Wykłady z TPPL nie powstałyby w tej formie gdyby nie pomocna druga ręka - Wiktoria - dzięki za zeszyt!

Powodzenia na zaliczeniu i EGZAMINIE na V roku- Agnieszka

WYKŁADY z TPPL a.d. 2011/2012

03.10.2011.

Prof. Sieradzki

WYKŁAD 1

SUB. POMOCNICZE W TECHNOLOGII POSTACI LEKU

WYMAGANIA STAWIANE SUB. POMOCNICZYM:

-nie może wchodzić w reakcję z sub. lecz.

-nie może wchodzić w interakcje z innymi sub. pomocniczymi

-nie może wywoływać alergii

-powinna być stos. w jak najmniejszych ilościach w danej kompozycji

-„promotory przenikania” wymagane jest by dział. w sposób odwracalny na struktury skóry

-muszą posiadać certyfikat jakości

84% prep. doustnych to tabletki.

sub. lecz.

-rozpuszczalność

-postać krystalograficzna

-polimorfizm.

PROCES TABLETKOWANIA

-teoria o dział. sił molekularnych (van der Waalsa)

-teoria o dział. energii cieplnej (siła nacisku)

-teoria o powstaniu kapilar (wyciskanie wody)

ALGINIANY

-sole Na, K, Mg, Ca, amonowe kw. alginowego

-stos zew i wew jako sub. ↑ lepkość, zagęszczające

-jako stabilizatory zawiesin i emulsji

-emulgatory koloidowe typu o/w w stęż >1%

-do otrzymywania maści z gr. hydrożeli, past, kremów - 5-10% (↑ czas kontaktu - poprawia dostępność biolog. z daną strukturą - skórą)

ALKOHOL β-FENYLOETYLOWY

-składnik olejków eterycznych gł. różanego

-składnik mieszanin zw. konserwujących - nie jest to typowy śr. p-bakteryjny

ALKOHOL POLIWINYLOWY

-otrzymywany w wyniku zasadowej hydrolizy octanu poliwinylowego

-stos. do granulacji w postaci suchej lub 5% r-ru

ALKOHOLE TŁUSZCZOWE

-naturalne - katalizują uwodornienie TG np. w oleju orzechów kokosowych

-estryfikacja i redukcja naturalnych i syntetycznych kwasów

-na dr. chem.

*alkohol cetylowy:

-słaby emulgator w/o

-zmiękczający, ↑ lepkość, zagęszcza

-stabilizuje maści i kremy (2-10%)

*alkohol laurylowy

-składnik maści, kremów, pudrów

ASPARTAM -mało energetyczny śr. słodzący

BENTONIT (BENTONITUM)

-kopalna glinka, stos. w technologii prod. tabl.

-↑trwałość mech

-beztłuszczowa postawa maściowa

-stabilizator zawiesin 0,5-5%

-przyśpiesza czas rozpadu w danym środowisku

KARBOMER (Carbopol, polimer karboksywinylowy)

-syntet. polimer kw. akrylowego

- ↑ lepkość

-Carbopol - otrzym. tabl., kapsułek, czynnik wiążący, hydrofilizujący

-wpływa na spowolnienie i kontrolowane uwalnianie sub. lecz.

- ↑ lepkość i stabilizuje zawiesiny i emulsje

-0,5-2% prep. dermatologiczne - żele, podłoża maściowe

CELULOZA I JEJ POCHODNE

Błonnik to włóknisty naturalny polisacharyd, podstawowy składnik budulcowy ściany kom. roślin wyższych, glonów, grzybów, bakterie.

