płuc, głównie wśród osób będących w immunosupresji i u pacjentów zarażonych wirusem HIV jest to gwóźdź do trumny, ponieważ rozwijająca się u nich pneumonia wywołana przez pneumocystis kończy się śmiercią. Jest to kosmopolityczny, jednokomórkowy organizm eukariotyczny, szeroko rozpowszechniony w Europie i Ameryce Płn. Badania serologiczne przeprowadzone w Holandii i USA wykazały obecność swoistych przeciwciał u 75% dzieci w wieku poniżej 4. roku życia. W cyklu życiowym wyróżnia się 3 główne postacie rozwojowe:

• Małe, polimorficzne komórki troficzne wykazujące silną adherencję (przyleganie) do pneumocytów typu I.

• precysty

• askospory albo asci - są to grubościenne cysty zawierające od dwóch do ośmiu ciał wewnątrzcystowych;

Organizm rozmnaża się bezpłciowo przez podział prosty haploidalnych komórek troficznych, zaś rozmnażanie płciowe przebiega na drodze koniugacji i prowadzi do powstania askospor i uwalnia haploidalnych ciał wewnątrzcystowych.

Pneumocystis zaliczany był do pierwotniaków ze względu na podobieństwo morfologiczne, wrażliwość na leki przeciwpierwotniakowe i brak zdolności do rozwoju na podłożach charakterystycznych dla grzybów. Aktualnie został reklasyfikowany do królestwa grzybów ze względu na:

• homologię rybosomalnego RNA i mitochondrialnego DNA obserwowanego u pneumocystis i grzybów z klasy workowców.

• Podobieństwo sekwencji kodujących enzymy z sekwencjami charakterystycznymi dla grzybów

• Budowę ultrastruktury ściany pneumocystis wykazującej obecność 1,3-betaglukanu i chityny, składników charakterystycznych dla grzybów

• Wrażliwość cyst i komórek troficznych na inhibitory betaglukanu.

Stwierdzono, że pneumocystis carinii obejmuje liczne gatunki i dla człowieka charakterystyczny jest pneumocystis carinii hominis. Transmisja mikroorganizmów odbywa się drogą powietrzną, a źródłem zarażenia jest chory człowiek. Rezerwuarem mogą być też zdrowi o sprawnym układzie immunologicznym, u których występuje nosicielstwo. Przyjmuje się, że do zarażenia dochodzi we wczesnym dzieciństwie i przebieg jest bezobjawowy. Pasożyt pozostaje w spoczynku i przez wiele lat jest składnikiem normalnej flory a pneumocystozy objawowa jest konsekwencją spadku odporności. Może również dochodzić do ponownej inwazji. Zarażenie następuje postacią cysty drogą wziewną, która w pęcherzykach płucnych pęka i uwalnia mikroorganizmy wykazujące adhezję do komórek gospodarza, zwłaszcza komórek płucnych pneumocytów typu I. W kolejnym etapie następuje proliferacja czyli namnożenie się mikroorganizmów. W pęcherzykach pojawia się pienisty, kwasochłonny wysięk, który prowadzi do zmian degeneracyjnych, ułatwia przenikanie włóknika i innych białek surowicy do wnętrza pęcherzyków, co prowadzi do upośledzenia wymiany gazowej, hipoksemii, ankalozy i redukcji pojemności dyfuzyjnej płuc. Pneumocystoza występuje w dwóch odmianach. Pierwsza to epidemiczna, zwłaszcza na oddziałach dziecięcych i przebiega pod postacią śródmiąższowego plazmatyczno-komórkowego zapalenia płuc przebiegającego bez podwyższonej temperatury ciała. Choroba rozwija się powoli, w ciągu 1-4 tygodni, narastają objawy niewydolności oddechowej i występuje biegunka. Śmiertelność tej postaci 20-50%. Druga postać to postać sporadyczna przy niedoborze limfocytów T. Przebieg jest gwałtowny z podwyższoną temperaturą, suchym kaszlem, dusznością i sinicą. W ciągu kilku dni dochodzi do zgonu. Śmiertelność tej postaci do 80%.

Po wniknięciu do organizmu człowieka patogeny prowadzą do uszkodzenia tkanek, do wywołania stanu chorobowego. Wyróżniamy cztery typy procesów immunopatologicznych.

• Polega na uwalnianiu aktywnych mediatorów. Są to naczynio-aktywne aminy, do których zaliczamy histaminę, serotoninę, kwasy tłuszczowe określane jako wolno działające substancje anafilaksji i substancje chemotaktyczne dla eozynofilów. Powodują one powstanie reakcji typu anafilaksji z powstaniem specyficznych immunoglobulin klasy E. Z tym typem reakcji mamy do czynienia we włośnicy, schistosomozie, filarioza, po ukąszeniach przez stawonogi, a także zakażeniach grzybami np. z rodzaju Aspergillus spp. Jeżeli gotowe do kiełkowania zarodniki kropidlaka trafią do dróg oddechowych, wywołują zazwyczaj aspergillozę inwazyjną. Jeżeli będą to zarodniki martwe lub w małej ilości, wówczas wywołają reakcję alergiczną z objawami ze strony nosa, tj. świąd, wydzielina wodnista, napady kichania; ze strony spojówek: świąd, zaczerwienie, łzawienie; ze strony płuc: kaszel czy duszność; ze strony skóry: pokrzywka czy obrzęk naczyniowy. Wszystkie objawy pojawiają się w 10-30 minut po kontakcie z alergenem.

• Typ cytotoksyczny - polega na uszkodzeniu tkanek produkujących przeciwciała, głównie immunoglobuliny Igg i Igm, skierowane przeciwko antygenowi na błonie komórkowej. Wyzwalają one lityczną i zapalną aktywność dopełniacza w miejscu działania. Prawdopodobnie ten mechanizm odgrywa rolę w powstaniu anemii w trakcie malarii. Istotny jest także przy zarażeniu grzyba z rodzaju candida, aspergillus.

• Jest rezultatem tworzenia się kompleksów antygenów z przeciwciałami, głównie klasy G i M przy udziale komplementu. Typ ten może przebiegać jako reakcja miejscowa czyli zjawisko Arthusa lub jako forma uogólniona (postać choroby posurowiczej). W przebiegu reakcji dochodzi do de granulacji neutrofili, a uwalniane wówczas enzymy wywołują zmiany lityczne i zapalne. Do zmian typu III dochodzi w wyniku zarażenia zarodźcem, grzybami penicillium i aspergillus.

• Jest reakcją komórkową inicjowaną kontaktem antygenu z limfocytami T. Powstają silne zmiany zapalne, którym towarzyszy naciek z komórek mononuklearnych. Powoduje to blokadę naczyń włosowatych i martwicę tkanki. Powstaje odczyn typu późnego. Występuje przy zarażeniu trypanosoma cruzi, leishmania spp., toxoplasma gondii, toxocara, przy zarażeniu przywrami, a także grzybami: penicillium, aspergillus, trichophyton, candida. Oprócz bezpośredniego działania destrukcyjnego działanie patologiczne związane jest z odpowiedzią immunologiczną np. malarii, trypanosomozie i leishmaniozie trzewnej. Zwiększona aktywność pobudzonych makrofagów i limfocytów w wątrobie i śledzionie doprowadza do powiększenia tych narządów. W schistosomozie większość zjawisk patologicznych wynika z formowania się ziarniaków wokół jaj w wątrobie. W zespole nerczycowym malarii dochodzi do tworzenia się i odkładania kompleksów immunologicznych w nerkach. Zmiany obserwowane u pacjentów ze słoniowacizną powstają pod wpływem odpowiedzi immunologicznej na obecność filarii w naczyniach limfatycznych. Swoiste immunoglobuliny E powstające w robaczycach tkankowych wyzwalają mediatory kaskady alergicznej. Pęknięciu torbieli bąblowcowej może towarzyszyć wstrząs anafilaktyczny. Objawy astmy występują w przebiegu inwazji toxocara oraz podczas wędrówki pasożytów przez układ oddechowy. W ustroju żywiciela często wykrywa się autoprzeciwciała, które powstają wskutek poligonalnej aktywacji np. przeciwko erytrocytom czy limfocytom. Tak jest w przypadku malarii czy zarażeń wywołanych przez trypanosoma. Immunosupresja szeroko występująca w inwazjach pasożytniczych powoduje szczególną podatność na zakażenia. Przykładem może być występowanie błoniaka butitta w przebiegu malarii lub zarażenie wirusem HIV w przebiegu leishmaniozy trzewnej.

Układ żywiciel - pasożyt/grzyb

Układ ten może być uznany za homeostat biologiczny, a więc złożony układ regulacji sprzężenia zwrotnego ujemnego o licznych regulatorach. Za główny sygnał regulowany przyjmuje się liczebność N pasożyta lub grzyba, która jest układem regulowanym. Natomiast żywiciel jest układem regulującym tę liczebność do poziomu N₀. Każde odchylenie powyżej tego poziomu jest sygnałem błędu uruchamiającym regulatory żywiciela przywracające dzięki sprzężeniu zwrotnemu ujemnemu za pomocą sygnałów regulujących S_n stan równowagi na poziomie N₀. Środowisko zew. wpływa bezpośrednio na ten układ poprzez czynniki zakłócające Z_n i tymi czynnikami mogą być np. abiotyczne czynniki chemiczne lub fizyczne, które działają nie tylko na pasożyta lub grzyba (tak jak to jest w przypadku leków), ale wywołują także zaburzenia komparatora i regulatorów żywiciela R_n. U człowieka rolę regulatorów na wtargnięcia pasożyta lub grzyba pełnią: uwarunkowania genetyczne, bariery naturalne, odpowiedź tkankowa, odpowiedź miejscowa i odpowiedź humoralna.

Odporność żywiciela na pasożyta może być uwarunkowana genetycznie np. odporność na zarodźca malarii jest większa u osób posiadających pewne antygeny układu HLA lub w przypadku braku antygenu DUFFY będącego receptorem pozwalającym na wniknięcie merozoitów do komórki. W badaniach in vitro (bad. doświadczalnych) wykazano, że wrażliwość na zarażenie leishmanią jest zdeterminowane przez pojedynczy gen dominujący, który kontroluje aktywację makrofagów.

Bariery naturalne - chodzi o zachowanie ciągłości skóry i błon śluzowych, które ograniczają w sposób naturalny możliwość stworzenia odpowiednich wrót i drogi zarażenia pasożytom i grzybom. Ruch nabłonka migawkowego górnych dróg oddechowych w kierunku gardzieli po pierwsze usuwa mikroorganizmy, po drugie utrudnia im przyleganie do błony śluzowej. Odruch kaszlowy - nagły wydech pod dużym ciśnieniem (też w ten sposób pozbywamy się mikroorganizmów). Złuszczanie nabłonka przewodu pokarmowego - zapobiega adherencji. Poza tym gromadzące się na powierzchni tkanki nabłonkowej wydzieliny zawierają lizozym, laktoferynę, laktoperoksydaze, prostaglandyny, glikoproteiny, które odgrywają również rolę obronną przed wnikaniem pasożytów i grzybów.

WYKŁAD 2 XII

Kwaśne deszcze

W glebach zakwaszonych nasilają się procesy degradacyjne, a mianowicie zmniejsza się liczba np. dżdżownic i bakterii, rośnie rola grzybów w rozkładzie martwej materii. W jeziorach zanikają raki, ślimaki, płoć i łosoś, potem okoń i szczupak. Szczyt zakwaszenia w jeziorach przypadają zwykle na okres roztopów kiedy duże ilości subst. kwasotwórczych uwalniają się podczas roztapiania śniegu, przy czym spora część wód roztopowych nie zdąża zetknąć się z systemem buforowym gleby. Negatywne skutki kwaśnych opadów bardzo silnie zaznaczyły się w uszkodzeniach lasów, zwłaszcza iglastych. U człowieka kwaśne opady mogą wywołać poparzenia, zwłaszcza oczu i powiek, i podrażnienia dróg oddechowych. Kwaśne opady niszczą również budowle, szczególnie wykonane z wapienia i piaskowca. W skali świata największym zagrożeniem kwaśnymi opadami dotknięte są kraje skandynawskie Europy Zachodniej i Środkowej, a także USA i Kanada. Wartość odczynu pH opadów w Polsce średnia dla całego roku jest niewiele wyższa od 4, a na obrzeżach kontynentu jest zwykle większa od 5. Do wysokiego zagrożenia kwaśnym opadem w Polsce przyczyniają się:

• emisja substancji kwasotwórczych przy jednoczesnym dużym napływie tych substancji z Niemiec, Czech i Słowacji;

• duża koncentracja emisji dająca wysokie stężenia SO₂ i NO_x w atmosferze;

• równoczesna obecność w atmosferze wielu zanieczyszczeń i substancji np. metali katalizujących przemiany substancji kwasotwórczych przy jednocześnie małej ilości zasadowych pyłów wychwytywanych przez elektrofiltry

• specyfika warunków meteorologicznych i klimatycznych podczas sezonu grzewczego, takie jak duża wilgotność, częste ale niewielkie opady;

• przeważający udział emitorów wysokich w bilansie emisji, co rozszerza strefę zagrożeń i wzmacnia rolę depozycji mokrej;

• jest dużo gleb o małej zdolności buforowej (bielice).

Duża emisja substancji kwasotwórczych wynika najczęściej z dominacji węgli w strukturze źródeł energii, jak i z zaniechań w budowie instalacji ochronnych, a więc instalacji odsiarczania spalin i paliw.

Degradacja warstwy ozonowej

Ozon stanowi w składzie atmosfery zaledwie 0,00005%. Mimo tak skromnego udziału objętościowego odgrywa on bardzo dużą rolę, zarówno w kształtowaniu warstwowej struktury atmosfery, jak i w ochronie życia biologicznego ze względu na wyjątkowo efektywne pochłanianie promieniowania UV słońca. Ozon zawarty w uśrednionej kolumnie pionowej atmosfery sprowadzony do powierzchni ziemi stanowiłby warstwę o grubości 3mm. Ozon powstaje z tlenu atmosferycznego podczas wyładowań atmosferycznych oraz w następstwie emisji zanieczyszczeń powietrza. W poszczególnych warstwach atmosfery ilość ozonu jest zróżnicowana, relatywnie wysokie stężenie jest na wysokości między 15 a 45 kilometrem, a najwyższe między 25. i 35. Strefa podwyższonego stężenia ozonu w atmosferze nosi nazwę ozonosfery. Dziura ozonowa to zmniejszenie powłoki ozonowej w ozonosferze prowadzące do zwiększenia natężenia promieniowania UV, głównie UV-B (280-315 nm).

Dziura ozonowa powstaje wskutek zanieczyszczenia atmosfery związkami, które reagują z ozonem. Związki te to chloro fluoropochodne węglowodorów: freony, chlorek metylu, czterochlorek węgla, bromek metylu, tlenki azotu, halony i metan.

Freony to związki chemiczne, w skład których wchodzi fluor, chlor, węgiel i niekiedy wodór. Charakteryzują się one dużą prężnością pary w niskich temperaturach i dużym ciepłem parowania, co umożliwia wykorzystanie ich jako substancji chłodzących w urządzeniach chłodniczych i klimatyzacyjnych, w produkcji pianek jako spieniacze, przemyśle elektronicznym jako odtłuszczacze, oraz w produkcji aerozoli kosmetycznych i farmaceutycznych jako środek rozpylający. Groźne są również halony stosowane jako czynniki gaśnicze. Przy powierzchni ziemi i w troposferze związki te zachowują się obojętnie, natomiast w stratosferze pod wpływem promieniowania UV uwalniają chlor, który jest katalizatorem rozpadu ozonu.

Problem ten zaobserwowano blisko 30 lat temu, stwierdzając okresowe ubytki zawartości ozonu nad Antarktydą (z ponad 300 dobsonów do poniżej 100 dobsonów).

Zasadniczym efektem zmniejszania się zawartości ozonu jest wzrost natężenia promieniowania UV, zwłaszcza UV-B, docierającego do ziemi. W umiarkowanych szerokościach geograficznych spadek zawartości ozonu o 1% skutkuje wzrostem natężenia UV-B o 2%, co jest szkodliwe dla organizmów żywych. U ludzi powoduje to wzrost stanów zapalnych skóry, rumień, starzenie się skóry (zwyrodnienie kolagenu), wzrost zachorowań na raka skóry, wzrost zachorowań na choroby zakaźne, zakłócenia immunologiczne, a także choroby oczu (zapalenie spojówek, rogówki; zaćmę).

Trzeba pamiętać, że nadmiar promieniowania UV uszkadza również strukturę kwasów nukleinowych powodując liczne mutacje. Obserwuje się również niekorzystny wpływ na rośliny, ponieważ następuje upośledzenie fotosyntezy, występują również zmiany genetyczne. W Polsce bezpośrednie zagrożenie na razie nie występuje, notowane spadki stężeń ozonu na przełomie zimy i wiosny nie mogą wywołać nadmiernego natężenia promieniowania UV, gdyż przy niskim położeniu słońca nad horyzontem niewielkie jest ogólne natężenie energii promienistej.

Ocieplenie

Wiele wskazuje, że zapoczątkowane zostały zmiany klimatu, które mogą doprowadzić do globalnego ocieplenia i zaburzeń w funkcjonowaniu biosfery. Do tzw. wielkiej piątki gazów cieplarnianych decydujących o ociepleniu globalnym zalicza się: CO₂, który ma 50-55% udział w efekcie cieplarnianym, metan (15-18%), freony (14-17%), ozon troposferyczny (ok. 12%), podtlenek azotu (ok. 6%). Rola poszczególnych gazów w tworzeniu efektu cieplarnianego zależy od wielkości emisji i czasu przebywania cząsteczek gazów w atmosferze. Porównanie relatywne wielkości wpływu każdego z gazów na bilans promieniowania głównie w aspekcie aktualnej i przewidywalnej skuteczności pochłaniania ciepła umożliwia wskaźnik potencjalnego ocieplenia globalnego czyli GWP. Poziomem odniesienia jest GWP dla CO₂ równy 1. W tym ujęciu dla pozostałych gazów szklarniowych wartość tego wskaźnika w perspektywie dwudziestoletniej kształtuje się na poziomie: metan 35, podtlenek azotu 260, ozon 2000, freony 450 (freon-13 ma 11000). Zjawisko ocieplania się klimatu polegające na zatrzymywaniu pewnej ilości ciepła emitowanego do atmosfery to efekt cieplarniany inaczej szklarniowy. Gazy szklarniowe z jednej strony przepuszczają widoczne dla oka ludzkiego pasmo fal słonecznych, z drugiej zaś absorbują promieniowanie podczerwone czyli cieplne zapobiegając w ten sposób ucieczce ciepła atmosferycznego w kosmos. Antropogeniczny przyrost stężeń CO₂ w atmosferze w 75-80% spowodowany jest spalaniem paliw kopalnych. Mówimy, że jest to impuls industrialny. W pozostałej części jest to impuls biosferyczny spowodowany głównie masowym wyrębem lasów. W XIX wieku stężenie dwutlenku węgla wynosiło objętościowo 270 ppm a w roku 2100 400-800 ppm (obecnie około 360 ppm). Jeśli chodzi o metan, to sprawcą emisji w 2/3 jest człowiek. Jest to spowodowane przez wysypiska śmieci, przez rozwój górnictwa i gazownictwa, natomiast w 1/3 są to procesy naturalne związane z beztlenowym rozkładem materii. Stężenie metanu w przeciągu ostatnich 50 lat wrosło dwukrotnie i aktualnie wynosi 1,72 ppm. Ostatnio obserwuje się wzrost na poziomie 1% rocznie. Podtlenek azotu dostaje się do atmosfery w wyniku procesów nitryfikacji i denitryfikacji. Głównym źródłem antropogenicznym jest spalanie paliw i biomasy, nawozy azotowe, a także procesy wyrębu lasów. Tempo wzrostu koncentracji tlenków azotu ocenia się 0,2-0,3% rocznie, aktualna koncentracja 0,3 ppm. W procesie uwalniania istotną rolę odgrywają źródła naturalne takie jak procesy mikrobiologiczne w glebach, w jeziorach i morzach.

Końcowym efektem mogą być takie zmiany klimatu, które spowodują pogorszenie się warunków klimatycznych:

• będą upały, będzie susza, nastąpi wzrost częstości występowania anormalnych zjawisk pogodowych i klimatycznych, niekiedy o ekstremalnym natężeniu;

• wystąpią zmiany zasięgu przestrzennego stref klimatycznych oraz zakłócenie w rozwoju i układzie stref roślinnych, przesunięcie stref klimatyczno-wysokościowych w górach z cofaniem lub zanikiem lodowców górskich, zwłaszcza w górach wysokich, gdyż na wysokości 5 do 10km ocieplenie może być dwukrotnie większe niż przy powierzchni ziemi;

• obniżenie temperatury stratosfery w skali ponad dwukrotnie większej od wzrostu temperatury troposfery;

• podniesienie się poziomu oceanów, lekkie obniżenie zasolenia i zajęcie obszarów przybrzeżnych i wysp;

• najsilniejsze ocieplenie w rejonach polarnych zimą (8-12 stopni); zmiany stopnia i rozmieszczenia zachmurzenia;

• zmiany przebiegu prądów oceanicznych o dużym znaczeniu klimatotwórczym;

• zmiany w globalnej cyrkulacji atmosferycznej; zmiany częstości i wielkości opadów atmosferycznych, intensywności procesów parowania oraz rozmieszczania i zawartości pary wodnej w atmosferze, co może przyczyniać się do stepowienia dużych obszarów w Europie, Azji i Ameryce Północnej, a także przyczyniać się do wzrostu zasolenia gleb; zmiany warunków agroklimatycznych;

• zagrożenia odnawialności zasobów wodnych;

• wzrost temperatury wody morskiej oraz gwałtowności huraganów;

Jeżeli chodzi o zanieczyszczenia gazowe występujące w atmosferze to NO₂, SO₂ i ozon działają synergistycznie, zwłaszcza jeśli chodzi o niszczenie roślin. Spośród wszystkich substancji gazowych zanieczyszczających atmosferę najbardziej toksyczny dla roślin jest fluorowodor uszkadzający przede wszystkim liście. Emisja gazów i pyłów zanieczyszczających atmosferę czyli ilość wprowadzana do powietrza w jednostce czasu w Polsce jest duża. W ostatnich latach następował spadek emisji CO₂ i SO₂, metanu oraz pyłów. Na niezmienionym poziomie utrzymuje się emisja niemetanowych lotnych związków organicznych. Pod względem emisji metanu znajdujemy się na 1. miejscu w Europie, SO₂ i NH₃ na 3. miejscu, CO na 4., CO₂ i NO₂ na 5., niemetanowych związków organicznych na 6.

Średni procentowy udział Polski w emisji zanieczyszczeń w Europie wynosi 10%, ale trzeba pamiętać że z powietrzem gazy eksportujemy ale jednocześnie importujemy. Import zanieczyszczeń siarką jest większy niż eksport. Niemcy przysyłają nam 7 razy więcej azotu niż my im wysyłamy, ale za to Ukraina nam 1,7 a my im 21,7 tys. ton na rok.

Klasy stanu zanieczyszczenia powietrza wg kryteriów UE

Klasa I to jest ta najgorsza: SO₂, NO₂, pył, CO i O₃. Klasa II: benzen, klasa III: Pb.

Woj. łódzkie ma ponadprzeciętny udział w zanieczyszczaniu powietrza w Polsce.

SO₂ 59%, NO₂ 27%, CO 10%, pył 4%.

W 2007 roku udział emisji energetycznej w całkowitej emisji zanieczyszczeń wynosił 93,5%. Wpływ na to ma przede wszystkim elektrownia Bełchatów. Elektrownia ta emituje ¾ zanieczyszczeń całego województwa. Pod względem emisji SO₂ i CO₂ zajmujemy 4. miejsce w Polsce.

Zanieczyszczenie pyłowe

Pyły dzielą się na te o rozdrobnieniu makroskopowym (ziarna 1000 do 1 mikrometra) i koloidalnym (1 do 0,001 mikrometra).

W zależności od źródła pochodzenia dzielą się na dyspanseryjne (powstałe na skutek mechanicznego rozdrobnienia ciał stałych) i kondensacyjne (powstałe wskutek skraplania się i zestalania par różnych substancji chemicznych, np. sadza).

O stopniu szkodliwości pyłów decyduje przede wszystkim ich stężenie w atmosferze, skład chemiczny i mineralogiczny. Do pyłów szczególnie toksycznych należą związki arsenu, ołowiu, cynku, manganu, kadmu, miedzi i rtęci. Z pyłów mineralogicznych najbardziej szkodliwy jest kwarc. Pyły o średnicy ziaren większej niż 10 mikrometrów mierzone są jako opad pyłu, gdyż w odróżnieniu od pyłu zawieszonego opada on szybko na podłoże przy małych prędkościach wiatru. Wg WHO pył zawieszony w powietrzu reprezentuje złożoną mieszaninę organicznych i nieorganicznych substancji w postaci stałych oraz ciekłych cząsteczek zawieszonych w powietrzu. Masa i skład przyczynia się do podziału pyłów na pył gruby (niemniejszy niż 1 μm oraz przeważnie większy niż 2,5 μm średnicy aerodynamicznej ziaren pyłu) i pył drobny (przeważnie mniejszy niż 2,5 μm średnicy aerodynamicznej ziaren).

Skutki zdrowotne (przy ekspozycji krótkoterminowej): choroby dróg oddechowych i układu krążenia. Pociągają za sobą wzrost spożycia leków, więcej ludzi jest hospitalizowanych, zwiększa się umieralność. W ekspozycji długoterminowej: zmiany w układzie krążenia, wzrost przewlekłych chorób układu oddechowego, spadek oczekiwanej długości życia.

Rodzaje odpadów i ich źródła

Odpady pochodzenia medycznego - jeżeli są w nieodpowiedni sposób składowane i unieszkodliwiane, może nastąpić emisja do atmosfery substancji szkodliwych dla zdrowia i życia człowieka. Odpady te są zaliczane do grupy odpadów niebezpiecznych, powstają we wszystkich placówkach służby zdrowia. Do grupy tej należą odpady:

• grożące zakażeniom, stanowiące znaczne zagrożenie infekcyjne ze względu na bezpośredni kontakt z chorymi i ich wydzielinami

• szczególnie szkodliwe dla środowiska - przeterminowane leki, zużyte rozpuszczalniki i odczynniki chemiczne, odpady srebronośne, zużyte świetlówki, baterie, uszkodzone termometry rtęciowe

• podprocesowe - zaliczane do niebezpiecznych ze względu na duże zawartości metali ciężkich

Spośród stosowanych na świecie metod utylizacji odpadów medycznych najbardziej rozpowszechnione są metody ich termicznej destrukcji oparte na metodach spalania. Główna zaleta tych metod to znaczna redukcja masy (o 70-80%) i objętości (o 90-95%), możliwość całkowitego zniszczenia wszystkich drobnoustrojów wraz z formami przetrwalnymi, destrukcja toksycznych związków organicznych oraz zestalanie niepalnych części w postaci żużla i popiołu. Jednakże procesom tym może towarzyszyć emisja do powietrza licznych zanieczyszczeń, z których szczególne zagrożenia dla zdrowia i życia stanowią dioksyny i furany, chlorowane bifenyle, nieorganiczne związki chemiczne takie jak chlorowodór czy fluorowodór, związki organiczne i metale ciężkie. Część tych substancji jest wypłukiwana z odpadów podprocesowych, inne zawieszone na drobnych cząsteczkach skażają powietrze i opadają wraz z pyłem zanieczyszczając glebę, wodę i rośliny. Związki te dostają się do organizmów, wywołują morfologiczne zmiany patologiczne w tkankach i narządach oraz zaburzenia czynnościowe organów. Prowadzi to do wielu groźnych dla człowieka chorób układu pokarmowego, oddechowego, nerwowego, do chorób alergicznych i skóry. Szczególnie niebezpieczne są dioksyny uznane za jedne z najsilniejszych toksyn, które poza przyczynianiem się do powstawania nowotworów wzmagają karcinogenność innych związków chemicznych, ponadto wykazują działanie teratogenne oraz obniżają poziom bariery ochronnej organizmu.

Metody termicznego przekształcania odpadów muszą spełniać określone normy. Temperatura spalania nie może być niższa niż 850^oC, czas przebywania w tych temperaturach nie powinien być krótszy niż 2s, zawartość tlenu w gazach nie może być mniejsza niż 6%. Na terenie naszego województwa spala się rocznie 4200 ton odpadów pochodzenia medycznego.

Oddzielny problem stanowi gospodarka odpadami wytwarzanymi przez przemysł i gospodarstwa domowe. Odpady z dużych miast prawie całkowicie trafiają na wysypiska, ponieważ tylko nieznaczna ich część jest wykorzystywana lub unieszkodliwiana. Na terenie woj. łódzkiego 30% jest poddane odzyskowi, 32% unieszkodliwione przez składowanie, 38% unieszkodliwione nie przez składowanie. Poza ewidencją pozostają odpady w małych miejscowościach.

W wyniku dużego nagromadzenia odpadów na stosunkowo małej powierzchni składowana masa oddziałuje negatywnie na środowisko, a przede wszystkim zanieczyszcza wody gruntowe i powierzchniowe, zanieczyszcza atmosferę oraz gleby, stanowi zagrożenie sanitarno-epidemiologiczne z uwagi na wysoki udział substancji organicznych sprzyjających rozwojowi mikroorganizmów chorobotwórczych, niszczy walory estetyczne środowiska przez niekorzystne zmiany krajobrazu. Zagrożenie stanowią w szczególności odpady komunalne, które są zakażone mikroorganizmami chorobotwórczymi mogącymi przenikać do powietrza i do wód gruntowych. Na źle eksploatowanych wysypiskach odpadów panują dobre warunki dla żerowania much, gryzoni i ptaków, które mogą przenosić drobnoustroje chorobotwórcze. Odpady powinny być odzyskiwane i zagospodarowywane na nowo.

Przykłady zagospodarowywania odpadów:

Odpady ciekłe - dowożenie do oczyszczalni

Osady ściekowe - do rekultywacji gleb zdegradowanych

Popioły - do produkcji betonu

Musimy pamiętać o zanieczyszczaniu atmosfery związanym z paleniem papierosów. W dymie papierosowym jest ok. 4 tysiące pierwiastków i związków chemicznych o działaniu toksycznym, mutagennym, teratogennym, karcinogennym. Pamiętajmy, że w aerosferze znajdują się drobnoustroje i postacie rozwojowe pasożytów, które podczas kichania czy kaszlu mogą być przenoszone na odległość do 3 metrów, a podczas szlifowania chodników to one mogą się unosić na wysokość 1,5 metra.

WYKŁAD 9XII

Hydrosfera

Woda jest uniwersalnym rozpuszczalnikiem, stąd jej skażenie jest nieuchronne. Eutrofizacja systemów wodnych jest spowodowana nadmiernym dopływem biogenów nieorganicznych takich jak węgiel, wodór, azot, tlen, siarka i fosfor. Stymulują one wzrost glonów prowadząc do zakwitu. Ponadto, odcinają dopływ światła do innych roślin, obniżają poziom tlenu i mogą być toksyczne dla ryb i innych kręgowców. Podstawowymi biogenami powodującymi eutrofizację są fosforany i azotany. Związki te mogą dopływać do ekosystemów wodnych pośrednio lub bezpośrednio. Wiele detergentów, których źródłem są gospodarstwa domowe, przemysł, zawiera trójfosforany, aż 25% środków ochrony roślin i nawozów, których źródłem jest przemysł chemiczny, rolnictwo i leśnictwo, zawiera też te związki, które są przyczyną eutrofizacji. Toksyczne działanie mogą mieć również substancje chemiczne dopływają do wód takie jak np. związki arsenu pochodzące z insektycydów, związki kadmu z galwanizacji, rtęci i cyjanku. Toksyczne pierwiastki zakłócają funkcjonowanie podstawowych enzymów.

Do czynników wpływających na fizyczne właściwości wody należą nierozpuszczalne cząstki stałe. Obniżają one jakość wody, powodują mętnienie i ograniczają przepływ. Utrudniają też oddychanie zwierzętom wyposażonym w skrzela. Na zawiesinie cząstek stałych mogą ulegać absorpcji metale ciężkie i inne zanieczyszczenia środowiskowe. Podstawowym źródłem zanieczyszczenia wód są ścieki pochodzące z miast i przemysłu oraz spływy powierzchniowe z terenów rolniczych i nieskanalizowanych. Są one odprowadzane bezpośrednio do wód powierzchniowych lub za pośrednictwem kanalizacji. Ścieki to mieszanina zużytej wody oraz różnych substancji płynnych, stałych, gazowych, radioaktywnych oraz ciepła, usuwanych z miast i zakładów przemysłowych. Ścieki dzielimy na przemysłowe, bytowo-gospodarcze i wody opadowe. Skład ścieków w zależności od procesów produkcyjnych: w zależności od przemysłu mogą to być bardzo różne związki, zarówno organiczne jak i nieorganiczne. Wiele zakładów przemysłowych zlokalizowanych jest nad rzekami, gdzie woda może być używana to odbierania ciepła odpadowego. Zrzuty wody ciepłej zaburzają procesy życiowe organizmów wodnych, np. pstrąg potrzebuje w wodach chłodnych o temp. 10^oC 165 dni do wylęgu z ikry, ale w wodzie o temperaturze 12 stopni już tylko 30 dni, a w 15 stopniach w ogóle nie dochodzi do wylęgów. Poza zmianą składu gatunkowego organizmów wodnych, ciepło zmienia też chemizm środowiska abiotycznego, powodując wzrost rozpuszczalności niektórych substancji chemicznych, a także obniżenie rozpuszczalności gazów, a więc także tlenu. Dodatkowo wzrasta metabolizm, co przyczynia się do większego zużycia tlenu. Jeżeli chodzi o wodę, to Polska należy do krajów ubogich w wodę. Przeciętne zużycie wody na 1 mieszkańca w USA wynosi rocznie 1800 m³, w Europie Zachodniej 600-950 m³, a w Polsce 400 m³. Prawie ¾ wody zużywa przemysł (i tu jest pies pogrzebany). Na cele komunalne zużywa się około 18% wody, 10% to zużycie przez rolnictwo, 72% przemysł. W łódzkim: przemysł 29%, komunalne 43%, rolnictwo 28%. Po wprowadzeniu zanieczyszczeń do zbiornika wodnego zachodzi szereg procesów tj. utlenianie, redukcja, zobojętnianie, rozkład i sedymentacja, które prowadzą do stopniowej eliminacji zanieczyszczeń. Proces ten nosi nazwę samooczyszczania wód. Musi on jednak być wspomagany przez oczyszczanie ścieków przed wprowadzeniem do zbiornika wodnego.

Trzy główne metody oczyszczania ścieków: mechaniczne, chemiczne i biologiczne (może być też oczyszczanie z podwyższonym usuwaniem biogenów).

Oczyszczanie mechaniczne polega na usuwaniu zanieczyszczeń nierozpuszczalnych tj. ciał stałych i tłuszczów ulegających sedymentacji lub flotacji przy użyciu urządzeń rozdrabniających, cedzących (np. sit czy krat), osadników i odtłuszczaczy.

Oczyszczanie chemiczne polega na wytrącaniu niektórych związków rozpuszczalnych lub ich neutralizacji za pomocą np. sorpcji na węglu aktywnym.

Oczyszczanie biologiczne (NAJWAŻNIEJSZE w technologii oczyszczania ścieków), polegające na zmineralizowaniu zanieczyszczeń dzięki działaniu mikroorganizmów, głównie bakterii tlenowych występujących w tzw. osadach czynnych. Głównymi urządzeniami technicznymi są złoża biologiczne, komory osadu czynnego oraz komory fermentacyjne. W skład osadu czynnego mogą wchodzić wyłącznie organizmy heterotroficzne o bardzo szerokim zakresie tolerancji w stosunku do koncentracji ścieków. Są to:

• Saprofobowe bakterie pełniące rolę destruentów i zarazem pierwszego poziomu troficznego

• Pierwotniaki, głównie orzęski i ameby, pełniące rolę drugiego poziomu troficznego

• Wrotki i nicienie - trzeci poziom troficzny

Osad czynny może zawierać oprócz heterotrofów także biosyntetyzujące glony. W Polsce tylko 2/3 miast ma oczyszczalnie.

Oczyszczanie z podwyższonym usuwaniem biogenów - metoda oczyszczania ścieków w oczyszczalniach o wysoko efektywnych metodach oczyszczania, głównie biologicznych, a także chemicznych, umożliwiających zwiększoną redukcję azotu i fosforu.

Jeżeli chodzi o strukturę oczyszczania ścieków w łódzkim: 95% jest oczyszczanych mechaniczno-biologicznie; 4,8% mechanicznie; 0,1% mechaniczno-chemicznie; 0,02% nieoczyszczane.

Zanieczyszczenia na terenie woj. łódzkiego - w ostatnich latach ładunki zanieczyszczeń uległy znacznym redukcjom. BZT o 89%, ChZT o 71%, zawiesina ogólna o 78%, fosfor ogólny o prawie 77%, azot ogólny o 65%. Najwięcej ścieków jest wytwarzanych przez miasto Łódź.

Poważne zagrożenie związane jest z czystością wód powierzchniowych. W ostatnich 20 latach mamy pogarszający się trend czystości wód. W dorzeczu Odry wg kryteriów biologicznych nastąpił wzrost z 91 do 100% długości rzeki wód pozaklasowych, w dorzeczu Wisły z 74% do 79%. Wobec tego zanieczyszczenie Bałtyku również wzrosło. Obecnie w Polsce w rzekach objętych kontrolą monitoringu podstawowego nie mamy wód odpowiadających pierwszej klasie czystości wg kryterium biologicznego, natomiast wg kryterium fizyko-chemicznego tylko 3,3% wód ma I klasę czystości. Maleje też liczba jezior z I i II klasą czystości wód, co jest o tyle groźne, że jeziora są przestrzenią zamkniętą i rekultywacja jezior trwa kilkadziesiąt lat i jest niezwykle kosztowna. Na terenie naszego województwa odprowadzanych jest około niecałe 400 tys. m³ na dobę, w tym do Bzury 19% (90% to wody klasy IV i V), do Warty blisko 70% ścieków (większość - 60% - to IV klasa wód). Dane te dotyczą ścieków przemysłowych i miejskich, które są ewidencjonowane, natomiast ¼ wszystkich ścieków stanowią ścieki wiejskie, które podobnie jak zmywy powierzchniowe, które są szczególnie groźne w zlewniach jezior są nieewidencjonowane. Zbiornik sulejowski ma III klasę czystości (w Jeziorsku też). Wody zanieczyszczone mogą być źródłem wielu zakażeń.

Litosfera

Jest to najbardziej zewnętrzna warstwa kuli ziemskiej o grubości 80-150km. Przybliżony skład gleby:

• Substancje mineralne 45%

• Woda 30%

• Powietrze 20%

• Substancje organiczne 5%

Środowisko glebowe jest produktem czynników wewnętrznych i zewnętrznych, w tym pochodzenia antropogenicznego. Działają one często w sposób niekorzystny na właściwości fizyko-chemiczne gleby. Do szczególnie uciążliwych czynników antropogenicznych należą przemysł i transport, stąd też najbardziej narażone są gleby miast. Pochłanianie i zatrzymywanie przez glebę różnych substancji i związków chemicznych, jonów, gazów, cieczy czy ciał stałych oraz zawiesin bakterii i drobnoustrojów chorobotwórczych nosi nazwę sorpcji. Wyróżniamy sorpcję: mechaniczną (polega na zatrzymywaniu przez kapilary glebowe cząstek zawiesin), chemiczną (polegająca na przechodzeniu związków chemicznych łatwo rozpuszczalnych w trudno rozpuszczalne), fizyczną (czyli adsorbowanie molekularne niezdysocjowanych cząsteczek mineralnych i organicznych), wymienną (polegająca na wymianie pomiędzy jonami zabsorbowanymi przez koloidy glebowe a wolnymi jonami roztworu glebowego), biologiczną (polegająca na pobieraniu składników chemicznych z roztworu glebowego i powietrza przez drobnoustroje glebowe i korzenie roślin. Sorpcja odgrywa ważną rolę w żyzności gleb, ma wpływ na własności buforowe i na regulowanie stopnia zakwaszenia gleby. Gleby są głównym ośrodkiem akumulacji substancji chemicznych zanieczyszczających, z drugiej strony stanowią swoisty filtr ochronny zarówno dla składników migrujących do wód jak i dla pierwiastków łatwo lotnych. Nadmiernie nagromadzone w roślinach szkodliwe substancje mogą dostawać się do organizmu człowieka i zwierząt i stanowić źródło zatruć oraz groźnych chorób. Człowiek wpływa na stan gleb dwojako. Poprzez nawożenie, uprawę i meliorację wpływa na podnoszenie żyzności gleb, natomiast przez nadmierne wylesienia, wypasy, nadmierne odwadnianie i wprowadzanie toksycznych ścieków przemysłowych lub zatruwanie środkami chemicznymi doprowadziliśmy do degradacji gleby.

Wyróżnia się 5 stopni zanieczyszczenia gleb oraz stopień zerowy czyli zawartość naturalną. Gleby o zawartości metali ciężkich mieszczącej się w granicach zerowego stopnia zanieczyszczenia oraz gleby mieszczące się w granicach I stopnia a więc o zawartości podwyższonej w stosunku do zawartości naturalnej zalicza się do gleb niezanieczyszczonych. Gleby mieszczące się w granicach II stopnia uważa się za słabo zanieczyszczoną, III - średnio, IV - silnie, V - bardzo silnie zanieczyszczoną.

Źródła zanieczyszczenia litosfery: przemysł (energetyczny, metalurgiczny, chemiczny, cementowo-wapienniczy), transport, górnictwo, rolnictwo, gospodarka komunalna.

Duże znaczenie ma także odczyn gleby. Te gleby powinny mieć pH pomiędzy 7,2 a 5,6. Wpływ pH na rozwój i wzrost roślin jest tym większy, im bardziej zachwiana została równowaga pierwiastków w glebie. Nadmierne zakwaszenie niesie bardzo niekorzystne skutki, zarówno dla rolnictwa jak i dla ochrony środowiska. Jest przyczyną niskich i gorszych jakościowo plonów, często zanieczyszczonych. Z gleb kwaśnych następuje wypłukiwanie wielu pierwiastków i związków chemicznych, które dla rolnictwa są stracone, trafiają do wód, powodując ich zanieczyszczenie i eutrofizację. Gleby kwaśne należy wapnować węglanem wapnia, co zobojętnia, poprawia strukturę gleby i zapewnia lepsze warunki do powstania humusu a także hamuje proces degradacji gleb. Szczególne zagrożenie stanowi chemizacja gleb powodowana przez nieumiejętne nawożenie, nieumiejętne stosowanie środków ochronnych, a także przez zanieczyszczenia przemysłowe. Nadmiar niektórych pierwiastków w glebie może unieczynniać inne.

Nadmiar - Unieczynnienie

K - Mg, Ca, Na

Ca - Mn

Al - Cu, P

As, Mo, S - K, Ca, Mg

Katastrofalne skutki spowodowały popularne w rolnictwie środki ochrony roślin zwane pestycydami, które po spełnieniu swego zadania w części nadziemnej upraw kumulują się w glebie na długo.

Przykłady:

Aldrin - trwałość 9 lat

Arsenian ołowiu, DDT - 15 lat

Dieldrin - 6 lat

Związki te powstrzymują tworzenie się brodawek na korzeniach roślin motylkowych, niezależnie od szkód w glebie większość tych pestycydów wraca do człowieka, który spożywa zatrute owoce, zboża, mięso czy mleko zwierząt trawożernych. Ostatnio preferencje uzyskują mało selektywne w swoim działaniu pestycydy fosfoorganiczne, które nie zalegają w glebie dłużej niż 2 tygodnie. Są to niezwykle silne trucizny metaboliczne, bardzo toksyczne, szkodliwe nie tylko dla owadów, ale także dla zwierząt stałocieplnych, w tym dla człowieka.

Odrębny problem stanowi skażenie radioaktywne powierzchni ziemi. Związane jest ono z naturalnym rozpadem substancji promieniotwórczych, jak również z wybuchami nuklearnymi czy uszkodzeniami elektrowni atomowych, co sprawia, że dochodzi do skażenia radioaktywnego litosfery, do wzrostu częstości mutacji, a także do obciążenia genetyczne populacji. Najbardziej toksyczne są metale ciężkie obecne w glebie (i nie tylko). Są to pierwiastki wybitnie karcinogenne, a poza tym uszkadzające wątrobę, mięsień serca, nerki, OUN, czy mogące wywoływać nadciśnienie (Zn, Co, Ni; Cu, Pb, Zn, Cd, Hg; Pb, Cu, Hg; Pb, Hg; Pb, Hg, Cd; Cd). Średnio w woj. łódzkim gleby zanieczyszczone poszczególnymi pierwiastkami metali ciężkich stanowią poniżej 1%, przy czym V stopnia zanieczyszczenia nie stwierdzono w ogóle.

Zdecydowanie najwięcej gleb zanieczyszczonych jest w mieście Łodzi i w powiatach pabianickim i poddębickim. Zanieczyszczenie gleb ołowiem jest głównie związane z ich składem mineralogicznych, pochodzeniem skał macierzystych gleb oraz emisjami komunikacyjnymi i przemysłowymi. W warunkach zanieczyszczenia gleb lub ich zakwaszenia ołów łatwo przechodzi do łańcucha pokarmowego. Nadmiernemu pobieraniu ołowiu, jak i innych metali sprzyja kwaśny odczyn gleb, ich słabe zdolności sorpcyjne i niska zawartość próchnicy.

Najważniejsze źródło zanieczyszczeń gleb kadmem stanowią emisje pyłów przemysłowych, zwłaszcza z hut metali nieżelaznych, przenoszone przez wiatr na duże odległości. Gleby naszego województwa należą w Polsce do obszarów najbardziej zanieczyszczonych kadmem. Do podstawowych źródeł zanieczyszczenia gleb miedzią należą emisje z hut miedzi, a także stosowanie różnych odpadów organicznych i mineralnych zawierających miedź. Zanieczyszczenie chromem jest głównie związane ze ściekami z garbarni, wylewanymi na dziko do rzek i na pola. Głównym antropogenicznym źródłem zanieczyszczenia gleb cynkiem jest opad pyłów metalonośnych a w niektórych przypadkach niekontrolowane rolnicze stosowanie osadów ściekowych. Źródłem siarki w glebie są emisje przemysłowe, kwaśne deszcze, stosowanie nawozów zawierających siarkę. Siarka występująca w glebach to najczęściej siarka siarczanowa, która jest jednym z podstawowych składników pokarmowych roślin, a zatem decyduje o jakości i poziomie plonów. Wysokie stężenie siarki w roślinach może być przyczyną zmniejszonej wartości użytkowej.

Procesy samooczyszczania gleb mogą przebiegać na drodze tlenowej (aerobowe) - zachodzi wówczas utlenianie, mineralizacja i nitryfikacja. Ze związków chemicznych pochodzenia organicznego zawierających azot powstają sole amonowe, z zawierających fosfor fosforany, a z zawierających siarkę siarczany. Powstałe w tych procesach związki są dobrymi nawozami. W procesach beztlenowych (anaerobowych) zachodzą fermentacja i gnicie. Ze związków chemicznych pochodzenia organicznego zawierających azot powstają amoniak, indol i skatol. Z zawierających fosfor powstaje fosforowodór, a z tych zawierających siarkę - siarkowodór. Powstałe substancje są bardziej toksyczne od związków pierwotnie zanieczyszczających glebę. Część związków zanieczyszczających glebę może być wykorzystana przez drobnoustroje obecne w glebie. Zastosowanie mikroorganizmów do oczyszczania skażonego środowiska, w tym także gleb, nosi nazwę bioremediacji. Pamiętajmy, że przy zanieczyszczeniu gleb zanieczyszczeniu ulega także woda zawarta w glebie a także otaczające ją powietrze. Gleby powinny ulegać rekultywacji (rek. może być techniczna lub biologiczna). Litosfera może być źródłem (rezerwuarem) różnych chorobotwórczych czynników biotycznych. Szacuje się, że na około 10% obszaru Polski występuje zagrożenie zdrowia i życia ludzkiego. Co najmniej 4 mln mieszkańców jest zagrożonych na skutek degradacji środowiska przyrodniczego. Największa umieralność dotyczy jeleniogórskiego, katowickiego, legnickiego i wałbrzyskiego. To są najbardziej zanieczyszczone obszary kraju i stwierdzono tam nasilenie się zgonów u ludzi powyżej 30. roku życia związanych z chorobami układu krążenia, o 70% większe niż białostocki, łomżyński, olsztyński, suwalski. Pas największej umieralności tworzą województwa położone na ziemiach zachodnich i północnych, a więc obszary gdzie najwcześniej i największą ilość stosowano środków chemicznych w rolnictwie. Zachorowalność na nowotwory złośliwe - na czele listy światowej znajduje się katowickie (ponad 350 zachorowań na 100 000 mieszkańców). Bardzo czułym testem stanu zanieczyszczenia środowiska okazały się badania nad stanem łożysk ludzkich z ciąż donoszonych i nieprawidłowych klinicznie. Okazało się, że na obszarach miejsko-przemysłowych występuje zanik aktywności wewnątrzkomórkowych enzymów utleniających, co powoduje niedotlenienie noworodków. Jego skutkiem jest znaczny wzrost liczby urodzeń martwych, a u przeżywających mniejsza masa urodzeniowa, niedorozwój wewnętrzny, które mają wpływ na późniejszą sprawność fizyczną i umysłową. Wykazano, że stan powietrza atmosferycznego ma również wpływ na masę urodzeniową, np. wzrost stężenia SO₂ czy stężenia pyłu całkowitego. Okazało się, że monitorowanie zmian w łożysku jest jednym z najlepszych wskaźników określających stopień ekologicznego zagrożenia człowieka.

Świadomość ekologiczna

Jest to zespół informacji i przekonań na temat środowiska naturalnego oraz postrzeganie związków między stanem i charakterem środowiska naturalnego, a warunkami i jakością życia człowieka (Burger 2000).

Świadomość ekologiczna składa się ze sfer: opisowo-technicznej (wiedza ogólna o przyrodzie i biosferze, wiedza na temat zagrożeń i ochrona przyrody), aksjologiczno-normatywnej (system wartości i norm moralnych dotyczących wzajemnych powiązań między społeczeństwem a przyrodą, pojęcia i normy etyki ekologicznej, sumienie ekologiczne i etyka środowiskowa).

Świadomość ekologiczna składa się:

• z wiedzy ekologicznej, a więc znajomości i zrozumienia sposobu współistnienia człowieka z przyrodą (EKOROZWÓJ);

• z wrażliwości ekologicznej (emocjonalne nastawienie do przyrody);

• z postawy proekologicznej (działania podejmowane na rzecz ochrony środowiska przyrodniczego).

Indywidualne działania proekologiczne na rzecz środowiska:

• ograniczenie zużycia energii elektrycznej

• ograniczenie zużycia wody

• segregacja odpadów

• stosowanie opakowań wielokrotnego użytku

• korzystanie z komunikacji zbiorowej

• zbieranie śmieci

• zgłaszanie zauważonych zagrożeń środowiska

• uczestnictwo w akcjach na rzecz ochrony środowiska

Organizacja edukacji ekologicznej w Polsce:

• wychowanie przedszkolne

• szkoły podstawowe i ponadpodstawowe

• szkolnictwo wyższe

• edukacja dorosłych

Źródła informacji o środowisku: telewizja i Internet (90%), radio (41%), prasa (25%).

WYKŁAD 17 XII

Świadomość ekologiczna Polaków - raport 2009

Najwięcej wiedzy na temat zrównoważonego rozwoju wiedzą w województwach pasa wschodniego i południowego. Podobnie jeśli chodzi o pojęcie Natura 2000.

Spośród 40% ankietowanych, którzy twierdzili, że pojęcie ZRÓWNOWAŻONY ROZWÓJ jest im znane, tylko połowa prawidłowo rozwinęła definicję - HARMONIJNY ROZWÓJ CZŁOWIEKA, GOSPODARKI I PRZYRODY.
30proc. Powiedziało że to harmonijny rozwój wszystkich gałęzi gospodarki
7% - brak ingerencji człowieka w przyrodę
6% - podporządkowanie przyrody celom człowieka

36% ankietowanych, którzy deklarowali, że wiedzą, jaką organizację powiadomić o ewentualnym skażeniu środowiska: 29% wskazało na straż pożarną, 11% na policję, 4% na wydziału ochrony środowiska w urzędach miast lub gmin, 4% Greenpeace.