CELULOZA MIKROKRYSTALICZNA (cellulosum microcristallinum)

-oczyszczona, częściowo depolimeryzowana celuloza

-sub. wypełniająca w peletkach, sporządzanych met. ekstruzji i sferonizacji

- w prod. tabl. funkcja wypełniająca, wiążąca, rozsadzająca (do 10%) oraz antyadhezyjna (5-20%)

OTRZYMYWANIE CELULOZY

-przez mech oczyszczenie surowca - celuloza w proszku (PC) np. Arbocel ®stos jako sub wypełniająca

-Przez hydrolizę i suszenie i następnie mech. oczyszczenie sub. - celuloza mikrokrystaliczna (MCC) np. Vivapur ®

Tak otrzymywane sub. są podobne - w końcu to ta sama sub., włókna celulozy zawierają regiony krystaliczne i amorficzne

PC	MCC
Amorficzne - 55%	Amorficzne - 30%
Krystaliczne - 45%	Krystaliczne - 70%
Funkcja wypełniajaca	Funkcja łącząca składnika, wiążaca

MCC zapewnia siłę kompresji przy 7kN - ↓ zużycie nergii, uzyskujemy stałą postać leku - ↓ energii ↓ciepło - nie ma destrukcji leku na skutek ↑ ciepła. Na jakość tabl. wpływa stopień rozdrobnienia sub. lecz. - ważna mikronizacja ( ↓ wielkości cząst. do wielkości zmikronizowanej; mikronizacja jeśli 80% cząstek do 10 µm) - ↑ powierzchni, ↑ rozpuszczalności.

ProSOLV - MCC powleczona krzemionką koloidalną

ProSOLV 90 - tabletkowanie bezpośrednie

ProSOLV HD 90 - lepsze płynięcie

-poprawa właściwości

-posiada dużą powierzchnię właściwą (lepsza jest struktura, twardość danej postaci leku)

EMCOMPRESS

-pozbawiony smaku i zapachu krystaliczny biały proszek

-pokryty kwaśnym fosforanem wapnia

FTALAN HYDROKSYPROPYLOMETYLOCELULOZY (HPMCP)

- sub. powlekająca, do otrzym. granulatów, tabl. o profilu uwalniania wyłącznie w środ. jelitowym.

METYLOCELULOZA (Methylcellulosum)

-4-5% r-r wodny lepiszcze w procesie granulacji na mokro

- jako sub. rozsadzająca dodawane 2-3%

-w mieszaninie z innymi poch.- sub. powlekająca

ETYLOCELULOZA (Ethylcellulosum)

-służy do powlekania stos. są dyspersje wodne etylocelulozy - Aquacoat

- w sporządzaniu granulatów i tabl. jako lepiszcza - r-r etanolowy 1-6% szczególnie granulacja sub. higroskopijnych i wrażliwych na wilgoć

- właściwości szkieletotwórcze - otrzym. tabl. matrycowych - postać o modyfikowanym uwalnianiu sub. lecz.

KARMELOZA SODU (Carmellosum natricum, Karboksymetyloceluloza sodu)

…..

HYDROKSYPROPYLOCELULOZA

- sub. wiążaca - proces granulacji 2-6% tabletkowanie bezpośrednie

HYDROKSYETYLOCELULOZA

- proces granulacji 5% r-ry wodne lepiszcze

-sub. wiążąca w masie tabletkowej w tabletkowaniu bezpośrednim

-sub. błonotwórcza

HYPROMELOZA

-sub. wiążąca (2-5%) w procesie granulacji na mokro i na sucho

- wypełniająca w otrzym. tabl. kapsułek o przedłużonym działaniu

- ↑ lepkości kropli do oczu - stos. bo tworzy r-ry klarowne

-sub. błonotwórcza

CYKLODEKSTRYNY

- ↑ rozpuszczalność i dostępność biologiczną barbituranów, chloramfenikolu, diazepamu, diltiazemu, digoksyny, furosemidu, estradiolu

- ↑ trwałość fiz-chem i zapobiega utlenieniu aldehydów, epinefryny, fenotiazyny.