O tym, że wzrost temperatury Ziemi spowodowany jest działalnością człowieka, deklaruje że wie 80% ankietowanych. 86% ankietowanych wie, że ich zachowanie wpływa na środowisko naturalne (na jego ochronę bądź dewastację).

Rodzaje działań ekologicznych Polaków:

• Stosowanie na zakupy toreb wielokrotnego użytku

• Ograniczenie zużycia energii elektrycznej

• Ograniczenie zużycia wody

• Segregacja odpadów

• Ograniczanie użytkowania samochodu na rzecz komunikacji zbiorowej, roweru

• Kupno żywności ekologicznej

Pomiędzy 2008 i 2009 rokiem widoczny progres jest tylko w systematycznym stosowaniu toreb wielokrotnego użytku (systematycznie z 35% na 60%). W pozostałych przypadkach wzrost jest niewielki, lub wręcz odnotowano spadek (kupno żywności biologicznej - brak działań deklaruje ponad 62%, a w 2008 było to trochę ponad 54%).

Jeżeli chodzi o kryteria wyboru:

• Mniej patrzymy na obecność konserwantów

• Nie zwracamy uwagi na GMO

• Podobnie z metodami produkcji przyjaznymi środowisku

• Nie przejmujemy się rodzajami opakowań

• Nie dbamy o oszczędność energii

• Nie patrzymy na oznakowanie jako bezpieczny dla środowiska

• Nie zwracamy uwagi na możliwość recyklingu

Uzasadnienie niepodejmowania działań na rzecz środowiska: brak wiary w skuteczność indywidualnych działań, obawa przed opinią społeczeństwa.

Generalnie ankietowani dostrzegają problem ochrony środowiska. Świadomość ekologiczną determinuje przede wszystkim poziom wykształcenia.

17 XII GENETYKA

Podstawowe pojęcia:

Genetyka - nauka o dziedziczności

Dziedziczność - zjawisko przekazywania cech potomstwu (jedna z właściwości istot żywych)

Kariogram - zestaw wszystkich chromosomów jednej dowolnie wybranej komórki

Kariotyp (46,XX 46,XY) - określa się na podstawie wielu kariogramów. Zapis 46,XX oznacza że dany osobnik ma 46 wszystkich chromosomów, w tym ma X i X.

Zasługi Mendla - wprowadzenie korpuskularnej jednostki informacji genetycznej, nazwanej później genem; stworzenie pojęcia cech przeciwstawnych; założenie o występowaniu jednego allela w gamecie a dwóch w zygocie; założenie o niezależnym dziedziczeniu poszczególnych par cech; ilościowe opracowanie wyników krzyżówek doświadczalnych

Gen - jednostka dziedziczności zajmująca określone miejsce w chromosomie i warunkująca występowanie cech organizmów. Wg innej definicji jest to sekwencja zasad DNA kodujących jeden polipeptyd.

Allel - jedna z wersji genu w określonym miejscu czyli locus na danym chromosomie homologicznym. Allel, który nie przejawia się w postaci zewnętrznej cechy to allel recesywny (inaczej ustępujący), natomiast allel ujawniający się w postaci zewnętrznej cechy i maskujący obecność allela recesywnego nazywa się allelem dominującym (albo panującym).

Genotyp - zespół wszystkich genów warunkujących właściwości dziedziczne danego organizmu.

Fenotyp - jest to zespół morfologicznych, anatomicznych, fizjologicznych i biochemicznych cech wykształconych w okresie rozwoju osobniczego i zależny od genotypu i czynników środowiska.

Penetracja genu - czyli częstość pojawiania się cechy uwarunkowanej przez dany gen w fenotypie osobnika posiadającego dany gen. Penetracja genu może być całkowita (pełna), gdy dany gen przejawia się fenotypowo u wszystkich osobników, lub niepełna, gdy gen ze względu na środowisko przejawia się bądź nie. W przeciwieństwie do ekspresji nie liczy się stopień zaawansowania zmian fenotypowych, lecz fakt, czy u danego osobnika są jakiekolwiek zmiany czy nie.

Ekspresja genu - to proces, w którym informacja genetyczna zawarta w genie zostaje odczytana i przepisana na jego produkty, które są białkami lub różnymi formami RNA.

Cechy przeciwstawne - to takie, które nawzajem się wykluczają.

Homozygota - zygota posiadająca dwa takie same allele (KK, kk).

Heterozygota - zygota posiadająca dwa różne allele (Kk).

Cecha dominująca - to taka, która ujawnia się u mieszańców (heterozygot).

Cecha recesywna - to taka, która ujawnia się tylko u homozygot (recesywnych).

Dominacja zupełna - zjawisko pojawiające się u heterozygot, u których jeden z dwóch różnych alleli nie pozwala na ujawnienie się drugiego.

Dominacja niezupełna - uwidacznia się u heterozygoty wtedy, gdy allel dominujący nie maskuje całkowicie allela recesywnego.

Kodominacja (współdominacja) - w stanie heterozygotycznym ujawniają się fenotypy determinowane przez oba równocenne allele danego genu. Heterozygota posiada jednocześnie obie właściwości homozygot rodzicielskich, ujawniają się obydwie cechy, a ich ekspresja jest jednakowo silna.

Krzyżówka wsteczna - to krzyżówka pomiędzy heterozygotą a osobnikiem należącym do jednej z form rodzicielskich (Aa x aa, Aa x AA). Jeden z typów to krzyżówka testowa (Aa x aa).

Rodzice - w sensie genetycznym to homozygoty (P możemy napisać tylko gdy jest krzyżówka między homozygotami!).

Prawa Mendla:

• O czystości gamet: Allele danej pary genów wykluczają się nawzajem w gametach, czyli w gametach może być tylko jeden allel danej pary, a w zygocie są dwa.

• Prawo niezależnego dziedziczenia się cech: Geny należące do par nieallelicznych dziedziczą się niezależnie. Jest sprawą przypadku, jaki allel danej pary genów wejdzie do gamety.

Jeżeli chodzi o cechy uwarunkowane genetycznie, to mogą to być:

• Cechy monogenowe (3,6/1000):

• Autosomalne: dominujące (1,4), recesywne (1,7)

• Sprzężone: autosomalne (powiązanie, odpychanie); z płcią: z chromosomem X (gonosomalne (0,5): dominujące i recesywne), z chromosomem Y (holandryczne)

• Większość cech to cechy poligonowe (46,4/1000).

• Aberracje chromosomowe (1,8): autosomalne i heterosomalne.

• Mutacje DNA mitochondrialnego.

• Mechanizm nie poznany (1,2).

Oprawa oczu: duże, okrągłe, rzęsy długie a małe, wąskie, rzęsy krótkie.

Kształt nosa: nos orli, grzbiet wysoki a nos z grzbietem szerokim.

Dziedziczenie autosomalne dominujące:

• Otoskleroza 1:330

• Hipercholesterolemia rodzinna (hiperlipoproteinemia typ II) 1:100-1:500

• Choroba Huntingtona 1:15000-1:250000

• Skrzywienie palca 1:1500

• Nerwiakowłókniakowatość 1:3500

• Naczyniakowatość twarzy i mózgu 1:5000

• Achondroplazja 1:15000-1:77000

• Siatkówczak oka 1:20000

• Wielopalczastość 1:25000

• Zespół błękitnych białkówek 1:25000

Zapisujemy jak chcemy, ALE trzeba napisać „legendę”.

Ā - w ten sposób zapisujemy fenotypowo

Probant (inaczej propositus, index case) czyli osoba w rodzinie, u której po raz pierwszy wykryto wadę czy jakąś cechę dziedziczną.

Cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego:

• Cecha przekazywana jest z pokolenia na pokolenie bez przeskoków, jest to „pionowe” przekazywanie

• Z wyjątkiem przypadków nowych mutacji, każde chore dziecko ma chorego rodzica

• Stan homozygotyczności występuje bardzo rzadko, zazwyczaj choroba jest wtedy bardzo ciężka i letalna

• Chorują osoby obu płci z jednakową częstością

• Występuje zmienna ekspresja czyli różne nasilenie choroby w tej samej rodzinie, zazwyczaj osoby chore, lecz zdolne do reprodukcji wykazują mniejsze nasilenie objawów, zaś u ich potomstwa może wystąpić większa ekspresja

• Niepełna penetracja, cechy fenotypowe choroby mogą być nieobecne mimo, że osoba jest nosicielem mutacji genowej; nieliczni pacjenci mają rodziców z tą samą wadą; penetracja odnosi się do ekspresji cech fenotypowych charakterystycznych dla danej mutacji i jest zjawiskiem typu „wszystko albo nic”

• Jest duże ryzyko przekazania choroby i nie zależy od liczby posiadanych już zdrowych lub chorych dzieci

• Mozaikowość terminalna polegająca na obecności zmutowanych genów tylko w części komórek gonad jednego z rodziców; efektem może być urodzenie się kolejnych chorych dzieci z małżeństwa klinicznie zdrowych osób

• Objawy mogą zależeć od płci rodziców, np. choroba Huntingtona daje wczesne i ciężkie objawy, gdy chory jest ojciec; w dystrofii mięśniowej wczesny początek związany jest z chorobą matki

• Wzrost ryzyka z wiekiem obserwowany jest w zespole Aperta, w zespole Marfana i achondroplazji; niektóre choroby dominujące mają bardzo ciężki przebieg uniemożliwiający prokreację, np. zespół Aperta czy postępujące, kostniejące zapalenie mięśni

Cechy chorobowe recesywne:

4. Mukowiscydoza 1:2500 (Murzyni 1:17000, Chińczycy 1:90000)

5. Niedobór α₁ antytrypsyny 1:4000

6. Fenyloketonuria 1:2000-1:20000

7. Bielactwo całkowite (albinizm) 1:10000

8. Alkaptonuria 1:200000

9. Galaktozemia 1:12000

10. Zespół nadnerczowo-płciowy 1:490-1:67000

11. Idiotyzm amaurotyczny (choroba Tay-Sachsa) 1:6000-1:500000

Zapis np. R - włosy nierude, r - włosy rude

Cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego:

• Każda zdrowa osoba jest nosicielem co najmniej kilku alleli recesywnych, które nie ujawniają się fenotypowo

• Oboje rodzice chorego dziecka są bezobjawowymi klinicznie heterozygotami czyli nosicielami pod względem tego genu

• Prawdopodobieństwo, że każde ze zdrowego rodzeństwa chorego dziecka jest heterozygotą (nosicielem mutacji) wynosi 2:3

• Ryzyko urodzenia się chorego dziecka wynosi zawsze 25%, jest ono stałe i nie zależy od liczby posiadanych już zdrowych lub chorych dzieci

• Poziomy rozkład chorych, czyli choroba występuje częściej wśród rodzeństwa a bardzo rzadko u innych członków rodziny

• Trzeba pamiętać, że choroba występuje jednakowo często u obu płci

• Jeśli cecha jest rzadka to istnieje duże prawdopodobieństwo, że rodzice są spokrewnieni

• Chore osoby są prawie zawsze potomkami zdrowych heterozygot

• Choroby te są najczęściej wynikiem mutacji genów strukturalnych kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, co prowadzi do zaburzeń metabolicznych ustroju, a przez to do zaburzeń procesów życiowych ustroju

Oprócz dziedziczenia typu Pizu istnieje dziedziczenie typu Zea (czyli pośrednie):

• Anemia (niedobór krwinek) / NN / ciężkie uszkodzenie kośćca (letalne)

• Sierpowatość (zmiana kształtu krwinek) / Nn / Brachydaktylia (skrócenie paliczków palców)

• Zdrowy / nn / Zdrowy

W typie Pizu w pokoleniu F1 rozkład f 3:1, rozkład g 1:2:1; w typie Zea natomiast f = g

Obydwoje rodzice mają brachydaktylię: u dzieci 2/3 ma brachydaktylię a 1/3 jest zdrowa (czwarte umiera więc się nie liczy!)

Warto zapamiętać! (dziedziczenie typu Pizu)

Liczba różnych gamet 2ⁿ

Liczba potomstwa = 2ⁿ x 2ⁿ = 4ⁿ

Liczba różnych fenotypów = 2ⁿ

Liczba różnych genotypów = 3ⁿ

Częstość cechy dominującej (D) = ¾

Częstość cechy recesywnej (d) = ¼

PRAWO PRAWDOPODOBIEŃSTW

Prawdopodobieństwo zjawiska złożonego równa się iloczynowi prawdopodobieństw zjawisk niezależnych:

P(M,n,o,P) = P(M) x P(n) x P(o) x P(P) = ¾ x ¼ x ¼ x ¾ = 9/256

WYKŁAD GENETYKA 6 I

Sprzężenia

Wg chromosomowej teorii dziedziczności przypadkowej segregacji podczas powstawania gamet podlegają nie pojedyncze allele, lecz chromosomy zawierające grupę ułożonych liniowo genów sprzężonych. Odróżnia się sprzężenia autosomowe, w przypadku genów znajdujących się w tych samych autosomach, oraz sprzężenia z płcią, w przypadku genów znajdujących się w chromosomach X (gonosomalne) lub Y (holandryczne).

Przykłady chorób dziedzicznych dominujących sprzężonych z ch. X:

• Zespół Blocha i Sulzbergera 1:75000

• Krzywica oporna na działanie witaminy D

• Zespół Retta 1:15000-1:20000

• Zespół łamliwego chromosomu X (Martina-Bella) 1:1250-1:2000

Zapis:

X^DX^D

X^DX^d

X^dX^d

X^DY

X^dY

Cechy charakterystyczne dziedziczenia dominującego sprzężonego z X:

• Objawy choroby występują bez względu na płeć

• Mężczyźni są hemizygotami i choroba ma przebieg ciężki, często letalny; przekazują gen wszystkim córkom, nigdy synom

• Częstość występowania mutacji genowej u kobiet jest 2x większa niż u mężczyzn

Dziedziczenie recesywne sprzężone z X:

• Deficyt dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (DG6P, fowizm) 1:3-1:100

• Zespół FraX 1:2000

• Dystrofia mięśni dziecięca postępująca typu Duchenne'a i Beckera 1:3500

• Hemofilia A 1:10000-1:20000

• Hemofilia B (ch. Christmasów) 1:30000

• Daltonizm

• Hyperamonemia typ II

Zapis podobny jak poprzednio, tylko interpretacja inna 

W daltonizmie mamy do czynienia z dziedziczeniem hierarchicznym - prawidłowe widzenie dominuje nad słabym widzeniem, a słabe widzenie dominuje nad niewidzeniem. Oprócz osłabionego widzenia barwy czerwonej i zielonej widzenie jest poprawne.

Cechy tego dziedziczenia:

• Tylko mężczyźni wykazują objawy choroby, często nie dożywając wieku reprodukcyjnego

• Częstość występowania mutacji genowej u kobiet jest 2x większa niż u mężczyzn

• Nie mają oni chorych dzieci

• Heterozygotyczne kobiety nosicielki są klinicznie zdrowe

• Każdy chory mężczyzna jest urodzony przez heterozygotyczną kobietę

Pewną nosicielką jest kobieta mająca co najmniej dwóch chorych synów lub chorego syna i siostrzeńca albo chorego syna i brata, jest nią też córka chorego mężczyzny.

Fowizm - całkowity brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, często letalny. Niedobór wywołuje anemię, występuje hemoliza np. po spożyciu niektórych leków (aspiryny czy sulfonamidów) bądź zjedzeniu roślin strączkowych. Musi więc zadziałać czynnik środowiskowy. Inne objawy: dreszcze, bóle brzucha, żółtaczka. Niedobór dehydrogenazy chroni przed malarią. Ujawnienie się choroby recesywnej sprzężonej z X u kobiet ma miejsce w przypadku choroby o cechach dominujących, np. hyperamonemia typu II. Zaobserwowano, że około 1/6 dziewcząt posiadających mutację genu transkarbamylazy ornitowej na jednym z chromosomów X ujawnia lżejsze lub cięższe objawy choroby, prowadzące w niektórych przypadkach do śpiączki hyperamonemicznej.

Przykładem dziedziczenia, w którym informacja genetyczna przekazywana jest wyłącznie od matki (czyli dziedziczenie matczyne) jest dziedziczenie mitochondrialne. Rozwijający się zarodek otrzymuje mitochondria wyłącznie od matki, ponieważ stanowią one składnik cytoplazmy komórki jajowej. Do komórki jajowej plemnik wnosi jedynie materiał genetyczny zawarty w jego jądrze. Ponieważ mitochondria w plemniku zanikają od około 3 podziału komórki.

Do podstawowych cech dziedziczenia mitochondrialnego można zaliczyć specyficzność tkankową i nasilenie objawów chorobowych wraz z wiekiem. W komórce jajowej znajduje się kilkaset mitochondriów i około 100 tysięcy mtDNA, natomiast w plemniku jest tych cząsteczek tylko około 100. Objawy pojawiają się dopiero wtedy, gdy około 80% mtDNA zawiera zmutowaną sekwencję.

Przykładami cech zależnych od mtDNA są:

• Zespół Lebera (wrodzona neuropatia nerwu wzrokowego)

• MELAS (encefalopatia z kwasicą mleczanową i napadami udaropodobnymi)

• CPEO (porażenie mięśni odwodzących oka)

• MERFF (rodzaj padaczki z cukrzycą i głuchotą)

Na ogół efekty mutacji mitochondrialnych pojawiają się u osób dorosłych i rzadko wykrywa się je u dzieci. U dzieci może wystąpić np. głuchota po podaniu antybiotyków amino glikozydowych w okresie do 5 lat po ich zastosowaniu, przy czym głuchota może się pojawić też bez stosowania antybiotyku, ale dopiero po latach 20 (antybiotyki przyspieszyły wystąpienie objawów).

Objawy choroby mitochondrialnej w danej rodzinie mogą różnić się stopniem nasilenia lub wręcz mogą być odmienne. Uzależnione jest to od procentu zmutowanych cząsteczek, a także od tego, do jakich tkanek trafią te zmutowane cząsteczki mtDNA. Objawy mogą dotyczyć w zasadzie wszystkich narządów i układów. Wykazanie, że dana choroba dziedziczy się wyłącznie w linii matczynej jest trudne, szczególnie gdy rodziny nie są zbyt liczne, lub gdy nie można sporządzić rodowodu. Zmiany fenotypowe na ogół stwierdza się wówczas, gdy procent zmutowanego mtDNA jest większy od pewnej wartości. Uważa się, że musi to być około 95% zmutowanych cząsteczek. Jeśli zmiana dotyczy genów kodujących tRNA, wtedy występują tylko mutacje punktowe, i może to być 60% zmutowanego DNA, jeżeli rodzajem efektu są delecje. Stąd też wielu członków tej samej rodziny może mieć zmutowany DNA w mitochondriach, ale defekty przejawiają się tylko u niektórych. Problem stanowi też to, że efekty danej mutacji zależą od tego, w której tkance wystąpi najwięcej zmutowanych cząsteczek mtDNA. Podczas podziału komórki mitochondria rozdzielają się losowo, a więc nie zawsze brak mutacji w jednej komórce świadczy o jej nieobecności w innej komórce. Co więcej, niektóre cząsteczki mtDNA mogą ulegać eliminacji w tkankach dzielących się, np. we krwi, ale nie ulegają eliminacji w tkankach postmitotycznych takich jak mięśnie czy mózg. Znane są przypadki, że zmutowane cząsteczki stwierdza się tylko w jednej tkance, np. w mięśniach.

Z wyjątkiem bliźniąt jednojajowych wszyscy ludzie różnią się genetycznie. Różnice fizyczne obejmują oczywiste cechy, którymi ludzie tradycyjnie określali przynależność do grupy etnicznej.

Częstość występowania chorób jest różna w różnych populacjach.

Afrykanie:

12. Hemoglobinopatie HbS i HbC

13. Talasemie alfa i beta

14. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Chińczycy:

• Talasemie alfa

• Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Eskimosi:

• Wrodzony przerost nadnerczy

Wymienione choroby stały się częstsze w niektórych populacjach, ponieważ geny odpowiedzialne za występowanie tych chorób uodporniły tę populację na malarię.

Mieszkańcy basenu M. Śródziemnego:

• Talasemia beta

• Hemoglobinopatie HbS

Indianie Hopi:

• Albinizm

Finowie:

• Nerczyca wrodzona

• Wrodzona biegunka chlorkowa

• Ceroidolipofuscynoza

Europejczycy:

• Mukowiscydoza

• Fenyloketonuria

Meksykanie i rdzenni Amerykanie:

• Cukrzyca

• Rozczep wargi i podniebienia

Irlandczycy:

• Bezmózgowie

Apacze:

• Ciężki niedobór odporności

Japończycy:

• Rozczep wargi i podniebienia

W niektórych populacjach występuje większa, w innych mniejsza częstość występowania genu, ale istnieje niewiele genów specyficznych dla jednej, konkretnej populacji. Przykładem choroby uwarunkowanej genem, który jest unikatowy w populacji, jest dysplazja mózgowo-kostno-nerkowa opisana wyłącznie u bliźniąt w populacji Hutterite, w której często występuje kojarzenie się spokrewnionych osób.

Na różnice genetyczne między populacjami wpływa również selekcja naturalna. Przykładem jest jasna karnacja i kolor włosów ludności Europy Północnej, które wykształciły się wskutek adaptacji do klimatu, w którym niedobór słońca obniża ilość witaminy D w wytwarzanej skórze.

Społeczne skutki chorób genetycznych:

• Są duże - rozpoczynają się zazwyczaj w dzieciństwie i trwają całe życie

• Są przyczyną 30-50% przyjęć do szpitali pediatrycznych i 10% przyjęć osób dorosłych

• Są głównym powodem śmiertelności noworodków

W genetyce medycznej istotne znaczenie ma całościowa ocena stanu pacjenta, obejmująca diagnozę, poradnictwo i leczenie. Choroba dziedziczna obciąża wszystkie komórki i może objawiać się w różnych organach i układach. Choroby genetyczne mogą charakteryzować się odmiennymi objawami w zależności od wieku. Z powodu obciążeń indywidualnych i społecznych powszechne są wtórne efekty psychologiczne u pacjenta i jego rodziny. Ze względu na fakt rodzinnego występowania wielu pacjentów jest zainteresowanych konsekwencjami dla prokreacji wynikających z postawionego rozpoznania. Poradnictwo genetyczne jest formą specjalistycznej pomocy medycznej, której celem jest udzielanie informacji i porady osobom konsultowanym, ich rodzinom, u których występuje podwyższone ryzyko wystąpienia choroby uwarunkowanej genetycznie. Zadaniem lekarza jest wyjaśnienie, czy dana choroba lub wada jest uwarunkowana genetycznie, dostarczenie informacji na temat choroby, oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby u innych członków rodziny, odpowiedzenie na pytanie, czy zwiększa się ryzyko urodzenia dziecka z chorobą genetyczną lub z wadami rozwojowymi i czy jest sposób na zmniejszenie tego ryzyka lub złagodzenie skutków wywołanych zmianami genetycznymi. Poradnictwo genetyczne ma duże znaczenie w przypadku nowotworów dziedzicznych, ponieważ 5-10% wszystkich nowotworów (najczęściej są to rak sutka, jajnika, jelita grubego i tarczycy) uwarunkowane są predyspozycjami genetycznymi wykazującymi rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego. Zadania poradnictwa genetycznego w przypadku nowotworów to badanie rodzin z zespołami wysokiej predyspozycji do wystąpienia nowotworu, potwierdzenie lub wykluczenie istnienia predyspozycji u poszczególnych członków rodziny, ukierunkowanie profilaktyki i leczenia u członków rodziny z wysokim ryzykiem zachorowań i udzielanie informacji o genetyce nowotworów.

Etapy postępowania:

• Wywiad

• Konstrukcja i analiza rodowodu

• Badanie fizykalne

• Badania diagnostyczne

• Ustalenie rozpoznania choroby

• Udzielanie porad

Bardzo ważnym elementem jest prawidłowa konstrukcja i analiza rodowodu rodziny, a więc graficzne przedstawienie układu pokoleń danej rodziny. Ustalenie rodowodu pozwala na określenie toru przekazywania choroby w rodzinie, ustalenie członków o zwiększonym ryzyku genetycznym, a także ustalenie rodzaju i zakresu badań diagnostycznych.

Zasady konstruowania rodowodów:

• Linia żeńska jest po prawej stronie diagramu, męska po lewej

• Cyfry rzymskie - kolejne pokolenia, zaczynając od najwcześniejszego

• Rysowanie rozpoczyna się od pokolenia najmłodszego

• Członkowie tego samego pokolenia w linii poziomej

• Poszczególne osoby oznacza się cyfrą arabską

• Potomstwo zaznacza się w kolejności urodzeń, umieszczając i numerując od lewej strony do prawej

• Trzeba uwzględnić w rodzinie pierwszego członka, u którego wykryto chorobę genetyczną i wśród jego rodzeństwa wszystkie osoby zdrowe, chore, zmarłe i adopcje

• Ustalić, czy występowały poronienia samoistne, martwe urodzenia, urodzenie dzieci z wrodzonymi wadami rozwojowymi

• Wywiad powinien obejmować co najmniej 3 pokolenia i wszystkich krewnych

Rozpoznanie:

• Zebranie wywiadu, badania fizykalne; ostateczna diagnoza wymaga badania specjalistycznego, np. CYTOGENETYCZNEGO (w tym oznaczenie kariotypu), analizy DNA, biochemicznych i enzymatycznych

• Badanie i analizę kariotypu wykonuje się w okresie pre- i postnatalnym

• Ocena kariotypu w okresie prenatalnym, gdy w rodzinie występuje większe ryzyko urodzenia dziecka z chromosom opatią, zwłaszcza gdy: wystąpiła już aneuploidia u dziecka w poprzedniej ciąży, obecna jest aberracja strukturalna chromosomów u jednego z rodziców, wiek matki przekroczył 35 lat

Wg chromosomowej teorii dziedziczności geny są liniowo ułożone w chromosomach, z tym, że każdy z alleli zajmuje takie samo miejsce czyli locus w jednym z chromosomów homologicznych danej pary. Okazało się, że określony locus może być zajmowany kolejno przez więcej niż dwa allele zwane allelami wielokrotnymi.

Przykładem cech zależnych od alleli wielokrotnych są grupy krwi.

Krwinki posiadają na powierzchni charakterystyczny zespół antygenów, tzw. układy grupowe antygenów, które dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla, ich obecność lub brak stanowi podstawę podziału krwi na różne grupy serologiczne. W ostatnich latach dokonał się ogromny postęp w tym zakresie. Poznano sekwencje kodujące większości z 250 opisanych antygenów, które należą do 23 układów antygenowych krwinek czerwonych.

Przykłady: Układ AB0, MNS, P, Rh, Lutheran

Antygeny erytrocytów mogą spełniać różne funkcje: enzymatyczne (AB0, Kell), receptorowe (MNS, P, Duffy), transportowe (Rh, Kidd, Diego), adhezyjne czyli odgrywające rolę w oddziaływaniach między komórkami (Lutheran, Lewis), ligandowo-adhezyjne (Xg).

Pierwszy opisany układ to AB0 w roku 1900. Z tego powodu ten układ jest nazywany KLASYCZNYM. Antygeny grupowe tego układu można już wykryć w szóstym tygodniu płodów ludzkich, natomiast izoaglutyniny czyli przeciwciała tworzą się dopiero w 6. miesiącu życia płodowego.

W obrębie antygenu grupowego A i B odróżnia się wiele odmian, przy czym największe znaczenie mają odmiany A1, A2, B1, B2 (są też A3, B3, Amf, Ao, Am, Bw, Bv, Bx). Gen amorficzny „i” nie koduje żadnego enzymu. Dominowane hierarchiczne - dominują pierwsze odmiany nad kolejnymi, np. A1 nad A2. Allele A i B są dominujące w stosunku do genu amorficznego i kodominujące względem siebie (współdominujące).

Kodominacje poza układem AB0 mamy w grupach krwi w układzie Kell i MNS, w enzymach erytrocytarnych (kwaśna fosfataza, kinaza adenylowa), w białkach osocza (haptoglobina), w antygenach powierzchniowych komórek (układ HLA), w polimorfizmie autosomalnego DNA (RFLP).

Oprócz alleli A i B istnieje gen H, który jest niesprzężony z genami locus AB0. Gen H koduje fukozylotransferazę (przenosi fukozę do terminalnej galaktozy, substancji prekursorowej; w wyniku tego powstaje substancja grupowa H będąca prekursorem antygenów A i B). Bezpośrednim produktem alleli A, B i H są transferazy przenoszące odpowiedni cukier do cząsteczki będącej prekursorem antygenu grupowego. Przyłączanie reszt cukrowych do łańcucha glikoproteiny H odbywa się w określonej kolejności.

O specyficzności antygenu A decyduje n-acetylogalaktozamida, a antygenu B: D-galaktoza. U osób z grupą AB cząsteczki n-acetylogalaktozaminy i D-galaktozy są przyłączane do oddzielnych łańcuchów glikoproteinowych w krwince.

W układzie AB0 mamy różne fenotypy i genotypy:

• A1 - A1A1, A1A2, A1i

• A2 - A2A2, A2i

• B - BB, Bi

• A1B - A1B

• A2B - A2B

• 0 - ii

Częstość występowania grup:

• A1 - 34%

• A2 - 6%

• B - 19%

• A1B - 7%

• A2B - 2%

• 0 - 32%

Cechy grupowe układu AB0 wykrywamy nie tylko na erytrocytach, ale w tkankach, narządach i płynach ustrojowych z wyjątkiem chrząstki, soczewki oka, zrogowaciałego naskórka i włosów.

Miano subst. grupowych AB0 jest największe w ślinie i nasieniu (128-1024), w płynie mózgowo-rdzeniowym 0, w erytrocytach 8-32.

Wydzielanie substancji grupowych jest cechą dziedziczną kontrolowaną przez niezależne geny od alleli A, B i H. Geny kodujące ich wydzielanie znajdują się na krótkim ramieniu chromosomu 19. Znaleziono tam dwa allele: Se i se. Wobec tego Se Se i Se se to wydzielacze, a se se to niewydzielacz.

Stwierdzono, że osoby z pewnymi grupami są bardziej predysponowane do niektórych chorób.

Choroba wrzodowa dwunastnicy - u osób z grupą 0 ryzyko jest wyższe o 36% niż u osoby z grupą krwi A, rak żołądka - w grupie A o 20% wyższe niż w grupie 0, cukrzyca - o 14% wyższe w A niż w 0.

Osoby z grupą krwi A to typ harmoniczny, nadwrażliwy, rozwijający się w warunkach uczuciowej zgodności ze środowiskiem. Zawody: pisarz, zegarmistrz i architekt.

Osoby z grupą krwi B to typ melodyczny, łatwo przystosowujące się do każdej okoliczności. Zawód: dyplomata, polityk, adwokat, dziennikarz, nauczyciel i pilot.

Osoby z grupą krwi AB to typ rytmiczny, wytrwałe, zwalczające przeciwności życia. Zawód: lekarz, wojskowy, policjant, handlowiec.

Osoby z grupą krwi 0 to typ złożony, niestały, niepewny, nieprzewidywalny. Zawód: inżynier, chemik, elektrotechnik i muzyk.

WYKŁAD GENETYKA 13 I

Układ MNS - jest to kompleks białek i kwasu sialowego, które dziedziczą się niezależnie od układu AB0 (antygeny M i N). Wyróżniamy trzy typy serologiczne: fenotypy MN, M i N (najczęstszy jest MN).

Dziedziczenie antygenów M i N uwarunkowane jest kodominacją pary alleli M,N. Są tu jeszcze antygeny S, które spełniają mniejszą rolę i najczęściej są pomijane. Ten układ dziedziczy się jako dwie pary sprzężone autosomowo albo jedna para alleli wielokrotnych. Przeciwciała anty-M i anty-N należą do klasy IgM, są one rzadko spotykane, dlatego też podczas przetaczania krwi nie zwraca się szczególnej uwagi na zgodność w zakresie cech M i N.

Kolejny układ to układ P. Możemy mieć cztery różne fenotypy: P¹ (najczęstszy), P², P^K i p. Ponownie mamy do czynienia z dziedziczeniem hierarchicznym (fenotyp P1 ma genotypy P1P1, P1P2, P1PK itd.).

Następny układ to układ Rh, najbardziej złożony układ grupowy krwinek czerwonych. Na ramieniu krótkim chromosomu 1. są trzy pary genów sprzężonych ze sobą. Są to geny C c D d E e. Mamy grupę Rh(-) przy genotypie cde (częstość 40,0%). Rh(+) występuje wtedy, gdy w genotypie pojawia się chociaż jeden gen dominujący. Najczęstsze genotypy to Cde, cDE, cDe. Jak mówiliśmy, są to geny sprzężone, jest to sprzężenie autosomowe.

CDecde

Taki zapis oznacza, że wszystkie geny sprzężone razem wędrują do gamety.

Ponieważ dominacja alleli C i E nie jest zupełna, więc powstają antygeny C, c, E i e; natomiast dominacja allelu D nad d jest całkowita, więc powstaje tylko antygen D. Rodzaj wytwarzanych antygenów zależy od genotypu. Największe znaczenie ma antygen D (np. przy przetaczaniu krwi).

Konflikt serologiczny to wynik reakcji immunologicznej zachodzącej pomiędzy antygenami erytrocytów płodu Rh(+), a przeciwciałami anty-Rh matki (matka ma Rh(-)). Jeżeli u matki jest wysoki poziom przeciwciał, może dojść do uszkodzenia krwinek płodu. Zjawisko konfliktu serologicznego dotyczy nie tylko układu Rh, ale także wszystkich pozostałych.

90% kobiet z grupą Rh(-) podczas pierwszej ciąży nie wytwarza przeciwciał. Dziecko, które rodzi się z grupą Rh(+) zazwyczaj nie jest zagrożone chorobą hemolityczną. To zagrożenie wzrasta z każdą kolejną ciążą. Można zapobiegać wystąpieniu choroby u noworodków podając gamma-globulinę anty-Rh każdej kobiecie Rh(-) która rodzi dziecko Rh(+).

Kolejny układ to Xg, w którym układ antygenu znajduje się na chromosomie X. Występują dwa fenotypy Xg(a+) i Xg(a-) (u kobiet jeszcze Xg(+)). Zapis genotypu tp np. Xg^aY, Xg^aXg^a. Matka z grupą Xg(a-) nigdy nie będzie miała syna Xg(a+).

Układ Kell: występują dwa rodzaje alleli K i k. Antygen K jest silnym immunogenem, wobec czego może dojść do konfliktu serologicznego. Kell + ma genotypy KK i Kk, a Kell - ma genotyp kk i występuje najczęściej.

Układ Kidd. Występują tu dwa allele kodominujące Jk^a i Jk^b. Wobec tego możemy mieć fenotyp Jk(a+b-) o genotypie Jk^aJk^a, Jk(a-b+), Jk(a+b+), i jeszcze bardzo rzadki Jk_null głównie opisywany w Azji i Polinezji związany jest z brakiem ekspresji genu Jk po obu rodzicach i odziedziczeniem genu hamującego (inhibującego). W tym fenotypie występuje zmniejszenie zdolności zagęszczania moczu, ponieważ białko Kidd przenosi przez błonę komórkową mocznik.

Przykład zadania: Jedno z rodzicó ma Jk(a+b+), drugie Jk(a-b+). Jakie będą mieć dzieci?

Możliwe genotypy potomków: Jk^aJk^b (2x), Jk^bJk^b (2x).

Odp. 50% potomstwa ma fenotyp Jk(a+b+), pozostałe 50% ma fenotyp Jk(a-b+).

Układ Duffy - allele tego układu są ważne z punktu widzenia transfuzjologii i diagnostyki konfliktu serologicznego. Pełnią one rolę receptorów dla zarodźca malarii oraz dla ??? cytokin. Gen kodujący antygen Fy mieści się w pierwszym chromosomie i ma cztery allele: Fy^a, Fy^b, FyX i FyFy. Kodominujące allele a i b odpowiedzialne są za powszechnie występujące fenotypy Fy(a+b-), Fy(a-b+) i różnią się jednym nukleotydem. Osoby Fy_null są niewrażliwe na zarażenie Plasmodium.

Układ Lutheran - najczęstszym fenotypem jest Lu(a-b+) czyli Lu^bLu^b, później Lu^aLu^b i trzeci Lu^aLu^a (oczywiście jest jeszcze Lu_null).

Układ Lewis: fenotypy Le(a+b-), Le(a-b+) - najczęstszy, Le(a+b+) i Le_null. Ten układ jest ściśle związany z układem grupowym AB0. Im więcej grup krwi będziemy oznaczać, tym lepsza możliwość zidentyfikowania osobnika, również zidentyfikowania ojcostwa.

Fenomen bombajski:

• U niektórych osób krwinki nie są aglutynowane przez żadną z wzorcowych surowic, natomiast w ich surowicy są przeciwciała anty-A, anty-B i anty-H.

• W ślinie u osób o fenotypie Bombay brak jest substancji H, A lub B (niewydzielacze substancji grupowych ABH). Dotyczy to osób homozygotycznych (hh), u których powstaje antygen H.

• Fenotyp określa się stosując następujące symbole: 0_h^A, 0_h^B, 0_h^AB.

• Ustalenie genetycznej grupy krwi możliwe jest na podstawie oznaczenia poziomu specyficznych transferaz kodowanych przez allele A i B oraz badań molekularnych i rodzinnych.

• Gen H nie jest sprzężony z locus AB0, dominuje nad allelem h.

• Jeżeli potomstwo heterozygotycznych rodziców (Hh) dziedziczy allel h, u homozygoty (hh) nie dochodzi do syntezy determinanty antygenowej H. W surowicy brak alfa-2-L-fukozylotransferazy przy prawidłowym stężeniu pozostałych transferaz. Z powodu braku substancji H, antygeny A i B nie mogą być syntetyzowane.

• Allele A i B są przekazywane następnym pokoleniem, w których grupa krwi jest wyrażona prawidłowo.

Antygeny płytek krwi, np. HPA1, antygeny HPA1a, HPA1b (i tak do pięciu).

Antygeny granulocytów: HNA1, antygeny HNA1a, HNA1b, HNA1c itd. do pięciu.

Układy grupowe białek surowicy - dzięki rozwojowi metod analitycznych wykryto, że niektóre frakcje białkowe różnią się u poszczególnych osób swym zachowaniem w polu elektrycznym, co związane jest z odmienną strukturą białka. Stwierdzono, że odmiany te dziedziczą się zgodnie z prawami Mendla, wydzielono je jako odrębne układy grupowe, które rozszerzyły m. in. Możliwość opiniowania w sprawie dochodzenia o ojcostwo.

Układ fosfoglukomutazy, ma geny PGM₁¹, PGM₁², PGM₁³. Prawdopodobieństwo wykluczenia ojcostwa około 15%. Fenotypy PGM₁ 1-1, PGM₁ 2-1, PGM₁ 2-2.

Zad. Jedno z rodziców ma PGM₁ 1-1, drugie PGM₁ 2-1, jakie będą mieć dzieci?

Układ dehydrogenazy 6-fosfoglukonianowej.

Geny: PGD ^{A, C, F, H, R, E, 0}

P wyłączenia ojcostwa około 2,4%. Występuje on w krwinkach białych, tkankach ludzi i zwierząt, a także u roślin wyższych i bakterii.

Dla odmiany tutaj fenotypy oznacza się: I (PGD^APGD^A), II (AC), III (CC), IV (AR), V(AH).

Układ aminotransferazy alaninowej. Geny: GPT^{1, 2,3,} …, ^{8, 0.} Prawdopodobieństwo wyłączenia ojcostwa około 19%. Układ bardzo aktywny u noworodków. Występuje ten układ również u niektórych zwierząt, roślin i bakterii. Najczęstszy fenotyp GPT2-1 (GPT²GPT¹), później GPT 1-1 i układ GPT2-2.

Układ haptoglobin - należą one do frakcji alfa₂globulin, mają zdolność do wiązania wolnej hemoglobiny. Występują tutaj geny: Hp^{1, 2, B, D, M, L.} przy czym wyróżnia się pod typy Hp^1F i Hp^1S (jest to związane z szybkością: Fast & slow). P wyłączenia ojcostwa jest duże, około 18%. Fenotyp Hp2-1 jest najczęstszy, później 2-2 i 1-1.

Układ GC - frakcja alfa₂globuliny. Geny Gc^{1F,1S,2,Ab itd.}

Układ transferyn - to jest beta₁globulina. Geny Tf ^{B, C, D, Bo-1, Chi, Fin}. Tutaj związek z ojcostwem jest około 100%. Fenotypy: B-B, B-C, C-C, B-D.

Układ ceruloplazminy - to są alfa globuliny. Geny C^{A, B, C, NH}.

Fenotypy: A, AB, B, AC, BC, A-NH, B-NH.

Układ kwaśnej fosfatazy, jest bardzo przydatny przy spornym ojcostwie.

Geny P^{A, B, C} (rzadko inne). Najczęstszy fenotyp to BA, potem B, A, CB i CA (C ma częstość poniżej 1%).

Układ fosfatazy fosfoglikolanowej. Tutaj są trzy kodominujące allele PGP^1-3.

Fenotypy PGP^{1, 2, 3, 1-2, 1-3, 2-3.}

TERATOGENEZA I MUTAGENEZA

Zarówno czynniki teratogenne jak i mutagenne mogą powodować zaburzenia struktury i funkcji organizmu, ale różnią się one mechanizmem działania.

Teratogeny powodują uszkodzenia, zaburzając pośrednio albo bezpośrednio rozwój embrionu lub płodu. Natomiast mutageny zmieniają informację genetyczną, co może prowadzić do wystąpienia choroby dziedzicznej (jeżeli mutacja występuje w komórkach rozrodczych) lub do choroby nowotworowej (jeżeli występuje w komórkach somatycznych).

Teratogenami określa się czynniki, które mogą spowodować trwałe zaburzenia struktury lub funkcji organizmu, jeżeli narażenie występuje w okresie życia embrionalnego lub płodowego. Czynnikami tymi mogą być czynniki środowiskowe, leki, narkotyki lub związki chemiczne występujące w miejscu pracy.

Teratologia kliniczna to nauka badająca:

Zależności między występowaniem wad wrodzonych a narażeniem na czynniki teratogenne

Bada ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci kobiet narażonych na działanie czynników teratogennych

Bada stopień ryzyka urodzenia dziecka z wadami przez kobietę która w czasie ciąży przyjmowała leki lub była narażona na działanie innego potencjalnego czynnika

Nie ma teratogenów absolutnych, ale w określonych warunkach wiele czynników takie działanie wykazuje. Do oceny ryzyka wystąpienia efektu teratogennego ważny jest czas i okoliczności narażenia, a także rodzaj czynników, np. talidomid (?) nie jest teratogenny, jeśli jego działanie będzie niewielkie. To był taki lek, który przyjmowały kobiety w ciąży, a później rodziły się chore dzieci.

Każdy związek podany kobiecie ciężarnej może być niebezpieczny dla płodu, nawet taki, który uważany jest powszechnie za nieszkodliwy jak np. sól kuchenna.

Trzeba pamiętać, że płód nie jest miniaturą dorosłego człowieka. Na podstawie oceny działania danego związku u dorosłych nie można więc określić, jak będzie on działał na embrion lub płód. Trzeba również pamiętać, że procesy biochemiczne zaangażowane w organogenezę mogą być całkowicie różne od procesów utrzymujących funkcje już ukształtowanych struktur lub narządów. Trzeba pamiętać o tym, że teratogeny działają na określonych etapach rozwoju embrionalnego lub płodowego, a więc w okresach o różnej wrażliwości. Embriony są najbardziej podatne na uszkodzenia pomiędzy drugim a dziesiątym tygodniem ciąży, czyli pomiędzy czwartym a dwunastym tygodniem od pierwszego dnia ostatniej miesiączki. W tym czasie różnicuje się i formuje większość narządów, z których każdy ma własny okres największej wrażliwości. Najczęściej jest tak, że zanim kobieta zorientuje się, że jest w ciąży, zwykle mija okres największej podatności płodu na działanie czynników teratogennych, dlatego trzeba pamiętać o tym np. przy zapisywaniu leków. Pierwsze dwa tygodnie po zapłodnieniu uważa się za okres, w którym zarodek jest mało podatny na powstawanie uszkodzeń. W tym czasie zarodek składa się z niewielu komórek i albo następuje całkowita naprawa powstałych uszkodzeń albo następuje jego śmierć. Do dziesiątego tygodnia po zapłodnieniu następuje już ukształtowanie większości struktur, wobec tego po jego upływie ekspozycja rzadko jest przyczyną jakichś zaburzeń. Mogą wystąpić jednak dysrupcje (?) czyli przerwanie ciągłości tkanek lub inne zaburzenia rozwoju bądź dojrzewania tkanek. Prowadzi to najczęściej do upośledzenia rozwoju płodu i zaburzeń funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Trzeba pamiętać o tym, że wrażliwość na działanie czynników teratogennych jest indywidualnie zróżnicowana. Zależy u ludzi od indywidualnej wrażliwości matki i płodu. Narażenie na działanie kilku związków teratogennych może prowadzić do odmiennych efektów niż narażenie na każdy z tych czynników oddzielnie. Może to być wyższe niż wynikałoby z sumy ryzyka dla poszczególnych składników albo narażenie na kilka związków może zmniejszać ryzyko niż wynikałoby to z działania pojedynczych teratogenów. Narażenie na czynniki teratogenne częściej prowadzi do wystąpienia charakterystycznego zespołu wad wrodzonych niż pojedynczej wady. Większość teratogenów zidentyfikowano dzięki klinicznym obserwacjom zespołów rzadkich wad wrodzonych występujących u dzieci kobiet, które podczas ciąży były poddane działaniu podobnych czynników. Przykładem mogą być embriopatie będące skutkiem oddziaływania wirusa różyczki i alkoholu. Czynniki teratogenne są odpowiedzialne za około 10% wszystkich zespołów wad wrodzonych. Można je podzielić na kilka grup:

Zaburzenia równowagi metabolicznej u matki (myślimy o zaburzeniach endogennych) - mogą prowadzić do zmian życia wewnątrzmacicznego embrionu lub płodu. Przykładem jest często występująca cukrzyca insulino zależna, wobec tego ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci tych kobiet jest 2-3 razy większe niż ryzyko dla populacji. U matek chorujących na cukrzycę w czasie ciąży częściej rodzą się dzieci z wadami serca i wadami cewy nerwowej. Wiele z wad można już wykryć w badaniach prenatalnych i w związku z tym kobiety chorujące na cukrzycę zachodzące w ciążę powinny mieć takie badania wykonane. Jest tu również istotne, aby cukrzyca tych kobiet była dokładnie pod kontrolą. Innym przykładem może być fenyloketonuria u matki. Dzieci tych kobiet, zwłaszcza nie leczonych w czasie ciąży prawie zawsze rodzą się z upośledzeniem w mózgowiu, z małogłowiem i innymi wadami wrodzonymi. Dzieci te zwykle nie chorują na fenyloketonuria, a zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego związane są z wysokim stężeniem fenyloalaniny w płynie owodniowym. U dzieci kobiet z niektórymi endokrynopatiami jest wysokie ryzyko wystąpienia zaburzeń spowodowanych nieprawidłowym poziomem hormonów. U kobiet chorujących na toczeń rumieniowaty występuje podwyższone ryzyko zaburzeń w przewodzeniu w mięśniu sercowym u płodu (zaburzenia mogą być przejściowe lub utrwalone i mogą doprowadzić do śmierci).

Czynniki infekcyjne - mogą przedostać się przez łożysko i uszkodzić zarodek lub płód, np. kiła matki może spowodować infekcję płodu, która ujawni się u noworodka lub niemowlęcia, może nawet dojść do obumarcia płodu, a jeśli chodzi o objawy u już urodzonego dziecka są to zmiany skórne, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie kości i chrząstek, powiększenie wątroby i śledziony. Inny czynnik infekcyjny to toksoplazma - występuje wrodzona toksoplazmoza. Ciężkie objawy u noworodka to zapalenie naczyniówki i siatkówki, wodogłowie lub małogłowie, zwapnienia śródczaszkowe i upośledzenie umysłowe, które może się ujawnić w późniejszym okresie, nawet dopiero w wieku szkolnym. Kolejny tego typu czynnik to różyczka - prowadzi do zaburzeń rozwoju płodu, powiększenia wątroby i śledziony, żółtaczki, małogłowia, zaćmy, głuchoty, wrodzonych wad serca, upośledzenia umysłowego i rumienia. Inny taki czynnik to cytomegalowirus - może prowadzić do upośledzenia rozwoju płodu, powiększenia wątroby i śledziony, niedokrwistości hemolitycznej, rumienia, żółtaczki, zwapnień śródczaszkowych i małogłowia. Zarażenie wirusem ospy wietrznej powoduje uszkodzenia i bliznowacenie skóry, skrócenie kończyn, zanik kory mózgowej. Zakażenie parawirusem może prowadzić do ciężkiej niedokrwistości, obrzęku głowy lub śmierci płodu. Ostatni przykład to wirus HIV, może prowadzić do rozwoju AIDS i śmierci we wczesnym dzieciństwie. Daje upośledzenie rozwoju i małogłowie.

Promieniowanie jonizujące - powoduje uszkodzenie DNA i może zaburzać rozwój embrionów. Oddziaływanie wysokich dawek w okresie życia płodowego mogą prowadzić do małogłowia i upośledzenia umysłowego. Teoretycznie dawki promieniowania używane podczas wykonywania badań radiologicznych są nieduże, ale należy unikać ich wykonywania u kobiet w ciąży. Jod radioaktywny jest gromadzony w tarczycy w tułowiu, począwszy od 13. tygodnia ciąży i może prowadzić do kretynizmu.

Działanie czynników środowiskowych i związków chemicznych - przykładem może tu być zatrucie kobiety ciężarnej żywnością skażoną solami rtęci prowadzi do ciężkiego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego u płodu. Podejrzewa się, że np. hipertermia (niezależnie od przyczyny) prowadząca do znacznego podwyższenia temperatury ciała matki może mieć działanie teratogenne. Również narażenie na duże dawki ołowiu prowadzi do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego u potomstwa.

Używki i narkotyki - alkohol! Klasyczny zespół alkoholowy występuje u dzieci nałogowych alkoholiczek, które nadużywały alkoholu w czasie ciąży. Objawami zespołu alkoholowego są niedobór wzrostu, upośledzenie umysłowe, zaburzenia zachowania, charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy a więc krótkie szpary powiekowe, niedorozwój części środkowej twarzy, długa i płaska rynienka nosowo-wargowa, wąska czerwień wargi górnej. Często występują też wrodzone wady serca i zaburzenia morfologiczne mózgu. Nadużywanie alkoholu w czasie ciąży to nie musi być duża ilość (wystarczy 3 butelki piwa codziennie). Nie ustalono bezpiecznej dawki alkoholu w czasie ciąży. Kokaina może być przyczyną odklejenia łożyska i przerwania ciągłości naczyń krwionośnych prowadzonych do zniszczenia tkanki mózgowej płodu. Uszkodzenie mózgu może również być spowodowane wdychaniem przez kobietę ciężarną rozpuszczalników organicznych.

Leki - nawet w dawkach terapeutycznych mogą być przyczyną wad wrodzonych. Talidomid może prowadzić do zaburzeń rozwoju kończyn, twarzy i innych wad wrodzonych. Metotrexat i inne cytostatyki niszczą szybko dzielące się komórki powodując upośledzenie wzrastania i inne wady u płodu. U dzieci kobiet leczonych na padaczkę środkami przeciwdrgawkowymi również mogą występować wady wrodzone. Leczenie przeciwdrgawkowe jest bardziej szkodliwe, jeżeli używa się kilku leków jednocześnie. Pochodne witaminy A mogą prowadzić do wystąpienia zaburzeń w rozwoju twarzoczaszki, mózgu, serca i innych poważnych wad. Stosowanie przez kobietę ciężarną androgenów może prowadzić do wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych u płodów żeńskich. Do leków o prawdopodobnym działaniu teratogennym są także penicylina i chinina. Należy pamiętać o tym by sprawdzić, czy lek nie ma działania teratogennego jeśli kobieta jest w ciąży. Generalnie lekarze i potencjalne pacjentki powinni unikać jakichkolwiek leków w ciąży.