ESTRY KWASÓW TŁUSZCOWYCH (KT) I POLIOKSYETYLENOGILKOLI

-Cremophor AP i BL . Myrj

ESTER POLIOKSYETYLENOSORBITANU Z KT

-obojętność fizjologiczna , mała toksyczność, duża trwałość chem. polisorbatu

-powszechnie stos - emulgator o/w

-stabilizator zawiesin

- sub zwilżająca

-solubilizator

-sub. dyspergujące i hydrofilizujące

- Tween, Span

GLICEROL (Glycerolum 86%)

- dodawny do r-ru lepiszcza lub do spryskiwania powierzchni gotowego granulatu 50% r-em wodnym

- w składzie masy do wyrobu kapsułek, podstaw maściowych i czopkowych

- składnik leków pozajelitowych

GLIKOL PROPYLENOWY (Propylenoglycolum)

- rozpuszczalnik i współrozpuszczalnik w prep. do wstrzyknięć, stęż 10-70%

- stos w maściach, hydrożelach, kremach o/w - jako sub. zapobiegająca wysychanie oraz ułatwiająca wchłanianie sub. lecz.

- w r-rach leków błonotwórczych jako sub. zmiękczająca

- 50% r-r wodny glikolu w aerozolu do dezynfekcji powietrza

GLUKOZA (Glucosum, cukier gronowy)

-sub. wypełniająca w granulatach oraz tabl. do ssania i dopochwowych

- w dopochwowych dodatkowo jako pożywka dla flory bakteryjnej

-25-30% r-r jako lepiszcze w granulacji na mokro.

GUMA ARABSKA (Gummi arabicum; guma akacjowa)

- wodne r-ry 10-20% lepiszcza w granulacji na mokro

-sub. ochronna (emulgator koloidalny o/w) - do użytku wew: emulsje, oleje tłuste, olejki eteryczne, tłuszcze, woski, żywice

KAOLIN (Kaolinum, glinka biała)

-adsorbent w prod. granulatu i tabl.

-śr. poślizgowy w tabl. ; sub. zawierająca wodę krystalizacyjną - wiąże wodę.

KRZEMU DITLENEK KOLOIDALNY (Silici dioxydum colloidale; krzemionka koloidalna, Aerosil)

-do użytku zew. i wew. do produkcji zawiesin, emulsji, czopków, maści, tabl., pudrów

-0,5-3% nadaje odpowiednie właściwości pudrom

-0,05-1% poprawia sypkość masy tabletkowej

-1-2% dodawany jako ś®. rozsadzający, poprawia też często twardość tabl.

- ma dział. adsorbujące, stos. by ↓ higroskopijność wyciągów roślinnych

KWAS STEARYNOWY (Acidum stearinicum, kw. oktadekanowy)

-prod. tabl. 0,5-5% śr. poślizgowy, antyadhezyjny, smarujący

-plastyfikator, sub. błonotwórcza

- składnik stopu do otrzym. met. rozpryskową granulatu o przedłuż. dział. (mieszanina z uwodnionym olejem rycynowym 1:1)

LAKTOZA (Lactosum, cukier mlekowy)

-sub. wypełniająca w granulatach, tabl.

-ma właściwości adsorbujące

- granulat z laktozą ma dużą twardość i przedłuż. czas rozpadu, dlatego lakozę stos. z dodatkiem sub. rozsadzającej w granulacie

LECYTYNA (Lecithinum)

-mieszanina fosfolipidów; emulgatory - emulsje z tłuszczów do odżywiania pacjentów pozajelitowo,

-do zawiesin (0,25-10%), maści, kremów

-do prod. liposomów, nośnik sub. lecz.

MAKROGOL (Macrogolum, PEG, Carbowax, glikole poliksyetylenowe)

- w prod. tabl. (4000-6000)- sub. wiążąca na sucho

-r-ry wodne lub etanolowe jako sub. poślizgowe i smarujące, powlekające, hydrofilizujące, warunkujące przepuszczalność wody przez nierozp. bł.

CZAS ROZPADU TABL. NIEPOWLEKANEJ WG FP DO 15 MINUT.

KOPOLIMERY KWASU METAKRYLOWEGO

- sub. powlekające rdzeń tabl. (tabl. dojelitowe oraz tabl. doustne o przedłuż. i kontrolowanym uwalnianiu sub.)

- sub. wiążąca w granulacji na mokro, do tabl. bezpośrednio

-sporządzanie postaci leku na skórę i bł. śluzową (plastry, żele)

POLWIDON

-wodne i etanolowe r-ry PVP lepiszcze w granulacji na mokro, w tabl.