WYKŁAD GENETYKA 20 STYCZNIA

Mutageneza - uszkodzenie DNA lub chromosomów. Mutageny mogą działać w ciągu całego życia (teratogeny działają tylko w rozwoju embrionalnym lub płodowym), stąd też mutacje mogą dotyczyć gamet, zygoty, embrionu, płodu, noworodka. Mutageny uszkadzają pojedynczą komórkę, teratogeny natomiast - tkanki lub narządy. Jeżeli mutacja dotyczy komórki rozrodczej, wówczas zmiana ta jest przekazywana następnym pokoleniom. Jeżeli mutacja nastąpi w pojedynczej komórce we wczesnym okresie embrionalnym to wiele tkanek rozwijającego się embrionu, w tym również gamety, mogą być uszkodzone. Oczywiście będą zmutowane wszystkie komórki wywodzące się od komórki uszkodzonej, natomiast pozostałe nie będą uszkodzone.

Jeśli chodzi o znaczenie mutagenów środowiskowych, to promieniowanie i liczne związki chemiczne wywołują mutacje u bakterii, u muszki owocowej, u myszy, u szczurów i w komórkach człowieka. Przykładami takich związków o udowodnionych badaniach doświadczalnych o działaniu mutagennym są uretan, cyklofosfamid, dioksyna. Mutacje w komórkach somatycznych odgrywają ważną rolę rozwoju nowotworów u ludzi, lecz zwykle nie można określić jednoznacznego związku pomiędzy daną mutacją a działaniem określonego czynnika mutagennego.

Nie zostało dotychczas wykazane u ludzi, aby związek chemiczny indukował dziedziczne mutacje w gametach. Prawdopodobnie większość potencjalnych mutacji zostaje usunięta poprzez systemy naprawcze DNA, które występują w komórkach człowieka. Większość mutacji jest recesywna, wobec tego ich ekspresja ujawnia się tylko u homozygot. W ogólnej populacji częstość występowania chorób spowodowana nową mutacją w gametach jest niższa niż 1%. Stąd trudno jest przeprowadzić badania populacyjne na odpowiedniej liczbie osób, aby możliwe było wykazanie istotnego wzrostu częstości występowania danej choroby wskutek nowej mutacji zachodzącej w gametach. Nie ma dowodów na to, aby działanie związków mutagennych na rodziców w okresie przed zapłodnieniem zwiększało ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u potomstwa. Jakkolwiek ryzyko wystąpienia wad u potomstwa rodziców narażonych na działanie czynników mutagennych przed zapłodnieniem jest małe w odniesieniu do poszczególnych pacjentów, to ryzyko w odniesieniu do całej populacji ludzkiej może być znaczące.

Nie ma całkowitej bezpiecznej dawki czy to promieniowania, czy związków chemicznych, więc nie ma warunków pełnego bezpieczeństwa.

WADY WRODZONE

Przez pojęcie wady rozumie się wszelkie odchylenia od prawidłowej struktury, formy lub funkcji narządu. Określenie wrodzona oznacza „obecna przy urodzeniu”. Wady wrodzone są powszechną przyczyną chorobowości i umieralności, zwłaszcza w okresie dzieciństwa. Wiele wad jest nieuchwytnych przy urodzeniu, mimo iż są już obecne. Wady zewnętrzne, takie jak np. polidaktylia czy rozszczepy warg i podniebienia, są łatwo zauważalne. Wady wewnętrzne lub funkcjonalne natomiast mogą stać się widoczne dopiero później (np. serca lub mózgu). Wady wrodzone z podobnymi objawami występujące u różnych dzieci mogą mieć różne przyczyny. Zjawisko takie nazywamy heterogennością etiologiczną.

Przyczyna wady nie może być określona wyłącznie na podstawie samego wystąpienia wady. Należy rozważyć ewentualne występowanie u dziecka innych wad wrodzonych i przeanalizować wywiad rodzinny i ciążowy. Szczególnie ważne jest stwierdzenie, czy wada jest izolowana (tzn. czy jest to jedyna wada u dziecka pod każdym innym względem zdrowego) czy też jest to jedna z wad bardziej złożonego zespołu. Wady izolowane mają zwykle (choć nie zawsze) etiologię wieloczynnikową. Takiej etiologii nie mają mnogie wady wrodzone.

Rodzaje:

MALFORMACJE - wady wynikające z wewnątrzpochodnych nieprawidłowości rozwoju. Przyczyny mogą być różne. Wskutek malformacji struktura wykazuje nieprawidłowy rozwój już we wczesnym etapie embriogenezy. Przykładami mogą być polidaktylia, oligodaktylia, większość przypadków rozszczepów kręgosłupa, podniebienia i wrodzonych wad serca.

DYSRUPCJE (inaczej przerwania) - są wadami morfologicznymi wynikającymi z przerwania lub zakłócenia pierwotnie prawidłowego procesu rozwojowego. Mogą one być skutkiem działania czynnika teratogennego lub pojawiać się z nieznanej przyczyny, zwykle nie są spowodowane działaniem pojedynczego genu lub aberracjami chromosomowymi. Dysrupcje mogą występować w każdym okresie ciąży, a ich objawy są zróżnicowane w zależności od okresu ciąży, w którym występują. Przykładem jest zespół pasm owodniowych i większość przypadków jamistości mózgu.

DEFORMACJE - to nieprawidłowości kształtu lub pozycji określonej części ciała spowodowane czynnikami mechanicznymi. Nie dają się zakwalifikować do dysrupcji. Deformacje wynikają z mechanicznego zakłócenia prawidłowego wzrostu, funkcji lub położenia płodu w macicy. Czynniki, które mogą ograniczać rozwój płodu a zarazem wywoływać deformacje to: pierwsza ciąża (macica trudniej ulega rozciągnięciu), niski wzrost matki, mała macica, duże zniekształcenia macicy, duże włókniaki lub mięśniaki macicy, małe wymiary miednicy małej matki, wczesne przyparcie główki płodu do wchodu miednicy, nieprawidłowa pozycja płodu np. ułożenie poprzeczne, małowodzie, duży płód, ciąża mnoga. Zazwyczaj nie są spowodowane chorobami jednogenowymi bądź aberracjami chromosomowymi, chyba, że związane są z malformacjami. Deformacje zwykle rozwijają się w drugiej połowie ciąży, gdy płód jest już na tyle duży, że mogą wystąpić te czynniki ograniczające jego przestrzeń życiową. Ponieważ przyczyną deformacji są czynniki mechaniczne, często deformacje mogą być leczone środkami mechanicznymi, np. deformacje ułożenia stóp mogą być skutecznie leczone fizykoterapią i gipsowaniem. Przykładami deformacji są ułożeniowe zniekształcenia stóp lub kształtu głowy.

DYSPLAZJE - wady morfologiczne, których przyczyną jest nieprawidłowe różnicowanie komórek tkanek. Dysplazje są często uwarunkowane zaburzeniami jednogenowymi, rozwijają się w okresie embriogenezy. Przykładem są naczyniaki oraz dysplazja tanatoforyczna (jest to letalna postać dysplazji kostnej objawiająca się karłowatością i krótkimi kończynami).

U osób z dwiema lub wieloma wadami wrodzonymi konieczne jest poszukiwanie zależności pomiędzy nimi. Mogą występować cztery typy zależności.

SEKWENCJE: grupy wad wynikające z pojedynczego, znanego lub przypuszczalnego defektu rozwojowego lub spowodowane czynnikiem mechanicznym. Jak sama nazwa mówi, sekwencja to kaskada nieprawidłowości, z których każda wynika bezpośrednio lub pośrednio z pojedynczego defektu pierwotnego. Sekwencje mogą mieć wiele różnych przyczyn. Jednym z przykładów jest sekwencja Pierre Robin, na którą składają się: szeroki, w kształcie litery U rozszczep podniebienia; mała żuchwa oraz tendencja do zapadania się języka i zamykania dróg oddechowych. Pierwotnym defektem morfogenezy w tym przypadku jest mała żuchwa, co sprawia, że część ustna gardła jest zbyt mała, aby prawidłowo zmieścić język w okresie rozwoju podniebienia. W konsekwencji język pozostaje częściowo w części nosowej gardła i uniemożliwia zbliżenie się listw podniebiennych na tyle, aby mogły się one zrosnąć. Szeroki rozszczep podniebienia stanowi dla dziecka znacznie poważniejszy problem niż mała żuchwa, chociaż ten rozszczep jest wtórnym następstwem tej małej żuchwy. Istnieje wiele przyczyn sekwencji Pierre Robin, ponieważ jest wiele różnych czynników, które mogą spowodować, że płód będzie miał małą żuchwę. Inny przykład to sekwencja małowodzia. Jej cechy to: hipoplazja płuc, której skutki są często śmiertelne; ułożeniowe zniekształcenia dłoni i stóp; twarz Pottera (wygląd wskazujący na uciśnięcie twarzy i reszty ciała). Sekwencja małowodzia może występować w konsekwencji zmniejszonej ilości (produkcji) płynu owodniowego, jak również z powodu wycieku płynu owodniowego albo zmniejszonej produkcji spowodowanej bezmoczem płodu.

Drugi typ zależności to KOMPLEKSY. Są to wady obszarów rozwojowych, polegające na skojarzeniu wad w wyniku zakłócenia tzw. obszaru rozwojowego (inaczej morfogennego) lub jego części. Obszary rozwojowe mogą być traktowane jako regiony zarodka, które rozwijają się w zależny od siebie sposób. Pochodzące z nich struktury nie muszą koniecznie być umiejscowione blisko siebie u płodu w pełni rozwiniętego. Podobne wady obszarów rozwojowych mogą u różnych dzieci mieć różne przyczyny. Przykładem może być holoprosencefalia czyli poważna wada rozwojowa mózgu w linii pośrodkowej, której towarzyszy zbyt wąskie osadzenie gałek ocznych. Występuje również hipoplazja nosa i pośrodkowy rozszczep wargi i podniebienia. Wszystkie te nieprawidłowości mogą być pozostałością pojedynczego miejscowego defektu mezodermy w trzecim lub czwartym tygodniu rozwoju zarodkowego.

Trzeci typ to ZESPOŁY WAD, a więc wszystkie nieprawidłowości składowe powiązane patogenetycznie. Zespół czyli podobna etiologia u wszystkich dotkniętych nim osób. Przykłady zespołów: zespół Downa, płodowy zespół alkoholowy (zespół embriopatii alkoholowej, nie jest zespołem embriotycznie uwarunkowanym, lecz spowodowany działaniem teratogennym), zespół Marfana (wywołany mutacją genu fibryliny dziedziczoną autosomalnie dominująco). Identyfikacja zespołów jest jednym z celów badania genetycznego, ponieważ umożliwia precyzyjne poradnictwo genetycznie, głównie poprzez wskazanie przyczyny wystąpienia wad.

Ostatni rodzaj to ASOCJACJE. To skojarzenia wad rozwojowych, które występują częściej razem, niż mogłyby występować przypadkowo, ale nie mogą być określone jako sekwencje, kompleksy czy zespoły wad. Innymi słowy asocjacja to nieprzypadkowe zgrupowanie wad wrodzonych u jednej osoby. Podobne asocjacje mogą mieć różne przyczyny u różnych osób. Przykładem są nieprawidłowe małżowiny uszne i wady nerek. Inny przykład to pojedyncza tętnica pępkowa i wady serca; wady kręgów, serca i nerek. Drobne wady dysmorficzne są zazwyczaj cechami morfologicznymi, które nie mają żadnych poważnych następstw medycznych czy kosmetycznych. Przykładem są zmiany dermatoglifów, nieprawidłowy układ owłosienia głowy, zmiany kształtu małżowin usznych lub żebra dwudzielne. Drobne wady wrodzone są jednak istotne, ponieważ mogą stanowić część zespołów wad. W zasadzie rozpoznawanie zespołów opiera się głównie na współwystępowaniu drobnych wad wrodzonych niż na obecności specyficznych dużych wad. Rozpoznanie małych wad jest o tyle istotne, ponieważ u dziecka obecność mnogich drobnych wad wskazuje na uogólnione zaburzenie wczesnej embriogenezy i im więcej drobnych wad tym większe prawdopodobieństwo specyficznych wad dużych. Niektóre drobne wady mają tendencję do występowania z określonymi dużymi wadami, np. brak potylicznego wiru włosów i szerokie osadzenie gałek ocznych często łączą się z wadami mózgu.

DZIEDZICZENIE WIELOCZYNNIKOWE

Większość normalnych różnic fenotypowych pomiędzy osobami, a także wiele wad wrodzonych i powszechnych chorób jest skutkiem dziedziczenia wieloczynnikowego.

Termin wieloczynnikowy jest stosowany do opisu cech będących efektem oddziaływania wielu czynników genetycznych i niegenetycznych. Jeżeli uwzględnia się wyłącznie czynniki genetyczne, wówczas dziedziczenie takie określa się jako wielogenowe (poligenowe). Definicja cechy wieloczynnikowej obejmuje zarówno jej charakter rodzinny jak i jej zależność od warunków środowiska. Dzieci wysokich rodziców prawdopodobnie będą wyższe od dzieci niskich rodziców, ale niewłaściwe odżywianie czyli czynnik środowiskowy może ograniczyć wzrost każdego z dzieci. Genetyczna predyspozycja do wystąpienia cech wieloczynnikowych jest dziedziczona od obojga rodziców. Geny i czynniki środowiskowe wpływające na ukształtowanie danej cechy wieloczynnikowej mogą być różne u różnych osób. Czarne włosy mogą być u jednej osoby wynikiem działania genów odziedziczonych po przodkach pochodzenia azjatyckiego, u innych odziedziczonych po przodkach pochodzenia afrykańskiego.

Cechy dzielą się na ilościowe i jakościowe. Ilościowe to takie, które mogą być łatwo mierzalne np. wzrost, ciężar ciała, stężenie cholesterolu we krwi. Cechy te wykazują zmienność ciągłą, co oznacza, że mogą one być różne i mieścić się pomiędzy wartościami skrajnymi, natomiast cechy jakościowe (inaczej nieciągłe) charakteryzują się tym, że ich fenotypy występują na zasadzie „wszystko albo nic”, np. w chorobie Huntingtona, achondroplazji. Cechy ilościowe w warunkach prawidłowych dziedziczone są jako cechy wieloczynnikowe.

Większość różnic fenotypowych pomiędzy zdrowymi osobami jest rezultatem dziedziczenia wieloczynnikowego, a więc pigmentacja skóry, wzrost, inteligencja. Dzieci mają tendencję do przypominania swoich rodziców. W przypadku fizjologicznych cech ilościowych dzieci mają tendencję do osiągania średniej z wartości swoich rodziców (taka przeciętna wartość jest nazywana wartością międzyrodzicielską). Każdy z rodziców przeciętnie przekazuje połowę czynników genetycznych swojemu potomstwu. Oznacza to, że dzieci rodziców, u których występują skrajne wartości cechy wieloczynnikowej, mają tendencję do osiągania wartości bardziej przeciętnych. Określane to jest jako regresja do średniej.

Choć cechy ilościowe wykazują zmienność ciągłą, to ich wartości mogą się mieścić tylko w pewnych granicach. Cechy ilościowe mogą wykazywać znaczne odchylenia wskutek silnych czynników genetycznych bądź środowiskowych, tak więc achondroplazja lub zniszczenie tarczycy przez promieniowanie mogą w ogromnym stopniu ograniczyć wzrost dziecka, które mogłoby osiągnąć przeciętny wzrost.

Dla cech ilościowych są pewne normy. Czasem jednak różnica pomiędzy normą a chorobą jest arbitralna. Weźmy pod uwagę ciśnienie krwi. Dla różnych osób mogą być różne normy, dla jednego 120/80, dla drugiego 100/60, dla trzeciego 130/90. Granicy nie są sztywne! Nadciśnienie samoistne może być traktowane jako skrajna manifestacja wieloczynnikowej cechy ilościowej.

Cechy jakościowe: Jeżeli weźmiemy pod uwagę rozszczep podniebienia, to dziedziczona jest wieloczynnikowa predyspozycja do wystąpienia choroby, ale choroba występuje albo nie w zależności od wypadkowej siły działania czynników predysponujących. Model progowy dziedziczenia wieloczynnikowego wyjaśnia, w jaki sposób wieloczynnikowa predyspozycja do choroby może powodować występowanie cechy jakościowo różnej od stanu prawidłowego. Zgodnie z tym modelem wszystkie czynniki osobnicze genetyczne i niegenetyczne predysponujące decydują o podatności danej osoby na chorobę. Podatność ta podlega w populacji rozkładu normalnemu (krzywa Gaussa). Jeżeli podatność danej osoby przekroczy pewną wartość progową czyli próg, po przekroczeniu którego osoba będzie chora. Również inne modele mogą być zastosowane do wyjaśnienia genetycznych predyspozycji dla wystąpienia choroby. Modele mieszane zakładają istnienie jednego głównego genu o silnym oddziaływaniu np. uwarunkowania mendlowskiego o stosunkowo wysokiej penetracji, który działa na tle uwarunkowań wieloczynnikowych. Modele oligogenowe tzn. kilkugenowe zakładają obecność małej liczby genów oddziałujących wspólnie. Możliwe jest też występowanie heterogenności genetycznej, która sprawia, że niektóre przypadki choroby dziedziczone są w sposób mendlowski, inne zaś mają przyczyny niegenetyczne lub wieloczynnikowe. Większość izolowanych wad wrodzonych jest cechami wieloczynnikowymi. Są to np. rozszczepy wargi, podniebienia, wargi i podniebienia, wrodzone wady serca, bezmózgowie, również choroby dorosłych, jak cukrzyca insulinozależna, choroba wieńcowa, schizofrenia są cechami wieloczynnikowymi.

Choroby wieloczynnikowe mają tendencje do rodzinnego występowania, ale nie wykazują jednogenowych sposobów dziedziczenia. Mają tendencję do częstszego występowania u osób jednej płci, np. zwężenie odźwiernika jest częstsze u mężczyzn, a toczeń rumieniowaty układowy znacznie częstszy u kobiet. Ryzyko ponownego wystąpienia tej samej choroby w rodzinie jest takie samo dla wszystkich krewnych mających taką samą część wspólnych genów, np. rodzeństwo, potomstwo i rodzice probanta mają przeciętnie połowę wspólnych genów. Ryzyko powtórzenia się choroby u wszystkich powyższych krewnych I stopnia uznaje się za identyczne, natomiast ryzyko to spada w miarę oddalania się pokrewieństwa względem osoby chorej, np. ryzyko powtórzenia się rozszczepu wargi wynosi około 4% dla rodzeństwa i tylko 0,5% dla kuzynów chorego dziecka. Ryzyko powtórzenia się choroby u krewnych I stopnia jest w przybliżeniu równe pierwiastkowi kwadratowemu częstości występowania choroby w populacji ogólnej. Oznacza to, że ryzyko powtórzenia się choroby jest niższe w populacjach o niższej częstości występowania choroby. Dla wieloczynnikowych wad wrodzonych, które występują z częstością około 1/1000 ryzyko powtórzenia się choroby u rodzeństwa lub potomstwa osoby chorej wynosi zwykle 2-4%. Dla wieloczynnikowych chorób dorosłych, które występują z częstością rzędu 1:100 ryzyko powtórzenia się choroby u rodzeństwa lub potomstwa osoby chorej wynosi zwykle 5-10%. Choroby wieloczynnikowe są znacznie częstsze u dzieci spokrewnionych rodziców, ponieważ mają więcej wspólnych genów predysponujących do rozwoju choroby.

Czynniki, które wpływają na ryzyko powtórzenia się chorób wieloczynnikowych w rodzinie są następujące:

Ryzyko jest wyższe, jeśli więcej niż jeden z bliskich krewnych jest chory, np. ryzyko wystąpienia rozszczepu wargi wynosi dla dziecka mającego jedną osobę chorą wśród rodzeństwa ok. 4%, natomiast jeżeli ma dwoje chorego rodzeństwa to ryzyko wynosi około 10%. Oznacza to, że małżeństwo, które ma więcej niż jedno chore dziecko, ma też większe predyspozycje np. większą podatność na wystąpienie choroby niż małżeństwo z jednym tylko chorym dzieckiem. Należy zauważyć, że dziedziczenie to jest całkiem odmienne od dziedziczenia jednogenowego, w którym ryzyko powtórzenia się choroby u rodzeństwa zależy od genotypu rodziców, a nie od liczby chorych dzieci.

Ryzyko jest wyższe dla krewnych tych dzieci, których pleć jest rzadziej dotykana chorobą. Aby choroba ujawniła się u osób o płci rzadziej dotykanej chorobą muszą mieć oni większe predyspozycje, tak więc ich krewni mają również wyższe ryzyko wystąpienia podobnej choroby, np. zwężenie odźwiernika występuje 5 razy częściej niż u kobiet, ryzyko powtórzenia się choroby u brata chorego dziecka wynosi 3,8% jeśli dziecko jest chłopcem, ale 10,2% jeśli jest dziewczynką.

Ryzyko jest wyższe w przypadku ciężko chorych probantów. Osoby takie muszą mieć silniejsze predyspozycje, aby choroba ujawniła się u nich w cięższej postaci. Z tego powodu ich krewni obarczeni są większym ryzykiem, np. ryzyko powtórzenia się rozszczepu wargi wynosi 2,5% dla rodzeństwa dzieci z jednostronnym rozszczepem wargi i prawie 6% dla rodzeństwa dzieci z obustronnym rozszczepem. W chorobach jednogenowych ciężkość choroby nie ma z kolei żadnego znaczenia.

Cechy kliniczne chorób wieloczynnikowych rzadko różnią się od podobnych zaburzeń spowodowanych innymi przyczynami (choroby wieloczynnikowe stwierdzamy przy wykluczeniu innych przyczyn wystąpienia choroby). Rozszczepy mogą występować samodzielnie lub wraz z innymi wadami tworząc około 200 zespołów. Niektóre z nich spowodowane są aberracjami chromosomowymi, inne zaburzeniami jednogenowymi, a ile czynnikami środowiska. Wieloczynnikowe wady wrodzone występują z reguły u osób, które nie mają innych odmiennych embriologicznych wad. Czynniki środowiskowe mają największą możliwość spowodowania choroby u osoby mającej predyspozycje genetyczne. Oznacza to, że identyfikacja czynników środowiskowych predysponujących do wystąpienia choroby powinna być najłatwiejsza u osób predysponowanych genetycznie. Sterowanie czynnikami środowiskowymi w celu zapobieżenia chorobie może być również najskuteczniejsze u osób predysponowanych. W związku z tym identyfikacja tych osób predysponowanych może ułatwić zapobieganie chorobie dzięki sterowaniu czynnikami niegenetycznymi.

Badania bliźniąt są często stosowane w celu odróżnienia cech wieloczynnikowych od jednogenowych lub spowodowanych czynnikami niegenetycznymi. Ponieważ bliźnięta jednojajowe (monozygotyczne) mają wszystkie geny identyczne, powinny wykazywać 100-procentową zgodność (korkondancję) pod względem występowania chorób o pełnej penetracji. Bliźnięta dizygotyczne powinny wykazywać 50-procentową zgodność dla jednogenowych cech dominujących i 25-procentową dla cech recesywnych. Oczywiście podobnie jak z tymi czarnymi włosami, choroby te też nie muszą mieć podłoża genetycznego. Różnice we współczynnikach zgodności między bliźniętami jedno- i dwujajowymi są związane z genetycznymi różnicami bliźniąt dwujajowych, które nie występują u jednojajowych.

Jeżeli jedno z bliźniąt jednojajowych cierpi na chorobę wieloczynnikową, to ryzyko, że drugie z bliźniąt zachoruje, będzie mniejsze niż 100% ale nie mniejsze niż 50%. Zgodność występowania cech wieloczynnikowych u bliźniąt dwujajowych jest znacznie mniejsza niż u jednojajowych i zwykle podobna do ryzyka powtórzenia się choroby u pozostałego potomstwa. Badania bliźniąt podlegają jednak wielu ograniczeniom. Współczynnik zgodności występowania chorób u bliźniąt jednojajowych nie informuje o sposobie dziedziczenia genów predysponujących do wystąpienia choroby. Określenie bliźniąt jako jedno- lub dwujajowych jest w niektórych badaniach niedokładne. Wartość badania bliźniąt jest znacznie ograniczona nieprawidłowym lub niepewnym określeniem ich zygotyczności. Nieobiektywizm zbierania danych a mianowicie są to małe grupy pacjentów, urodzenia bliźniąt to około 1% wszystkich porodów, jeżeli choroba do tego jest rzadka, no to jest mała liczba pacjentów ograniczająca wiarygodność badań. Nieobiektywna selekcja, zgodność cech wśród rodzeństwa a zwłaszcza wśród bliźniąt jednojajowych może powodować że są one łatwiejsze do identyfikacji i częściej uczestniczą w badaniach dotyczących określonej choroby. Są różne sposoby uzyskiwania danych z różnych źródeł, może to powodować, że pacjenci o łagodnym przebiegu choroby są porównywani z pacjentami poważnie chorymi.

WYKŁAD GENETYKA 24 II

Na praktycznym: jedno pytanie z genetyki, jedno z ekologii; 2 zadania; protokół doświadczenia do napisania; preparaty

Przykład pytania

Chromatyna płciowa żeńska: a) definicja, b) metody wykrywania, c) znaczenie medyczne badania chromatyny X

Testy wysiłkowe: wymień dwie grupy prób czynnościowych, podaj znaczenie medyczne, wpływ wysiłku fizycznego na organizm człowieka

Preparaty opisujemy: nazwa łacińska, nazwa polska, postać

Współdziałanie genów czyli poligenia (geny wielokrotne, polimeryczne, kumulatywne) - geny o niewielkich efektach indywidualnych, które współdziałają w wytworzeniu określonej cechy organizmu.

Geny uzupełniające = komplementarne

Geny hamujące = epistatyczne

Geny sumujące się = polimeryczne = kumulujące się = czynniki wielokrotne

Komplementacja - dopełniające działanie homologicznych odcinków DNA u podwójnych (wielokrotnych) mutantów. W wyniku komplementacji genetycznej obserwuje się często powrót fenotypu do tzw. postaci dzikiej (fenotyp normalny). Wynika to z faktu wzajemnego znoszenia się efektu mutacji nieallelicznych. Przykładem współdziałania genów uzupełniających jest wydzielanie antygenu A, np. w ślinie. Jeżeli mamy gen A antygenu A i gen uzupełniający R, to osobnik AARR będzie wydzielaczem, a osobnik aarr nie będzie wydzielaczem. W pokoleniu F1 100% będzie wydzielaczami. W pokoleniu F2 jest rozkład jak w II prawie Mendla, ale jest inna interpretacja. 9 będzie wydzielaczami (AR), a 7 nie (Ar, aR, ar).

Epistaza - zjawisko polegające na oddziaływaniu genu (epistatycznego) na ujawnienie się innego genu (hipostatycznego) nie będącego jego allelem. Przykładem takiej cechy jest dziedziczenie barwy upierzenia u kur.

C - gen barwy ciemnej, H - gen hamujący

CCHH (jasna) x cchh (jasna)

CH (jasne), Ch (ciemne), cH (jasne), ch (jasne).

Rozkład w pokoleniu F2 - 3:13

Teoria genów polimerycznych zakłada, że stopień natężenia badanej cechy zależy od sumy genów warunkujących tę cechę, np. wzrost, barwa skóry, masa ciała.

A'A'B'B'C'C' x a'a'b'b'c'c' (oznaczając apostrofem wiemy, że mowa o genach polimerycznych)

F1: A'a'B'b'C'c'

W F2 do tablicy nie wpisujemy genotypów, tylko liczbę genów dominujących, np. :

A'B'C' x A'B'C' 6

A'b'C' x a'B'C' 4

Jeśli mamy heterozygotę pod względem każdej pary, w takim przypadku można skorzystać z tzw. trójkąta Pascala.

Wypisujemy liczbę genów dominujących zaczynając od zera (w tym przypadku do 6 rzędu - 1:6:15:20:25:6:1).

Neogeneza - tworzenie (powstawanie) chorób nowotworowych

Nowotwory złośliwe stanowią duży problem o wadze społecznej. Przeciętnie rocznie w Polsce zapada na now. złośliwe 110 tys. osób. Zgony z powodu chorób nowotworowych stanowią ¼ wszystkich zgonów. Szacuje się, że u ponad połowy ludzi w którymś momencie życia zostanie zdiagnozowany nowotwór. Choroby nowotworowe mają ścisły związek z czynnikami kancerogennymi występującymi w środowisku, w tym także z nawykami tj. palenie papierosów, alkohol. Druga grupa czynników odgrywających istotną rolę to czynniki genetyczne.

Istotę procesu nowotworowego najlepiej oddaje stwierdzenie, że rak zaczyna powstawać wtedy, gdy komórka wyłamuje się spod kontroli mechanizmów decydujących o jej podziałach i lokalizacji. Nowotwór złośliwy wykazuje charakterystyczne cechy biologiczne, a mianowicie:

• Niekontrolowane i nadmierne namnażanie nieprawidłowych odmian własnych komórek połączone z utratą funkcjonalnej specjalizacji.

• Narastające zezłośliwienie komórek objawiające się zdolnością do infiltracji i niszczenia sąsiednich prawidłowych tkanek.

• Zdolność tworzenia przerzutów.

• Nieodwracalność.

W warunkach prawidłowych istnieje równowaga pomiędzy tempem podziałów komórkowych a utratą komórek. W przypadku choroby nowotworowej więcej komórek przybywa niż ginie. Niepohamowany wzrost związany jest z dużą niestabilnością genetyczną, utratą zdolności różnicowania, nabyciem zdolności migracji (czyli naciekania) oraz kolonizacji, a więc inwazji obszarów zwykle zajmowanych przez inne rodzaje komórek. Większość zmian odróżniających komórkę prawidłową od nowotworowych ma charakter ilościowy. Komórki nowotworowe zmieniają swój kształt, nabywają zdolności do nieograniczonej proliferacji, a więc stają się nieśmiertelne, oraz częściowo lub całkowicie tracą zdolność przylegania do siebie i do macierzy pozakomórkowej. Dochodzi do zmian w błonach komórkowych polegających na zwiększeniu transportu metabolitów, zwiększeniu intensywności tworzenia pęcherzyków błonowych, wzrostu ruchliwości białek błonowych. Dochodzi też do zmian adhezyjnych: zmniejsza się adhezja powierzchniowa, jest nieprawidłowa organizacja filamentów aktynowych, nadprodukcja aktywatora plazminogenu. Zmiany we wzroście i podziałach komórek: zmniejszenie zapotrzebowania na czynniki wzrostowe, nieśmiertelność (nabycie zdolności do nieograniczonej proliferacji), nabycie zdolności do proliferacji w zawiesinie.

Proces przekształcania się komórki prawidłowej w nowotworową to transformacja nowotworowa, jest następstwem zmian w różnych genach. Jest to proces złożony, wieloetapowy, z różnym okresem utajenia. Okres utajenia u człowieka zawiera się od kilku lat (np. napromienianie i rozwój białaczki) do 20-30 lat.

4 etapy przekształcania komórki prawidłowej w nowotworową:

• Preinicjacja - kiedy komórki są narażone na prekarcynogeny i karcynogeny fizyczne (promieniowanie jonizujące), chemiczne (np. benzen, azbest, substancje zawarte w dymie tytoniowym) i biologiczne (tj. wirusy, toksyny bakteryjne i pasożytnicze, a także zaburzenia hormonalne np. nadmiar estrogenów). W tym etapie istotne są predyspozycje genetyczne. Ten okres trwa przez całe nasze życie (całe życie jesteśmy narażeni).

Przykłady wirusów onkogennych:

• Wirus zapalenia wątroby typu B - rak wątroby

• Wirus Epsteina-Barra - wywołuje chłoniaka Burkitta, chłoniaki z limfocytów B u osób z niedoborem odporności, rak części nosowej gardła

• Wirus opryszczki typ 2 - rak szyjki macicy

• Ludzki wirus brodawczaka - rak zewnętrznych narządów płciowych, rak odbytu, rak skóry

• Ludzki retrowirus T-limfotropowy typu 1 - białaczka dorosłych wywodząca się z limfocytów T

• Inicjacja - rozpoczyna się wraz z pojawieniem się pierwszej mutacji. Kolejne mogą występować spontanicznie, ale mogą też być wynikiem czynników działających w pierwszym okresie i prowadzą one do transformacji. Ten okres też trwa dość długo, od kilku do kilkudziesięciu lat. Mutacje niezbędne do przeprowadzenia komórki prawidłowej w nowotworową tworzą tzw. tor mutacyjny. Jeżeli jedna z mutacji tego toru zostaje odziedziczona, to czas niezbędny na przekształcenie komórki prawidłowej w nowotworową ulega kilkakrotnemu skróceniu, np. z kilkudziesięciu do kilku lat. Przeciętny tor mutacyjny liczy od 5 do kilkunastu niezależnych mutacji w różnych genach. Wymóg wystąpienia więcej niż jednej mutacji jest określany mianem wielouderzeniowej koncepcji karcynogenezy. Poznano całkowity tor mutacyjny raka jelita grubego, w przypadku innych nowotworów brak jeszcze szczegółów:

Nabłonek prawidłowy >>> (utrata genu APC) nadmiernie proliferujący nabłonek >>> (zaburzenia metylacji DNA) wczesne stadium gruczolaka >>> (aktywacja protoonkogenu K-ras) pośrednie stadium gruczolaka >>> (utrata genu DCC) późne stadium gruczolaka >>> (utrata genu p53) rak >>> (inne zmiany) przerzuty

• Promocja - wówczas komórki nowotworowe zwiększają swoją aktywność metaboliczną i mitotyczną, coraz więcej genów ulega mutacjom, dochodzi do zmian ilościowych i jakościowych w chromosomach, zaczynają powstawać różne subklony komórek nowotworowych prowadzące do utworzenia ograniczonego rozrostu nowotworowego liczącego od 10⁶ do 10⁷ komórek i wówczas nowotwór taki nazywamy nowotworem in situm (w miejscu). Otacza on zazwyczaj naczynie krwionośne, które dostarcza mu substancji odżywczych i tlenu, natomiast pozostałe komórki obumierają.

Czynniki wzrostu wydzielane przez naczynie krwionośne mogą stymulować komórki nowotworowe do wzrostu i etap ten trwa zazwyczaj krócej, nie dłużej niż kilka lat. W fazie tej niektóre cechy fenotypowe np. zahamowanie różnicowania i inwazyjność mogą zostać odwrócone, co ma znaczenie praktyczne, a mianowicie stosuje się w zmianach przedrakowych różne czynniki antypromocyjne, tj. cykliczne nukleotydy, niektóre hormony czy retinoidy.

• Progresja - trwający od kilku miesięcy do kilku lat. Komórki rozrastającego się guza charakteryzują się coraz większymi zmianami w genomie, presja selekcyjna powoduje powstanie klonów komórek, które nabywają zdolności do swobodnej migracji i przemieszczania się w różne regiony organizmu i powstawanie przerzutów. Niewielki odsetek (poniżej 5%) pacjentów z nowotworami ma silną predyspozycję do ich powstawania, dziedziczoną jako prosta cecha mendlowska. U pacjentów tych guzy nie różnią się pod względem typów lub budowy od guzów występujących u większości pacjentów z nowotworami, jednakże charakteryzują się one kilkoma cechami:

• Nowotwory występują w młodszym wieku

• Guzy mają tendencję do występowania obustronnego (dotyczy to narządów parzystych)

• Mają tendencję do występowania wieloogniskowego

• Tylko jeden lub kilka określonych typów nowotworów występuje w każdym dziedziczonym w sposób mendlowski zespole. Ponieważ tych zespołów jest bardzo dużo, wiele jest też różnych typów nowotworów. W przypadku niektórych zespołów istnieją skojarzone nieprawidłowości fenotypowe charakterystyczne dla jednego rodzaju dziedziczenia mendlowskiego. U osób z jednogenową predyspozycją ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego może być bardzo wysokie i wahać się od 75 do 100%, ale w większości przypadków z nieprawidłowych komórek nie powstają guzy, dlatego też charakter dziedziczny dotyczy predyspozycji do powstania nowotworu, natomiast nie dotyczy samego procesu karcynogenezy. Nawet u pacjentów z silnymi predyspozycjami do przekształcenia komórek prawidłowych w nowotworowe konieczne jest zadziałanie dodatkowych czynników.

Dziedziczenie mendlowskie silnych predyspozycji do powstawania nowotworów ma rozmaity charakter:

• Zespoły mnogich nowotworów łagodnych lub złośliwych - mogą to być cechy autosomalne dominujące (nerwiakowłókniakowatość, gruczolakowatość mnoga wewnątrzwydzielnicza, rodzinna polipowatość gruczolakowa ta jelita grubego, zespół Li-Fraumeni)

• Nieprawidłowości mechanizmów naprawy DNA i chromosomów, np. spontaniczne pęknięcia chromosomów; większość tych zespołów dziedziczonych autosomalnie recesywne ma charakterystyczne cechy fenotypowe (xeroderma pigmentosum, niedokrwistość hipoplastyczna Fanconiego, ataksja-teleangiektazja, niepolipowaty rak jelita grubego HNPCC)

• Zespoły niedoborów odporności - osoby nimi dotknięte mają wrodzone zaburzenia odporności, dziedziczą się jako cechy recesywne albo sprzężone z chromosomem X (agammaglobulinemia - sprzężona, zespół Wiscotta-Aldricha - autosomalna)

• Niektórych nie da się zaklasyfikować, np. modzelowatość - rak przełyku, czy niedobór α1-antytrypsyny - rak wątroby

Niektóre aberracje chromosomowe istnieją ze zwiększoną częstotliwością występowania nowotworów złośliwych:

Siatkówczak występuje niemal u wszystkich dzieci z delecją prążka q14 chromosomu 13. Wówczas oba allele r i b (od retinoblastoma) zostaną utracone w retinoblaście, a utrata lub inaktywacja prawidłowego genu rb może być następstwem mutacji, rekombinacji mitotycznej (mitotycznego crossing-over) pomiędzy chromosomem z prawidłowym i nieaktywnym genem rb

Guz Wilmsa (nephroblastoma) - często występuje u dzieci z delecją prążka p13 chromosomu 11

Nabyte aberracje chromosomowe powstają w przebiegu większości nowotworów złośliwych. Zazwyczaj w tych przypadkach u pacjentów nie występują konstytucjonalne aberracje chromosomowe, ale zmiany kariotypu następują w komórkach guza w miarę rozwoju nowotworu. Zmiany cytogenetyczne w nowotworach są często swoiste dla określonego typu nowotworu, np. w chłoniakach złośliwym czy Burkitta występują translokacje.

W niektórych przypadkach w białaczkach występują translokacje wymienne, przy czym w zależności od rodzaju translokacji może ona rokować dobrze - t(8;21), lub źle - t(9;22).

Objawy kliniczne lub ich nasilenie mogą być związane z pojawieniem się dodatkowych zmian cytogenetycznych, np. w przypadku przewlekłej białaczki szpikowej chromosomu Filadelfia. Obecność tego chromosomu może przedłużać rozwój przełomów blastycznych o tygodnie lub miesiące.

Większość nowotworów złośliwych ma pochodzenie klonalne. Oznacza to, że wszystkie komórki nowotworowe pochodzą od jednej, nieprawidłowej komórki. W przeciwieństwie do tego, prawidłowe tkanki rozwijają się z komórek, które przestają być klonalnie spokrewnione już po kilku pierwszych podziałach postzygotycznych. Komórki, które nie wykazują cech nowotworowych, ale rozwojowo wywodzą się z tej samej tkanki, mogą mieć z nowotworem wspólne pochodzenie klonalne. Wskazuje to, że pierwsza (pierwotna) mutacja somatyczna prowadzi do klonalnej proliferacji linii komórkowej, ale do rozwoju nowotworu niezbędne są dodatkowe wydarzenia.

Klonalne pochodzenie nowotworów złośliwych jest zgodne z wieloetapowym charakterem procesu ontogenezy, ponieważ wystąpienie licznych, niezależnych od siebie wydarzeń jest znacznie bardziej prawdopodobne w postaci następujących po sobie zmian w pojedynczej komórce niż jednoczesnych w wielu różnych komórkach.

W procesie powstawania nowotworów zaangażowane są trzy rodzaje genów:

Onkogeny komórkowe = protoonkogeny które aktywują rozrost (istotne są tu onkogeny wirusowe)

Geny supresorowe (antyonkogeny) które hamują namnażanie komórek

Geny biorące udział w procesach naprawy kwasu DNA

Onkogeny są prawidłowymi genami, które mogą prowadzić do transformacji komórki nowotworowej, jeżeli zostaną uszkodzone bądź nastąpi ich niewłaściwa lub nadmierna ekspresja. Wywodzą się one z protoonkogenów, które są genami kodującymi cztery typy podstawowych regulatorów normalnego wzrostu komórki. Są to: czynniki wzrostu, receptory czynników wzrostu, cząsteczki transdukcji sygnału, czynniki transkrypcji jądrowej. W normalnych warunkach te onkogeny nie powodują transformacji nowotworowej.

Do ujawnieniu potencjały onkogennego niezbędna jest jego aktywacja, która może zachodzić dzięki różnym mechanizmom:

Mutacje punktowe - protoonkogen c-ras

Inne zmiany strukturalne onkogenów, np. swoista translokacja t(9,22) skojarzona z przewlekłą białaczką szpikową

Amplifikacja genu zwiększająca liczbę kopii prawidłowego protoonkogenu w komórce

Poddanie protoonkogenu kontroli bardziej aktywnego promotora (np. w wyniku insercji promotora retrowirusowego w pobliżu lub w obrębie sekwencji protoonkogenu) albo sekwencji wzmacniającej

Przykłady

Czynnik wzrostu HST - czynnik wzrostu fibroblastów - rak żołądka

Receptory czynników wzrostu - erb-B receptor czynnika wzrostu naskórka - glejak, rak piersi

Białka transdukcji sygnału - H-RAS - GTPaza - rak okrężnicy, płuc, grasicy

Zazwyczaj konieczna jest aktywacja więcej niż jednego onkogenu, aby zamienić prawidłową linię komórkową w linię o pełnych właściwościach nowotworowych. Uaktywniony onkogen ujawnia fenotyp w sposób dominujący na poziomie komórkowym. Jedna kopia uaktywnionego onkogenu jest wystarczająca do wywołania efektu onkogennego nawet w obecności prawidłowego, nieuaktywnionego protoonkogenu tego samego typu znajdującego się w tej samej komórce. Powstanie nowotworu wynika w tym przypadku z nabycia nowych funkcji.

Zmutowane onkogeny mogą występować w komórkach płciowych i być przekazywane z pokolenia na pokolenie. W takiej sytuacji mogą się pojawić dziedziczone dominująco predyspozycje do powstania nowotworów, np. gruczolakowatości mnogiej wewnątrzwydzielniczej typu II (w skrócie MEN II).

Geny supresorowe - prawidłowe geny, które mają zapobiegać powstawaniu nowotworów. Są one identyfikowane na podstawie skutków ich nieobecności. Guzy mają tendencję do rozrostu z komórek, których oba prawidłowe allele genu supresorowego zostały utracone lub inaktywowane.

Przykład

RB1 hamuje cykl komórkowy, zwalcza retinoblastomę, osteosarkomę.

APC - rodzinna polipowatość gruczolakowa ta

NF1 i NF2 - nerwiakowłókniakowatość typ 1 i 2

Geny supresorowe wykazują intrygującą cechę mutacji dziedzicznych - mają dominujący charakter na poziomie jednostki, tzn. choroba występuje zwykle u heterozygot, ale mają zazwyczaj recesywny efekt działania na poziomie komórkowym. Jeden prawidłowy allel wystarcza, aby zapobiec transformacji nowotworowej, nawet jeśli drugi allel został inaktywowany lub utracony. W tym przypadku rozwój nowotworu jest skutkiem utraty funkcji tego genu, tak więc komórki heterozygotyczne nie zmieniają się w nowotworowe. Utrata lub inaktywacja prawidłowego genu supresorowego może mieć charakter konstytucjonalny tzn. dotyczyć wszystkich komórek ustroju. Może ta utrata mieć charakter nabyty wskutek mutacji somatycznej przez pojedynczy klon komórek.

3 III Genetyka

Wybrane geny supresorowe i ichfunkcje

Gen RB1 - normalna jego aktywność zapobiega rozwojowi siatkówczaka. Siatkówczak jest nowotworem złośliwym siatkówki oka, który rozwija się we wczesnym dzieciństwie i nieleczony prowadzi do śmierci. W większości przypadków guz występuje sporadycznie, ale u około 10% dzieci jedno z rodziców miało również siatkówczaka i wówczas jest to postać dziedziczna, dziedzicząca się jako cecha autosomalna dominująca. Guzy w przebiegu siatkówczaka dziedzicznego są najczęściej obustronne lub wieloogniskowe. Pierwsze objawy występują we wczesnym dzieciństwie w przeciwieństwie do siatkówczaków sporadycznych, które objawiają się później. Retinoblastoma czyli siatkówczak rozwija się wówczas, gdy obydwa allele genu supresorowego zostaną w retinoblaście utracone lub inaktywowane, co może mieć charakter konstytucjonalny lub nabyty jako mutacja somatyczna. Może to być brak lub zmiana transkryptu, może to być delecja obejmująca locus tego genu, to może być utrata całego chromosomu 13. (dość częsta mutacja somatyczna), może to być rekombinacja mitotyczna (mitotyczny crossing-over) pomiędzy chromosomem jednym z prawidłowym allelem genu RB i jednym z nieprawidłowym allelem. Hipoteza Knutssona zakłada, że rozwój siatkówczaka wymaga dwóch oddzielnych mutacji. W siatkówczakach dziedzicznych pierwsza mutacja jest odziedziczona, natomiast kolejna zachodzi w komórkach somatycznych. W większości przypadków siatkówczaków sporadycznych dwie mutacje zachodzą w komórkach somatycznych. Gen ma też udział w mięsaku kości, uczestniczy również w rozwoju drobnokomórkowego raka płuc.

Gen p53 koduje białko wiążące DNA , które wpływa na wiele funkcji komórki. Wpływa na aktywność niektórych genów i działa w komórkach jako gen supresorowy. Zwłaszcza w rakach jelita grubego obserwuje się zwiększoną ilość białka p53, co wskazuje, że ekspresja tego genu może powodować rozwój nowotworu. Uważa się, że zjawisko to reprezentuje tzw. dominujący efekt negatywny. Mutacja lub utrata genu p53 jest najczęstszą zmianą występującą w procesie powstawania wielu nowotworów: mózgu, mięsak tkanek miękkich, rak sutka, nadnercza, mięsak kości, białaczka, płuc, gruczołu krokowego, trzustki, jelita grubego, chłoniak i czerniak. W podobnych rodzajach nowotworów często występują podobne mutacje genu p53, a w odmiennych typach nowotworów różne mutacje tego genu p53. Niektóre charakterystyczne mutacje tego genu występują w nowotworach wywołanych określonymi czynnikami środowiskowymi, np. mutacja punktowa G na T w nukleotydzie po zadziałaniu aflatoksyny wywołuje raka wątroby. Geny zaangażowane w rozwój nowotworów w przebiegu rzadkich mendlowskich zespołów predyspozycji do powstawania nowotworów, często uczestniczą również w rozwoju powszechnym nowotworu w populacji ogólnej. Przykładem są omówione geny RB i gen p53.

Rozwój nowotworów jest procesem wieloetapowym, istnieją tory mutacyjne, chociaż poszczególne etapy procesu mogą różnić się zarówno u pacjentów z podobnymi nowotworami, jak i u pacjentów z różnymi nowotworami, często zachodzi wyraźne podobieństwo uczestniczących w tym procesie genów. Czynniki środowiskowe, które predysponują daną osobę do powstania nowotworu mogą wywoływać mutacje lub zmianę ekspresji genów, a tym samym zakłócać prawidłowy podział i różnicowanie komórek. Czynniki środowiskowe, dziedziczne czynniki genetyczne, nabyte mutacje somatyczne i aberracje chromosomowe mogą więc być odpowiedzialne za rozwój nowotworów, wobec tego zapobieganie im może dotyczyć jednego lub kilku etapów.

GENY KONTROLUJĄCE NAPRAWĘ USZKODZEŃ DNA

Niewłaściwa naprawa prowadzi do braku stabilności genomowej. Kilka zespołów nowotworów dziedzicznych, w tym rodzinny rak piersi i dziedziczny, niepolipowaty rak odbytu i okrężnicy związany jest z błędami w naprawie DNA. U osób dorosłych występują głównie raki sutka, przewodu pokarmowego, raki płuc. Badania genetyczne wykazały znamiennie częstsze występowanie raka sutka u bliskich krewnych osób chorych. Ryzyko wystąpienia raka sutka w populacji kobiet wynosi około 9%. Jeżeli choroba występuje u krewnego I stopnia, wówczas kobieta obarczona jest ryzykiem 2-3 krotnie wyższym od populacyjnego. Natomiast jeśli występuje u dwóch krewnych pierwszego stopnia, rozwijając się obustronnie i przed menopauzą, wówczas kobieta taka obarczona jest ryzykiem wynoszącym nawet 50%. Jeśli w rodzinie jest lub była osoba chora na raka piersi, trzeba mieć na to baczenie. Wiele postaci raka sutka również objawia się wieloogniskowo. Ostatnio zidentyfikowano gen wywołujący niektóre postacie raka sutka i jajnika, to jest gen BRCA1. Rodzinne występowanie raka sutka jest związane z genem BRCA2. Jeżeli chodzi o przewód pokarmowy, to udział czynników genetycznych jest niewielki w przypadku raka przełyku, większy w przypadku raka żołądka i największy w przypadku raka okrężnicy. Wystąpienie raka okrężnicy u krewnego I stopnia, zwłaszcza w młodym wieku, powinno skłaniać do częstego badania kału na obecność krwi utajonej i do wykonania endoskopii. Obecnie zidentyfikowane mutacje genów odpowiedzialnych. Mutacje te upośledzają prawidłowe mechanizmy naprawy DNA i przez to komórki stają się podatne na transformacje nowotworowe. Jeżeli chodzi o raki dolnych dróg oddechowym to do początku wieku XX zwłaszcza raki oskrzeli były rzadkie. Niewątpliwym czynnikiem karcinogennym jest palenie tytoniu, ale również czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę. Wykazano, że krewni pierwszego stopnia osób chorych na raka płuc obarczeni są ryzykiem tej choroby 2-3 krotnie wyższym od ryzyka populacyjnego.

W organizmach eukariotycznych procesowi powstawania nowych komórek musi towarzyszyć eliminacja komórek zbędnych, która następuje na drodze śmierci programowanej zwanej apoptozą. Proces apoptozy można podzielić na dwie fazy. W pierwszej komórka musi podjąć decyzję o samounicestwieniu. Decyzja ta zapada na podstawie informacji o procesach wewnętrznych przebiegających w komórce, a więc brany jest pod uwagę metabolizm, proliferacja i różnicowanie. Brana jest również pod uwagę informacja o otaczającym środowisku, a więc zmiana poziomów bodźców na które reaguje komórka, np. zmiana poziomu hormonu wzrostu, zmiany na powierzchni błony komórkowej, np. zanik receptorów albo zmiany w oddziaływaniach międzykomórkowych. W drugim etapie następuje uaktywnienie się tych genów, których produkty białkowe wezmą udział w zniszczeniu komórki. Uaktywnienie się genów śmierci powoduje przede wszystkim zagęszczenie chromatyny, następnie jej fragmentację oraz zmiany w błonach komórkowych prowadzące do powstania ciałek apoptycznych, które uniemożliwiają wydostanie się zawartości komórki do przestrzeni międzykomórkowej.