- sub. wrażliwe na wilgoć

SKROBIA

- sub. wypełniająca - granulat, tabl.

-5-20% lepiszcze

- najczęściej stos. śr. rozsadzający (zdolność pęcznienia w wodzie)

SKROBIA KUKURYDZIANA ZMODYFIKOWANA

- w kapsułkach żelatynowych jako sub. wypełniająca

-właściwości wiążące w granulacje

-śr. smarujący w procesie prasowania masy tabletkowej

-ze skrobią polecany kw. stearynowy

SKROBI GLIKOLAN SODU

- sub. rozsadzająca - kapsułki, tabl.

-dodawana na etapie formowania granulatu i w tabletkowaniu bezpośrednim

-prod. maści hydrożelowych

-stabilizator zawiesin i emulsji.

10.10.2011

Dr Kwiatkowska

WYKŁAD 2

SYSTEMY TERAPEUTYCZNE

SYSTEM TARAPEUTYCZNY - urządzenie (postać leku), która dozuje lub uwalnia sub. lecz. z zaprogramowaną szybkością przez określony czas (kilka godz./dni/lat → najdłużej 7 lat). System w tym okresie musi zapewnić stałe stęż. sub. , szybkość uwalniania jest niezależna od jej ilości pozostającej w systemie, więc zgodnie z kinetyką 0 rzędu (przeważnie szybkość uwalniania ↓ wraz ze ↓ ilości sub. lecz. w danej postaci leku).

BUDOWA SYSTEMU TERAPEUTYCZNEGO:

ZBIORNIK SUB. LECZ.

-zbiornik jedno bądź wielokompartmentowy

- sub. lecz : postać stała, r-r, zawiesina

ŹRÓDŁO ENERGII

-ciśń. mech. wywierane na ściany zbiornika

-energia limituje cząst. w procesie dyfuzji lub ciśń. osmotyczne

ELEMENTY KONTROLUJĄCE UWALNIANIE (DOZOWANIE)

-materiał matrycy, wybiórczo przepuszczalna błona lub kapilara.

W zależności od drogi podania i miejsca wchłaniania systemy terapeutyczne dzielimy na:

1. doustne

2. transdermalne

3. do oczu

4. domaciczne

5. dopochwowe

6. implantacyjne

7. infuzyjne

DO OCZU

-OCUSERT - stałe uwalnianie sub. lecz. do worka spojówkowego przez 7 dni, zbiornik sub. lecz. zawiera zasadę pilokarpiny w matrycy z kw. alginowego, umieszczona miedzy dwoma hydrofobowymi błonami kontrolującymi uwalnianie, zbud. z kopolimeru etylenu z octanem winylu. Całość zespolona wybarwionym pierścieniem - usztywnienie, energia do utrzymania uwalniania sub. lecz. pochodzi z różnicy cisń. osmotycznych między r-em wewnątrz zbiornika a płynem łzowym.

-SYSTEM PILO-20 (5mg, uwalniane 20µg/h), PILO-40 (11mg, uwalnianie 40µg/h) system dyfuzyjny, stosowanie bardziej wydajne niż klasyczną metodą, bo można zast. ↓ sub. lecz., wymagane umiejętności przy zakładaniu, wymianie, bo system może wpaść lub przesunąć się.

- podjęto próby sporządzenia systemu z ketorolakiem - NLPZ stos. w postaci kropli do oczu 6x dziennie w sezonowym zapaleniu spojówek - proponowany system średnicy 8 mm, powierzchni 0,56cm2, w zbiorniku z HPMC z błoną kontrolującą uwalnianie wykonaną z etylocelulozy, uwalnianie sub. lecz. przez 22h.

-system implantacyjny VITRASERT® zawiera gancykolwir 4,5mg, uwalnianie w wyniku dyfuzji 1µg/h przez 7-8 miesięcy, wprowadzany przez małe nacięcie w twardówce i części płaskiej ciała rzęskowego a następnie podwieszenie w ciele szklistym w szwie. zakładanie w warunkach ambulatoryjnych, u chorych na AIDS, zapalenie spojówek.