Zrozumienie mechanizmu programowanej śmierci komórki stało się możliwe z chwilą wykazania związku między procesami apoptozy a zmianami w ekspresji protoonkogenu BCL2 oraz protoonkogenu MYC. Białkowy produkt genu MYC zlokalizowany w jądrze daje komórce dwie drogi wyboru - albo proliferację czyli namnażanie, albo apoptozę czyli śmierć. Natomiast produkt genu BCL2 zlokalizowany w błonie jądrowej i mitochondrialnej oraz w retikulum endoplazmatycznym jest jednym z najważniejszych sygnałów przeżycia. Proces apoptozy jest indukowany trzema drogami. Jest wynikiem niedoboru czynników wzrostu i jest regulowany rodziną białek BCL2. Druga droga jest zależna od obecności na powierzchni komórek cząsteczek receptorowych: APO1 (FAS), IGF1R, TNFR1. Trzecia droga jest wynikiem uszkodzenia materiału genetycznego komórki i jest związana z obecnością białka TP53 i ATM. Jednym z wyróżników transformacji nowotworowej jest zanik zdolności komórki do apoptozy. Utrata tej zdolności jest najczęściej wynikiem mutacji w genie TP53, dzięki czemu komórka staje się nieśmiertelna i może proliferować w sposób nieograniczony. Produkt, który powstaje na zmutowanej matrycy nie może ani spełniać swojej funkcji biologicznej, ani zatrzymać cyklu komórkowego, ani uruchomić systemów naprawczych uszkodzonego DNA. Wobec tego rozpoczynają się rundy replikacji uszkodzonego materiału genetycznego, co powoduje gromadzenie się komórek z różnymi mutacjami i aberracjami chromosomowymi, co doprowadza do szybkiej selekcji komórek o fenotypie nowotworowym. Komórka nowotworowa dzieląc się intensywnie sprawia, że komórki potomne nawarstwiają się, ale jednocześnie oddzielają się od najbliższego naczynia krwionośnego. Wobec tego komórki pozbawione są składników odżywczych, czynników wzrostu i tlenu. Taki rozwój tego guza zostaje wobec tego na jakiś czas zatrzymany. Mówimy wtedy, jest to carcinoma in situm. Stan taki może trwać bardzo długo i dalszy rozwój jest uzależniony od tego, czy guz będzie odpowiednio unaczyniony. Tworzenie nowych naczyń to proces angiogenezy. Jest on kontrolowany przez czynniki proangiogenne i antyangiogenne. Czynniki proangiogenne: czynnik wzrostu śródbłonka naczyń VEGF, transformujący czynnik wzrostu TGF, czynnik wzrostu fibroblastów FGF, IL8. Czynniki antygiogenne to: angiotensyna, endostatyna, trombospondyna, tkankowy inhibitor metyloproteaz TIMP, IL1, IL6, IL10, IL12. Przesunięcie równowagi pomiędzy tymi czynnikami w kierunku angiogenezy indukuje proces neoangiogenezy czyli powstania nowych naczyń w guzie. Przykładem zdarzeń, które indukują proces neoangiogenezy jest mutacja w genie TP53. Jednym z genów aktywowanych przez czynnik transkrypcyjny TP53 jest czynnik antyangiogenny trombospondyna. Jeżeli poziom TP53 zmniejszy się, zmniejszy się wówczas poziom trombospondyny, nastąpi więc angiogeneza. Obserwuje się wówczas pobudzenie funkcji genów, których produkty ułatwiają komórkom guza szybki wzrost i tworzenie nowych nacieków.

Zdolność do inwazji sąsiednich tkanek i tworzenia przerzutów jest miarą złośliwości danego nowotworu. W początkowym okresie komórka nowotworowa dostaje się do naczynia krwionośnego, następnie zaczyna przylegać do tej ściany, trawi ściany naczynia i zasiedla inne miejsce dając przerzut. Jeśli warunki do rozwoju tej komórki nowotworowej będą sprzyjające nastąpi replikacja DNA i powstaje wtórny proces nowotworowy czyli przerzut. To, że dany typ komórki zasiedla tylko niektóre organy jest dodatkowo spowodowane obecnością na powierzchni komórek białek o odpowiedzialnych za oddziaływania ze sobą określonych typów komórek. Jest to rodzaj nalepki adresowej dla komórek tworzących dany hormon. Komórki nowotworowe muszą mieć więc nalepki adresowe do adresu organu, który zasiedlają.

Spośród całej populacji komórek nowotworu pierwotnego jedynie nieliczne mają zdolność tworzenia przerzutów. Poszukiwania różnic pomiędzy tymi komórkami na poziomie molekularnym doprowadziły do wyodrębnienia co najmniej kilku genów, których produkty białkowe występują w komórkach zdolnych do tworzenia przerzutów. Geny NME1 i NME2 kodują białka, których poziom jest obniżony w komórkach mających zdolność przerzutowania. Wobec tego im poziom tych białek jest niższy, tym nowotwór nabiera bardziej inwazyjnego charakteru. Innym genem, którego produkt występuje w komórkach zdolnych do tworzenia przerzutów jest gen kodujący enzym zwany kolagenazą IV. Przewaga jednej subpopulacji komórek nad innymi będzie zależała od wartości adaptacyjnych, jaką zmutowane geny będą wnosiły do komórek. Subpopulacje komórek są przedmiotem ostrej selekcji. Pozytywną wartość adaptacyjną będą miały te mutacje czy też kombinacje mutacji, które prowadzić będą do coraz większej autonomii komórek, narastającej inwazyjności i zdolności tworzenia przerzutów. Powstałe w wyniku mutacji subpopulacje komórek są potomstwem jednej komórki, a więc mamy do czynienia z monoklonalnym pochodzeniem nowotworu, w którym był zainicjowany proces zezłośliwienia. Komórki o małej zdolności przystosowawczej będą eliminowane przez mechanizmy selekcji, natomiast dużą wartość adaptacyjną będą miały te warianty komórek, które uciekają spod nadzoru immunologicznego gospodarza, spod ogólnoustrojowej kontroli hormonalnej oraz kontroli innych sygnałów wytwarzanych przez komórki prawidłowe. Dużą wartość adaptacyjną będą miały też te warianty, których podziały komórkowe nie podlegają kontroli oraz te, które będą w stanie wytworzyć naczynia krwionośne lub wydzielać białka proteolityczne warunkujące inwazję.

FARMAKOGENETYKA

Zajmuje się związkiem między genami a odpowiedzią organizmu na leki. Ta odpowiedź może przybierać postać nadmiernej reakcji fizjologicznej, oporności na działanie leku lub zwiększonej częstości występowania skutków ubocznych. Środki farmakologiczne mogą również wyzwalać nieujawnione wcześniej objawy chorób uwarunkowanych genetycznie.

Geny wpływające na metabolizm leków to przede wszystkim geny wpływające na aktywność enzymów mające podstawowe znaczenie w metabolizmie niektórych leków. Jednym z występujących mechanizmów jest acetylacja. Polimorfizm w zakresie acetylacji może powodować różne efekty oddziaływania tych leków u różnych chorych, np. u chorych z fenotypem wolnej acetylacji hydrazydów kwasu izonikotynowego, który stosowany jest w leczeniu gruźlicy, bardziej prawdopodobne jest wystąpienie skutków ubocznych nawet przy stosowaniu standardowych dawek. Chorzy z szybką acetylacją tego hydrazydu kwasu izonikotynowego mogą być z kolei niewłaściwie leczeni, ponieważ stężenie leku we krwi będzie zmniejszone. Tak więc osoba z szybką acetylacją chora na gruźlicę i leczona hydrazydem kwasu izonikotynowego może być bardziej podatna na wystąpienie nawrotu choroby. Genetyczny polimorfizm acetylacji został stwierdzony w przypadku wielu leków powszechnie używanych w medycynie.

Układ enzymatyczny zależny od cytochromu P₄₅₀ jest również zaangażowany w metabolizm wielu leków. Niektóre postacie genów tego układu mogą być przyczyną zwiększonej częstości występowania skutków ubocznych. U około 8-10% amerykańskiej populacji osób rasy białej i mniej niż 1% populacji chińskiej ma osłabiony metabolizm leków zależny od tego układu enzymatycznego. Przykładem takiego leku jest propanolol (protramolon?) - jest powszechnie stosowany w nadciśnieniu i chorobie niedokrwiennej serca. Trzeci czynnik wpływający na metabolizm leków to alkohol. Istnieją znaczne różnice etniczne w skutkach działania alkoholu spowodowane różnym tempem jego metabolizowania. Osoby pochodzenia azjatyckiego metabolizują etanol szybciej niż Europejczycy. Związane to jest z szybszą produkcją metabolitów etanolu i silniejszymi skutkami klinicznymi. Różnice w metabolizmie alkoholu są spowodowane polimorfizmem enzymów dehydrogenazy alkoholowej.

Wpływ niektórych leków na niektóre choroby uwarunkowane genetycznie:

U osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej może dojść do gwałtownej hemolizy będącej niekorzystną reakcją na leczenie niektórymi lekami - przeciwmalarycznymi i sulfonamidami; nie występuje hemoliza, dopóki na krwinki czerwone nie zadziałają czynniki chemiczne lub farmakologiczne

Hipertermia złośliwa jest zazwyczaj wywoływana anestetykami np. halotanem; u osób dotkniętych tym zaburzeniem występują skurcze mięśniowe, hipertermia i następowa kwasica; w przypadku niepodjęcia leczenia może dojść do zgonu; hipertermia złośliwa jest chorobą genetycznie heterogenną, może występować u osób z różnymi postaciami miopatii; pacjenci zdrowi pod każdym innym względem mają objawy hipertermii dziedziczonej autosomalnie dominująco. W niektórych rodzinach defekt genetyczny dotyczy genu uwalniające wapń w mięśniach szkieletowych (gen w chromosomie 19.), w innych rodzinach jest to gen zlokalizowany w 17q, ale są też jeszcze przypadki, gdzie nie potwierdził się żaden z powyższych przypadków.

Antygeny leukocytów ludzkich (HLA) - Niektóre reakcje podlegają wpływom HLA zaangażowanym w odpowiedź immunologiczną organizmu, np. pacjenci leczeni złotem mający antygen HLA-DRW3 są bardziej narażeni na skutki uboczne złota niż osoby bez tego antygenu.

Wrażliwość na sukcynylocholinę - Enzym o nazmie butyrylo-polidesteraza zwany często pseudocholidesterazą hydrolizuje estry choliny, np. acetylocholinę lub sukcynylocholinę, które są powszechnie stosowane w anestezjologii do zwiotczenia mięśni. Mniej więcej 1:3000 rasy białej jest homozygotą nietypowego allela butyrylo-cholidesterazy który powoduje niezdolność enzymu do rozkładu sukcynylocholiny. U takich osób występuje przedłużone zwiotczenie mięśni i bezdech.

Geny mogą zmieniać odpowiedź organizmu na leki, albo mogą wywoływać nieobecne do tej pory kliniczne objawy choroby uwarunkowanej genetycznie. Kluczem do wykrycia takich nieprawidłowości jest staranne zebranie wywiadu rodzinnego.

Wywiad rodzinny może ujawnić występowanie niekorzystnych reakcji na leki, o których wiadomo, że są dziedziczne. Jeżeli w rodzinie będzie hipertermia, jest duże prawdopodobieństwo, że ten pacjent też będzie chory. Przed rozpoczęciem dawania leku trzeba wykonać niekiedy badania dodatkowe, aby uniknąć dawania leku, który będzie dla pacjenta niekorzystny. Należy pamiętać, że metabolizm leków obejmuje wchłanianie, rozmieszczenie, wiązanie z receptorami, rozpad i wydalanie. Te wszystkie procesy są w dużym stopniu zdeterminowane czynnikami genetycznymi.

Niektóre leki mogą działać teratogennie tylko u niektórych osób, co wynika ze zróżnicowania genów matki i płodu. Przed zastosowaniem leku trzeba sprawdzić, czy kobieta nie jest w ciąży! 

W terapii standardem jest wybór odpowiedniego leku i optymalnej dawki dla danego pacjenta. Jest to koncepcja medycyny personalizowanej. Polega ona nie tylko na podaniu odpowiedniego leku w odpowiedniej dawce, ale także w odpowiednim czasie! Przy określaniu rozwoju danej choroby u konkretnego pacjenta w przewidywaniu prawidłowego przebiegu i indywidualnej odpowiedzi na leczenie niezbędne są BIOMARKERY. Biomarkerami są właściwości, które po obiektywnym określeniu i pomiarze stają się wskaźnikami prawidłowego procesu biologicznego, procesu chorobotwórczego lub odpowiedzi farmakologicznej na interwencję terapeutyczną. W onkologii najczęściej stosowanymi biomarkerami są enzymy i hormony związane z nowotworami. Można je wykryć używając testów biochemicznych, ale ich obecność nie zawsze jest jednoznaczna z wystąpieniem konkretnego nowotworu. Wzrost poziomu antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSH) może determinować obecność nowotworu gruczołu krokowego, a może być również rezultatem łagodnej hiperplazji. Podobnie jest w przypadku podniesionego poziomu antygenu karciembrionalnego CEA charakterystycznego dla 60-90% raka jelita grubego, 50-80% raka trzustki. Dzięki gwałtownemu postępowi technik diagnostyki molekularnej można monitorować przebieg wielu chorób badając różnice w strukturze kwasów nukleinowych. Do biomarkerów DNA należą aberracje chromosomowe, polimorfizm pojedynczego nukleotydu SNP, zmiana liczby kopii fragmentu DNA czy różnice stopnia zmetylowania regionów promotorowych, np. różnica ta może być czynnikiem różnicującym pomiędzy rakiem gruczołu krokowego a łagodną hiperplazją. Do biomarkerów RNA zalicza się różnicę w poziomie transkryptów czy cząsteczki RNA biorące udział w regulacji.

Medycyna personalizowana związana jest z wieloma działaniami klinicznymi. Poza onkologią, gdzie jest najbardziej zaawansowana, na drugim miejscu są choroby zakaźne. W chorobach zakaźnych określa się genotyp najczęściej wirusa, określa się stężenie wiremii. Te czynniki mają decydujące znaczenie w ustalaniu schematu terapii, prognozowaniu jej skuteczności, wykrywaniu lekooporności, ewentualnie modyfikacji leczenia. Postuluje się wprowadzenie nowego terminu teranostyka, która podkreśla ścisłe powiązanie terapii z diagnostyką podczas ustalania procedury leczenia indywidualnego pacjenta. To pokazuje, jak zaawansowane są działania na rzecz prowadzenia leczenia personalizowanego w różnych gałęziach medycyny. Obok dużego optymizmu i nadziei z takimi rozwiązaniami w medycynie pojawiają się objawy o charakterze etycznym. Jeżeli będziemy badać genom pacjenta, to czy nie wpłynie to negatywnie na wysokość składki ubezpieczeniowej albo znalezienie zatrudnienia.

WYKŁAD 10 III GENETYKA

Organizmy o identycznym genotypie mogą niekiedy znacznie różnić się fenotypowo. Zmiany w środowisku mogą warunkować sytuacje, w których cecha dziedziczona z pokolenia na pokolenie nie ujawnia się. Na zmienność fenotypową składa się również wiele cech, które organizmy nabywają w trakcie życia osobniczego i one nie są przekazywane potomstwu. Podstawą zmienności są mechanizmy, które prowadzą do utrwalonych zmian w obrębie kwasów nukleinowych. Zmienność dziedziczna jest kształtowana w procesach rekombinacji DNA, a także w wyniku mutacji.

Rekombinacja polega na wymianie pomiędzy nićmi DNA lub pomiędzy fragmentami chromosomów. Zachodzi w procesach podziału komórki i prowadzi do różnych kombinacji genów i alleli. Ma to szczególne znaczenie dla genotypu gamet, a w konsekwencji do ujawnienia się określonych cech fenotypowych u potomstwa. Za tworzenie się nowych alleli danego genu odpowiedzialne są mutacje, które są przyczyną procesów ewolucyjnych. Mutacje letalne i komórek somatycznych nie są dziedziczone. Mutacje mogą dotyczyć sekwencji nukleotydów w cząsteczce DNA, mogą dotyczyć struktury i liczby chromosomów lub całych genomów. Mutacjom może podlegać każdy nukleotyd w cząsteczce kwasu nukleinowego. Nowa mutacja nie musi pojawiać się w momencie jej powstania, a jej efekty uwidaczniają się dopiero wówczas, gdy zaistnieją warunki fenotypowe ekspresji zmutowanego genu.

Mutacje, ze względu na sposób powstania, dzieli się na spontaniczne i indukowane. Zjawiskami sprzyjającymi w powstawaniu mutacji spontanicznych są: samorzutne modyfikacje chemiczne zasad w DNA np. cytozyna ulega dezaminacji i powstaje uracyl; zmiany tautometryczne zasad w DNA (zasady mogą występować w dwóch odmianach tj. enolowej, która jest niestabilna, i ketonowej, która jest stabilna, np. tymina występując w postaci ketonowej wiąże się komplementarnie z adeniną, natomiast tymina w postaci enolowej wiąże się nietypowo z guaniną); mutacje mutatorowe np. u Escherichia coli występuje mutacja w genie mut-T, co zwiększa szybkość mutacji spontanicznych tysiąckrotnie.

Mutacje genowe spontaniczne charakteryzuje odwracalność i powtarzalność. Odwracalność polega na tym, że allel, który powstał dzięki mutacji genu, może zmutować wstecznie do formy wyjściowej tego genu. Istotą powtarzalności jest to, że określona mutacja może wystąpić ponownie dając zbliżone, a czasami nawet takie same skutki fenotypowe. Podatność na mutacje nie jest jednakowa wśród wszystkich genów, można je podzielić na mniej lub bardziej labilne bądź stabilne. Do genów labilnych można zaliczyć gen czynnika ósmego krzepliwości krwi, wśród chorych na hemofilię aż 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo. Z kolei genem bardzo stabilnym jest gen choroby pląsawicy Huntingtona. Częstość, z jaką występują mutacje w różnych loci jest niejednakowa. W przypadku niektórych genów wykazano, iż większość spontanicznych mutacji zachodzi w kilku charakterystycznych dla danego genu miejscach. Są to tzw. gorące miejsca. Badania genu hemofilii potwierdziły, że u ludzi takimi gorącymi miejscami są sekwencje dinukleotydowe C-G, które najczęściej ulegają zmianie na T-G, a znacznie rzadziej na C-A. Większość mutacji jest dla organizmu szkodliwa, ale są też takie, które powodują, że uzyskane cechy są korzystne.

Mutacje indukowane wywoływane są przez różne czynniki. Czynniki fizyczne, np. promieniowanie jonizujące (czyli np. promieniowanie rentgenowskie), które wywołuje zmiany struktury zasad lub rozrywanie mostków wodorowych pomiędzy zasadami w DNA. Takim czynnikiem fizycznym jest również promieniowanie UV, intensywnie pochłaniane przez DNA, indukujące zmiany w zasadach pirymidynowych lub rozrywanie podwójnej helisy DNA. Czynniki te wywołują zmiany w każdej fazie cyklu komórkowego.

Czynniki chemiczne: np. kwas azotawy powodujący deaminację zasad DNA i RNA, np. z cytozyny powstaje uracyl, który to potem przyłączy adeninę zamiast guaniny. Inny przykład to związki alkilujące, które dzięki posiadanym grupom etylowym powodują alkilację zasad w kwasach nukleinowych. Kolejny przykład to barwniki akrydynowe - wnikają pomiędzy zasady w łańcuchu DNA i wywołują deformację w strukturze α helisy. Ostatni przykład to analog zasad np. 5-bromouracyl. Te analogi mogą być wbudowywane w DNA. Czynniki chemiczne występują w fazie S podziału i głównie wywołują wymianę chromatyd siostrzanych.

Pomimo różnorodności czynników mutagennych mogą one powodować te same typy mutacji w różnych organizmach. Dzieje się tak dlatego, że wszelkie typy uszkodzeń w DNA mają charakter zmian premutacyjnych, które mogą zostać zlikwidowane w wyniku enzymatycznych procesów naprawy. Może to być naprawa bezpośrednia lub pośrednia. Bezpośrednia polega na wycięciu nukleotydu bądź zasady przez specyficzny enzym - zależna od ATP endonukleaza. Nacina ona nić DNA po obu stronach uszkodzenia i usuwa go. Powstała przerwa jest wypełniana przez polimerazę, a nić DNA połączona przez ligazę. Metoda pośrednia poreplikacyjna, zwana też naprawą nici potomnej, zachodzi po zreplikowaniu uszkodzonego DNA. Kompleks enzymatyczny wycina niewłaściwy odcinek nukleotydu oraz uzupełnia powstałe braki komplementarnymi nukleotydami. Procesy te opisano dobrze u Prokaryota, natomiast u Eukaryota są jeszcze nie do końca poznane.

Mutacje genowe, czyli inaczej punktowe, to:

• tranzycja, która polega na zamianie jednej puryny na inną bądź jednej pirymidyny na inną;

• transwersja, czyli zamiana puryny na pirymidynę lub na odwrót;

• delecja, czyli wypadnięcie pojedynczej lub większej liczby par nukleotydów z danego genu;

• insercja, czyli wstawienie pojedynczej lub większej liczby par nukleotydów do danego genu;

Mutacje mogą dotyczyć części kodującej genu i wówczas skutkiem tego może być zmiana nukleotydu i utworzenie trójki kodującej inny aminokwas. Jest to tzw. mutacja typu missens czyli mutacja zmieniająca sens o efektach od żadnego do letalnego w zależności od zmienionego aminokwasu, np. jeśli dojdzie do zmiany kodonu GUA dla kwasu asparaginowego i zostanie on zmieniony na GGU czyli glicynę to skutki takiej zamiany mogą być letalne. Drugi skutek to może być utworzenie jednego z kodonów STOP. Wówczas mamy do czynienia z mutacją typu nonsens, dochodzi do skrócenia elementu białkowego. Trzeci typ to zmiana rodzaju informacji genetycznej zawartej w ramce odczytu, skutek delecji lub insercji nukleotydu. Wówczas mówimy o mutacji zmiany ramki odczytu frameshift. Wówczas sekwencja białka ulegającego translacji zostaje całkowicie zmieniona po C-końcowej stronie od miejsca mutacji. Mutacje mogą również dotyczyć obszarów regulacyjnych genu, przy czym mutacja części niekodującej lub nieregulatorowej części DNA jest mutacją cichą. Skutkiem mutacji punktowej jest zmiana lub utrata funkcji kodowanego białka. W przypadku mutacji typu nonsens i frameshift częściowy lub całkowity brak kodowanego białka jest wynikiem przedwczesnego zakończenia translacji.

Utrata zdolności do wytworzenia specyficznego białka może spowodować zaburzenia przebiegu szlaku metabolicznego, tzw. blok metaboliczny, w którym produkt jednej przemiany enzymatycznej stanowi substrat dla następnej. Jedne z najlepiej poznanych u ludzi bloków metabolicznych dotyczą nieprawidłowości w przemianie fenyloalaniny i tyrozyny.

Mutacje genowe zachodzące w komórkach rozrodczych są oczywiście przekazywane z pokolenia na pokolenie, natomiast te w komórkach somatycznych są niedziedziczne. Mutacje te w zależności od okresu rozwoju zarodka mogą dotyczyć wszystkich komórek lub tylko pewnych części komórek dorosłego organizmu. W fenotypie osobnika z mutacją somatyczną można zaobserwować tzw. mozaikowość. Większe znaczenie mają mutacje somatyczne zachodzące już po urodzeniu, np. jeżeli mutagen jest odpowiedzialny za uruchomienie transformacji nowotworowej, dochodzi do niekontrolowanego inwazyjnego wzrostu komórek.

Aberracje chromosomowe dotyczące zarówno komórek somatycznych jak i gamet mogą powstać de novo lub być odziedziczone i dzielą się na liczbowe i strukturalne.

Liczbowe powstają najczęściej w wyniku nierozdzielenia się (nondysjunkcji) par chromosomów homologicznych w czasie podziałów. Wyróżniamy euploidię (inaczej poliploidię) oraz aneuploidię.

Poliploidie - zwielokrotnienie całych garniturów chromosomowych. Mamy 3n (trzy garnitury): 69,XXY, 69,XXX, 69,XYY (uszeregowane wg częstości), mogą to być też cztery garnitury 92,XXYY, 92,XXXX, 92,XXXY. Takie aberracje są najczęściej letalne, ale zdarzają się wyjątki. SPRAWDZIĆ JAKIE!

Triploidia powstaje zazwyczaj w przypadku zapłodnienia oocytu przez dwa plemniki, czyli jest wtedy dispermia (tak jest w 2/3 przypadków), albo następuje w przypadku połączenia gamet, z których jedna jest diploidalna. Triploidie są przyczyną ok. 20% poronień samoistnych. Bardzo rzadko występują w postaci mozaiki: 46,XX/69,XXX, 46,XY/69,XXY. Te postacie mozaikowe zazwyczaj nie przeżywają pierwszego miesiąca życia.

Tetraploidy - są odpowiedzialne za 6% przypadków poronień samoistnych. Tetraploidia jest skutkiem braku pierwszego podziału zygoty, powodującego podwojenie liczby chromosomów bezpośrednio po zapłodnieniu. Większość tetraploidów jest eliminowana w pierwszym trymestrze ciąży.

Euploidia może być alloploidią (allopoliploidią). Jest to organizm powstały z kombinacji genetycznie różnych zestawów chromosomów, a więc posiada dwa lub więcej niehomologicznych zespół chromosomów AABB (2n) + CCDD (2n) >>> AABBCCDD (4n). Ten rodzaj nie występuje u człowieka.

Drugi rodzaj to autoploidia (autopoliploidia), w którym organizm poliploidalny powstaje przez zwielokrotnienie podstawowego garnituru chromosomów. Często w przypadku autoploidii mamy poronienia i zazwyczaj są to poliploidie letalne. AABB (2n) + AABB (2n) >>> AAAABBBB (4n).

Aneuploidia jest najczęstszą z aberracji chromosomowych. Występuje z częstością 1/200 noworodków. Powstaje w wyniku zmniejszenia lub zwiększenia diploidalnej liczby chromosomów o pojedyncze chromosomy. Przyczyną jest nierozdzielenie się chromosomów podczas podziału lub utrata chromosomu w anafazie i wówczas jest brak lub nadmiar chromosomów w komórkach.

Nondysjunkcja może wystąpić w oogenezie i spermatogenezie, w jej wyniku powstają nieprawidłowe gamety. Nondysjunkcja mitotyczna prowadzi do powstania mozaikowatości. Aneuploidia dzieli się na: nullisomię, monosomie, trisomię, tetrasomię i pentasomię. Najczęstsza z nich jest trisomia. 50% trisomii dotyczy autosomów, najczęściej 13., 18. i 21. pary. 50% dotyczy chromosomów płci. Monosomia powstaje wskutek opóźnienia ruchu jednego chromosomu w czasie anafazy, najczęściej jest letalna. Wyjątek stanowi zespół Turnera. Nondysjunkcja w czasie mejozy jest częstsza w oogenezie niż w spermatogenezie.

Aberracje strukturalne - powstają w wyniku złamania jednego lub kilku chromosomów i nieprawidłowego połączenia się powstałych lepkich końców. Są one wynikiem przemieszczania materiału genetycznego w obrębie chromosomu lub pomiędzy chromosomami. Wyróżniamy: translokacje, inwersje, izochromo somy, delecje, duplikacje, chromosom pierścieniowy, chromosom dicentryczny.

Translokacje polegające na wzajemnej wymianie odcinków między chromosomami niehomologicznymi nazywamy translokacją wzajemną lub wymienną. Translokacje są najczęstszymi aberracjami. W wyniku translokacji wzajemnej w pierwszym podziale mejotycznym podczas łączenia chromosomów homologicznych w pary, każdy z prawidłowych chromosomów danej pary łączy się ze swoim nieprawidłowym homologiem a więc produktem translokacji. Jednocześnie homologiczne fragmenty obu chromosomów uczestniczących w translokacji też łączą się w pary, w wyniku czego powstaje czteroramienna konfiguracja chromosomów. Wyróżnia się trzy typy rozdziału chromosomów: rozdział naprzemienny (jedna gameta otrzymuje zrównoważoną translokację, druga prawidłowe homologi chromosomu); rozdział przyległy - może być typu I lub II (wszystkie gamety są nieprawidłowe i zawierają duplikacje oraz delecje przegrupowanych fragmentów chromosomów, a zygoty mają tzw. częściowe trisomie i monosomie.

Rodzajem translokacji jest translokacja robertsonowska (tzw. fuzje centryczne) - dotyczą zawsze chromosomów akrocentrycznych, a więc 13., 14., 15., 21., 22. Najczęstsze są translokacje między 13. a 14. i 14. a 21. W wyniku połączenia dwóch chromosomów powstaje jeden, często z dwoma centromerami, czyli jest to chromosom dicentryczny. Krótkie ramiona są najczęściej eliminowane. Translokacje te są zrównoważone, ponieważ krótkie ramiona są zbudowane z nieczynnej genetycznie heterochromatyny. Wobec tego ilość materiału genetycznego się nie zmienia, ale zachodzi zmiana jego lokalizacji w genomie. Zapis: 45,XX,-14,-21,+t(14q;21q). Osobnicy tacy są klinicznie zdrowi.

Translokacja może być niezrównoważona, kiedy ilość materiału genetycznego jest powiększona o dodatkową kopię translokowanego chromosomu. Zapis: 46,XX,-14,+t(14q;21q).

Insercje powstają w wyniku trzech złamań w jednym lub dwóch chromosomach. Fragment chromosomu powstały między dwoma złamaniami zostaje przeniesiony do drugiego chromosomu i połączony z nim w miejscu złamania.

Inwersja - to odwrócenie o 180 stopni fragmentu chromatyny pomiędzy dwoma miejscami złamań w chromosomie. Inwersja fragmentu jednego ramienia chromosomu nazywa się inwersją paracentryczną, natomiast gdy odwrócony fragment zawiera centromer, a więc punkty złamań znajdują się w obydwu ramionach chromosomu, mówimy o inwersji perycentrycznej. Obecność inwersji zakłóca łączenie się w pary chromosomów homologicznych podczas mejozy. Odwrócony fragment chromosomu tworzy pętlę umożliwiającą kontakt między odpowiadającymi sobie homologicznymi regionami. W przypadku inwersji pericentrycznej crossing over w obrębie pętli prowadzi do powstania chromosomu z duplikacjami i delecjami dystalnych fragmentów chromosomów w stosunku do miejsc złamań. Rekombinacja w obrębie pętli utworzonej przez inwersję paracentryczną powoduje powstanie niestabilnych chromosomów dicentrycznych i centrycznych, czyli z dwoma lub bez centromeru, zawierających duplikacje i delecje.

Izochromosomy są chromosomami składającymi się z dwóch identycznych długich lub krótkich ramion. Tworzą się w wyniku duplikacji jednego lub delecji drugiego ramienia. Mogą powstać w wyniku nieprawidłowego poprzecznego podziału chromosomów w obrębie centromeru. U człowieka najczęściej stwierdza się izochrom osom długich ramion chromosomu X występujący w zespole Turnera. Izochromosomy w większości autosomów są letalne. Wyjątek stanowią izochromosomy utworzone z ramion krótkich chromosomów pary 9. i 12. oraz chromosomów akrocentrycznych.

Delecje to utrata fragmentu chromosomu w wyniku jednego lub dwóch złamań chromosomów. W wyniku jednego złamania powstaje delecja terminalna, a dwóch złamań - interstycjalna. Odcinki niektórych chromosomów wykazują szczególną łamliwość, miejsca te są wrażliwe na działanie mutagenów. Przykładem zespołów, w których dochodzi do delecji, są zespoły Turnera, Cri-du-chat, Wolfa, Pradera-Williego.

Duplikacja oznacza obecność dwóch kopii fragmentu chromosomu powstających najczęściej w wyniku translokacji, inwersji lub utworzenia izochromosomów. Powstają one też jako efekt nierównomiernego crossing over podczas mejozy. Występują jako powtórzenia proste, czyli tzw. duplikacje tandemowe, lub odwrócone względem siebie jako duplikacje odwrócone. Duplikacja może wystąpić np. w zespole Downa 46,XX,dup(21q).

Chromosom kolisty powstaje w wyniku połączenia dwóch złamanych końców jednego lub kilku chromosomów. Towarzyszy temu powstanie delecji fragmentów dystalnych chromosomów w stosunku do miejsc złamań, stąd też u osób tych występują objawy delecji, zarówno długiego jak i krótkiego ramienia chromosomu. Chromosomy koliste (pierścieniowe) są niestabilne. W czasie mitozy w wyniku wymiany między chromatydami siostrzanymi chromosomu pierścieniowego powstaje dwukrotnie większy chromosom pierścieniowy dicentryczny. W anafazie ulega on najczęściej rozerwaniu lub wędruje w całości do jednego z biegunów komórki. Następuje nierównomierne rozdzielenie materiału pomiędzy komórki potomne. Chromosom kolisty powoduje liczne zaburzenia rozwojowe, ale one najczęściej nie układają się w jakieś zespoły. Zapis 46,XX,r(3)

Następny rodzaj to chromosomy dicentryczne. Zawierają dwa centromery i są one niestabilne w czasie podziału komórki. Powstają wskutek translokacji, inwersji, a także wymiany chromatyd.

Chromosomy markerowe obejmują wszystkie chromosomy, których pochodzenie i mechanizm powstania są nieznane. Występują zazwyczaj jako małe chromosomy dodatkowe, meta- lub akrocentryczne, czasami mają strukturę pierścienia. Zawierają jeden lub dwa centromery, często też wykazują obecność satelitów.

Miejsca łamliwe - są to miejsca w chromosomach, które wykazują zwiększoną łamliwość, zwiększoną częstość złamań i przerw w określonych specyficznych warunkach hodowli komórek lub po indukcji określonymi związkami chemicznymi.

WYKŁAD 17 III GENETYKA

Aberracje chromatydowe - dotyczą uszkodzenia lub zmian w pojedynczych chromatydach chromosomów. Powstają one w czasie replikacji DNA lub po replikacji tj. w fazie S lub G2 cyklu komórkowego. W następnym cyklu, a więc w komórkach potomnych, aberracje chromatynowe stają się chromosomowymi. Wyróżnia się przerwy chromatynowe, złamania i wymiany chromatynowe. Mogą one powstawać pomiędzy dwoma chromatydami jednego chromosomu lub dotyczą chromatyd dwu lub więcej chromosomów. Powstaje wówczas charakterystyczna konfiguracja np. trójramienne chromosomy. Są to aberracje nabyte.

Mozaikowatość - jest to obecność u danej osoby dwóch lub więcej linii komórkowych, które powstały z pojedynczej zygoty, np. około 1% pacjentów z trisomią 21. chromosomu ma mozaikę prawidłowej i trisomicznej linii komórkowej. Mozaika ta powstaje po zapłodnieniu. Zazwyczaj zygota ma trisomię 21. chromosomu, a prawidłowa linia komórkowa powstaje w następnym podziale mitotycznym w wyniku tzw. opóźnienia w anafazie. Obecność prawidłowej linii komórkowej łagodzi zwykle objawy kliniczne, a jeśli nieprawidłowa linia występuje tylko w gonadach (mozaikowość gonadalna), to osoba o pozornie prawidłowym genotypie może mieć wysokie ryzyko posiadania dzieci z aberracją chromosomową.

Chimera - jest to taka osoba, która posiada dwie linie komórkowe z dwóch odmiennych zygot. Powstaje w wyniku wymiany in utero komórek macierzystych pomiędzy bliźniętami dwujajowymi przez podwójne zapłodnienie jaja.

Disomia jednorodzicielska i izodisomia - zazwyczaj każdy z rodziców przekazuje potomstwu po jednym z każdej pary autosomów i po jednym chromosomie płci. Czasami zdarza się, że oba homologiczne autosomy pochodzą tylko od jednego z rodziców. Sytuacja taka może powstać, gdy u zarodka występuje trisomia i we wczesnym etapie rozwoju nastąpi utrata jednego z tych trzech chromosomów w wyniku opóźnienia chromosomu w anafazie. Pozostają wówczas dwie kopie chromosomów homologicznych pochodzące od tego samego rodzica. Jest to tzw. obrona przed stanem trisomicznym. Jeżeli trisomia jest wynikiem nondysjunkcji chromosomu w drugim podziale mejotycznym to wtedy obie kopie chromosomu (normalna i dodatkowa) będą pochodziły albo od matki, albo od ojca, co oznacza powstanie izodisomii jednorodzicielskiej. Jeżeli trisomia jest wynikiem nondysjunkcji chromosomu w pierwszym podziale mejotycznym, to gameta z dodatkowym chromosomem będzie miała oba rodzicielskie homologi tego chromosomu, co oznacza powstanie disomii jednorodzicielskiej. W obydwu przypadkach kariotyp jest prawidłowy.

Relacje pomiędzy genotypem a fenotypem

Ekspresja fenotypowa czyli kliniczna choroby dziedzicznej rzadko jest bezpośrednią funkcją samego defektu molekularnego. Na pełny obraz składają się dodatkowo tok dziedziczenia, typ mutacji odpowiedzialnej za defekt genu, funkcja kodowanego przez gen polipeptydu i wzajemne relacje pomiędzy białkami oraz wpływ genetyczny i środowiskowy modyfikatorów funkcji genu. Przykłady zależności między rodzajem i lokalizacją mutacji w danym genie a obserwowanym fenotypem klinicznym można zaobserwować w dystrofii typu Duchenne'a i Beckera. Większość mutacji w genie DMD ma charakter delecji. Gdy mutacja zlokalizowana jest na początku genu, obserwuje się dystrofię mięśniową o ciężkim przebiegu (typ Duchenne'a), natomiast gdy mutacja obejmuje końcowe odcinki genu DMD przebieg jest znacznie łagodniejszy (typ Beckera).

Różnorodność cech fenotypowych obserwowanych w wielu chorobach uwarunkowanych genetycznie może być powodowana również funkcją danego genu zależną od tkanki, w której ulega on ekspresji. Taki mechanizm jest prawdopodobnie przyczyną występowania z jednej strony dziedzicznej choroby Hirsprunga (Hirszprunga?) (jest to defekt odcinka jelita grubego), z drugiej zaś wielu zmian nowotworowych. W obydwu przypadkach pierwotny defekt umiejscowiony jest w tym samym genie Red (Ret?). Wiele chorób dziedzicznych jest wynikiem mutacji w więcej niż jednym genie. Często towarzyszy temu szerszy aniżeli w chorobach jednogenowych zakres zmian klinicznych. Nieprawidłowości nerek mapują się w genie PKT1 umiejscowionym w chromosomie 16. i w genie PKT2, który jest w chromosomie 4. Podobnie zmienność objawów klinicznych w różnych postaciach kardiomiopatii przerostowej znajduje wytłumaczenie w występowaniu charakterystycznych dla tej choroby mutacji kilku różnych loci.

W niektórych chorobach dziedzicznych dziedziczących się jako cecha autosomalna recesywna obserwuje się pewne odstępstwa od tego typu dziedziczenia. Zaobserwowano bowiem występowanie cech klinicznych choroby również u nosicieli zmutowanego genu. U nosicieli mutacji w genie GALT i GALK stwierdza się czasami występowanie zaćmy. U nosicieli braku alfa1-antytrypsyny częściej niż w populacji ogólnej stwierdza się występowanie chorób płuc, przy czym u osób tych niektóre objawy uzależnione są od palenia tytoniu.

Antycypacja czyli wyprzedzenie to zjawisko cięższego przebiegu chorób z wcześniejszymi objawami w kolejnych pokoleniach. Zjawisko to występuje w większości chorób neurogenetycznych powodowanych mutacjami dynamicznymi. Charakterystyczne jest, że występowanie ostrzejszych postaci choroby uzależnione jest od tego, u którego z rodziców mutacja została odziedziczona. W przypadku chorób powodowanych niestabilnymi sekwencjami w otwartej ramce odczytu, jak np. choroby Huntingtona, antycypacja prowadząca do młodzieńczej postaci choroby występuje wówczas, jeżeli schorzenie jest przekazywane przez ojca. W przypadku chorób powodowanych niestabilnymi sekwencjami położonymi poza ramką odczytu, np. dystrofii miotonicznej, antycypacja prowadząca w formie najostrzejszej do wrodzonej postaci dystrofii występuje w mutacji od matki. Zjawisko antycypacji występuje również w chorobie Parkinsona, Alzheimera, w raku okrężnicy i gośćcu stawowym.

GMO - Genetical Modified Organism - to (zgodnie z ustawą o GMO) organizm inny niż organizm człowieka, w którym materiał genetyczny został zmieniony w sposób niezachodzący w warunkach naturalnych wskutek krzyżowania lub naturalnej rekombinacji, w szczególności:

• przy zastosowaniu technik rekombinacji DNA z użyciem wektorów, w tym tworzenia materiału genetycznego poprzez włączanie do wirusa plazmidu lub każdego innego wektora cząsteczek DNA wytworzonych poza organizmem i włączenie ich do organizmu biorcy, w którym w warunkach naturalnych nie występują, ale w którym są zdolne do ciągłego powielania;

• przy zastosowaniu technik stosujących bezpośrednie włączenie materiału dziedzicznego przygotowanego poza organizmem, a w szczególności mikroiniekcji, makroiniekcji i mikrokapsułkowania;

• przy zastosowaniu metod nie występujących w przyrodzie dla połączenia materiału genetycznego co najmniej dwóch różnych komórek, gdy w wyniku zastosowanej procedury powstaje nowa komórka zdolna do przekazywania swego materiału genetycznego odmiennego od materiału wyjściowego komórkom potomnym.

Organizm transgeniczny zawiera przenoszony gen, tzw. transgen. W praktyce jest to organizm, do którego genomu został dodany jakiś nowy gen pochodzący od zupełnie innego organizmu, np. w kukurydzy modyfikowanej genetycznie wprowadzony jest gen z bakterii, który produkuje toksyczne dla szkodników białko i w ten sposób kukurydza jest odporna na te szkodniki.

Metody tworzenia organizmów transgenicznych z wykorzystaniem wektora stosuje się w przypadku roślin dwuliściennych: soi, rzepaku, tytoniu, bawełny. Metody bez wykorzystania wektora polegają na bezpośrednim wprowadzeniu fragmentu DNA do jądra komórki roślinnej, np. za pomocą mikromanipulatora pod mikroskopem, podobnie jak to ma miejsce w przypadku zapłodnienia in vitro. Może to być metodą mikroostrzeliwania czyli strzelania we fragment rośliny mikroskopijnymi cząsteczkami metali z naniesionymi na nich fragmentami DNA. Jest to metoda na chybił trafił - strzela się w bardzo dużo cząsteczek, albo trafi albo nie. Jeśli wleci do jądra, to niesiony przez tę cząsteczkę fragment DNA połączy się z genomem roślinnym. Modyfikacja przez mikroostrzeliwanie jest najczęściej stosowaną metodą modyfikacji roślin jednoliściennych, a więc zbóż. Metody te są bardzo pracochłonne, drogie i trudne do wykonania.

Jednym z najlepiej poznanych wektorów jest bakteria Agrobacterium tumepaciens. Są to bakterie glebowe, należące do tej samej rodziny co Rhizobium - Rhizobiaceae. Mają one naturalną zdolność wprowadzania swojego DNA do komórek roślin. Fizjologiczne one wprowadzają do rośliny geny, które powodują powstanie guzów, takich narośli na łodygach. Biotechnolodzy potrafią usunąć te geny odpowiedzialne za powstanie narośli i w ich miejsce wstawiać dowolny inny gen, który zostanie wprowadzony do rośliny. Wobec tego np. przy zmianie tego genu, ta bakteria może przenosić do roślin odporność na herbicydy. Przy użyciu tej bakterii modyfikuje się rośliny dwuliścienne, ponieważ tylko takie może ona modyfikować.

Zmodyfikowana została większość roślin mających znaczenie dla człowieka. Cele modyfikacji:

• odporność na herbicydy, czyli na środki chwastobójcze; najpowszechniejsza modyfikacja, dotyczy głównie soi i rzepaku; chodzi oczywiście o to, że niszcząc chwasty nie powstaje obawa, że zniszczy rośliny, które chcemy zachować; do rośliny wprowadzony jest gen, który odpowiada za produkcję enzymu rozkładającego dany herbicyd; często koncerny biotechnologiczne oferują w komplecie dany herbicyd i roślinę transgeniczną na niego odporną

• odporność na szkodniki - wprowadza się gen z bakterii glebowej Bacillus thuringensis odpowiedzialny za produkcję toksycznego białka CRY, które jest toksyczne dla owadów szkodników, przy czym ta toksyczność jest dla określonych gatunków owadów, nie jest toksyczny dla człowieka, innych ssaków, płazów, gadów, ptaków; jest to związane z występowaniem specyficznych receptorów dla białka CRY w przewodzie pokarmowym owadów, jak i zasadowego pH; tak modyfikowana jest głównie kukurydza, bawełna, a także ziemniaki przeciwko stonce

• odporność na wirusy, bakterie i grzyby

• zwiększenie tolerancji na stres abiotyczny, a więc oporności na niekorzystne warunki środowiska; pozwala to na uprawę roślin na terenach, na których wcześniej uprawa nie była możliwa; dzięki modyfikacjom rośliny są bardziej oporne na zasolenie gleby, na suszę, mróz, czy zanieczyszczenie metalami ciężkimi; tworząc rośliny akumulujące metale ciężkie próbuje się w ten sposób oczyszczać glebę z tych zanieczyszczeń (fitoremediacja)

• poprawa lub nadanie nowych cech jakościowych, a więc produkcja winogron bez pestek, kapusty o mniejszych główkach, bardziej kruchego selera, słodkich ziemniaków czy ogórków (wprowadza się gen odpowiedzialny za produkcję słodkiego białka tzw. taumatyny); chodzi o przedłużenie trwałości owoców i warzyw - pierwszym takim produktem o przedłużonej trwałości był pomidor Flavr savr (1994r.); może też chodzić o poprawę składu kwasów tłuszczowych i aminokwasów białek; chodzi o unormowanie stężenia fitoestrogenów, zwiększenie zawartości suchej masy, zmianę zawartości węglowodanów, karotenoidów i witamin, np. w celu eliminacji niedoboru witaminy A został stworzony Golden Rice dzięki genom żonkila zawiera on beta-karoten, który jest prekursorem witaminy A i w ten sposób wyrównywana jest zawartość witaminy u dzieci azjatyckich; efektem ubocznym jest kolor, to może jednak mieć walory wizualne

• usunięcie składników antyżywieniowych, toksyn, związków utrudniających przyswajanie pokarmu, związków, które podczas obróbki kulinarnej ulegają reakcjom chemicznym wytwarzając toksyny; modyfikuje się rośliny ozdobne do intensywniejszej barwy;

Powierzchnia upraw roślin transgenicznych (rozpoczęła się w 1996 roku) wynosi 102 mln hektarów (powierzchnia trzy razy większa od Polski), przodują: Ameryka Północna (w USA i Kanadzie jest 57% powierzchni wszystkich upraw), Ameryka Południowa (Argentyna i Brazylia). Łącznie są 22 kraje, w których powierzchnia upraw transgenicznych jest większa niż 50 tys. hektarów (Warszawa ma 45 tys. ha). W USA uprawiana jest głównie soja, kukurydza, bawełna, rzepak, kabaczek, papaja i lucerna. W Europie rośliny transgeniczne uprawiane są w siedmiu krajach: w Hiszpanii kukurydza, w Rumunii soja, w Niemczech, Francji, Portugalii, Czechach i Słowacji również kukurydza. W Afryce tylko w RPA uprawia się rośliny transgeniczne na większą skalę (1,4 mln ha) - uprawy soi, kukurydzy i bawełny. Z innych krajów - w Indiach uprawia się bawełnę transgeniczną, co sprawiło, że produkcja się w ostatnich latach potroiła i Indie są największym producentem bawełny na świecie. W Polsce w 2008 roku było 3000 ha pod uprawy genetycznie modyfikowane, tj. trzykrotnie większa powierzchnia niż rok wcześniej. W Polsce dozwolone jest również stosowanie do karmienia zwierząt hodowlanych pasz zawierających organizmy modyfikowane genetycznie. Z roślin modyfikowanych genetycznie na świecie ponad 50% upraw to soja. Soja jest bogatym źródłem białka, wykorzystywana jest głównie jako pasza dla trzody chlewnej. Drugą taką rośliną jest kukurydza, która jest odporna na larwy powszechnego szkodnika kukurydzy - omacnicę.

Celem modyfikacji zwierząt jest przyspieszenie wzrostu zwierząt hodowlanych oraz produkcja farmaceutyków izolowanych w mleku. Zwierzęta rzadziej się modyfikuje, ponieważ często chorują i są bezpłodne, wobec tego nie mogą dalej przekazywać wstawionego genu. Pierwszym takim zwierzęciem była mysz (1980-1981). Modyfikuje się ryby (łososie, karpie) wprowadzając do ich genomu geny hormonów wzrostu człowieka lub szczura; także inne zwierzęta hodowlane - one bardzo szybko rosną (krowy, kozy i owce dzięki modyfikacjom stają się tzw. bioreaktorami, produkują różnego rodzaju farmaceutyki np. przeciwciała czy hormony, które później izolowane są z ich mleka). Polscy naukowcy zmodyfikowali świnię wprowadzając gen, który może znieść immunologiczną barierę międzygatunkową pomiędzy świnią i człowiekiem. Chodzi o wykorzystanie narządów świni do przeszczepów. Poprzez modyfikacje genetyczne uzyskano koty dla alergików czy świecące, fluorescencyjne rybki.

Kontrowersje:

• Obawa przed szkodliwym wpływem organizmów transgenicznych na zdrowie człowieka; co prawda żywność modyfikowana genetycznie jest na rynku od ponad 10 lat i na razie nie stwierdzono szkodliwego wpływu, ale może za 30 lat, kto wie?

• Negatywny wpływ na środowisko - uwolnione do środowiska organizmy modyfikowane genetycznie jest trudno usunąć, np. oporne na herbicydy rośliny wymykają się spod kontroli i nie są możliwe do zniszczenia przez nabytą modyfikację. Teoretycznie istnieje możliwość krzyżowania się roślin transgenicznych z odmianami naturalnymi, przez co uniemożliwia sprzedaż roślin jako niemodyfikowane genetycznie.

• Zagrożenie ekonomiczne czyli uzależnienie produkcji rolnej od kilku koncernów

Organizmy transgeniczne mają szerokie zastosowanie w badaniach współczesnej biologii i medycyny molekularnej, m. in. w badaniach nad rakiem, chorobami dziedzicznymi, zakaźnymi oraz w badaniach nad mechanizmami rozwoju, tzw. modele transgeniczne.

Komisja Europejska zgodziła się na uprawę w krajach UE modyfikowanej genetycznie kukurydzy i ziemniaka, jednocześnie zapowiedziała, że poszczególne kraje będą miały więcej swobody we wprowadzaniu zakazu uprawy GMO głównie w oparciu o udokumentowane dane świadczące o ich niebezpieczeństwach.

21 KWIETNIA - ZERÓWKA

Genetyka populacji

Prawo Hardy'ego - Weinberga głosi, że w dostatecznie licznej populacji mendlowskiej względna częstość każdego z alleli jest stała, jeżeli nie ma selekcji poszczególnych fenotypów ani mutacji tych alleli. Populacja mendlowska to populacja, w której związki rozrodcze są przypadkowe i nieograniczone. Izolacja populacji polega na braku migracji osobników i krzyżówek z osobnikami innych populacji, co uniemożliwia dopływ genów i odpływ ze wspólnoty genów, która charakteryzuje tę populację. W razie spełnienia wymienionych warunków mówimy, że populacja jest w stanie równowagi genetycznej, a względna częstość genotypów dla danej pary cech allelomorficznych wyrażona jest równaniem p+q=1, p^2 + 2pq + q^2 = 1.

Ze względu na statyczny charakter prawa doświadczalne wyniki jego badania zgadzają się z założeniami teoretycznymi tylko w przypadku dużych populacji. Tworzenie zygoty można porównać do losowania dwóch ze zbioru gamet danej populacji tylko przy założeniu, że kojarzenie jest przypadkowe, nie ma migracji, mutacji i doboru naturalnego. Zwykle warunki takie nie są spełnione, ponieważ na populację wpływa bardzo dużo czynników mających wpływ na równowagę częstości alleli, a więc są to mutacje, selekcje, izolacje, migracje, dobór naturalny i dryf genetyczny. Pula genowa każdej populacji ulega ciągłym zmianom, a prawo Hardy'ego-Weinberga opisuje stan populacji idealnej.

---