-badania kliniczne nad systemami osmotycznymi do oczu.

DOMACICZNE

-pierwszy system lata 70, Progestaset® uwalniający progesteron, działał 1 rok.

- kształt litery T ( skrzyżowane ramiona z polimeru octanu etylenowo - winylowego, zapewnia selektywną przepuszczalność i dużą elastyczność; 2 nylonowe nici u podstawy ułatwiają utrzymanie w macicy i usuwanie)

-w Polsce 1 domaciczny system MIRENA zawiera lewonorgestrel - dział. antykoncepcyjne 20µg 1xdz. działa 5 lat, zakłada tylko ginekolog, kontrola 4-12 tyg. od założenia i potem co rok.

DOPOCHWOWE

-PROPESS®- 10mg dinoprostonu (naturalny nienasycony KT - prostaglandyna E2), stos. tylko w szpitalu, pobudza mm. macicy, ↑ siłę skurczów, ułatwia rozluźnienie i rozszerza ujście szyjki macicy

- 5mg przez 12godz., wywoływanie porodów (jeśli w ciągu 8-12godz. nie dojdzie do pełnego rozwarcia należy ja usunąć i zastąpić nastepna nie dłużej niż 12godz.), umieszcza się system głęboko w tylnym sklepieniu pochwy.

- NuvaRing® - pierścien antykoncepcyjny 11,7mg etonogestrelu i 2,7mg etynyloestradiolu - uwalnia 12µg etonogestrelu i 15µg etynyloestradiolu na dobę przez 3 tyg.

- uwalnianie z systemu etonogestrelu szybko i całkowicie, wchł. przez bł. pochwy - dostępność biolog. 100%, max. stęż po 1 tyg., wiąże się z albuminami i globuliną wiążącą hormony płciowe, wydalany w postaci niezmienionej

- etynyloestradiol wchł. dość dobrze, dostępność biolog. 50%, po 3 dniach max. stęż., w nieznacznym stopniu wiąże się z niespecyficznymi albuminami osocza, wydalany z moczem i żółcią w postaci metabolitów

-średnica zew. 54mm, w przekroju 4mm, system w pochwie przez 3 tyg, pierścień może się wysunąć, w tym samym dniu tyg. i godz. po 3 tyg. usunąć pierścień i 7 dni przerwy.

IMPLANTACYJNE

- system jest stos. w postaci kulek, kapsułek, tubusów wytwarzanych na bazie silikonów, przeznaczony do umiejscawiania pod skórą po nacięciu chirurgicznym. Silikony pełnią funkcję zbiornika sub. lecz. i ścianki zbiornika. Uwalnianie sub. lecz, odbywa się na drodze powolnej dyfuzji sub. z silikonowego materiału systemu do tkanki.

-szybkość uwalniania = szybkości dyfuzji, zależy od : stęż. sub. w silikonie, rozpuszczalności sub. w silikonie, powierzchni i grubości silikonu tworzącego system.

- system wszczepi się na okres od 1 roku do 7 lat (najdłużej działająca postać leku)

-NORPLANT ® - wysoka skuteczność, długie działanie, odwracalny, nisko dawkowany progestagenowy śr. antykoncepcyjny. Silikonowa rurka 6szt. wymiar 2,4mm, średnica 34mm, 36mg lewonorgestrelu, uwalnianie 30µg lewonorgestrelu dziennie przez 7 lat.

-JADELLE ® -2szt. silikonowe pałeczki długości 43mm, średnica 2,5mm, 75mg lewonorgestrelu, 5lat.

-IMPLANON® - 1 kapsułka długość 40mm, średnica 2mm, 68mg etonogestrelu, 3 lata

-VIADUR® - zawiera octan leuproidu, stos. w leczeniu raka prostaty, niebiodegradowalny implant 72mg octanu leuproidu, uwalniane 120µg dziennie przez 12 miesięcy.

-Biodegradowalne materiały matrycy - kwas mlekowy i glikolowy, tak stos. octan gosereliny wstrzyknięty pod skórę i zapewnia uwalnianie leku do 3 miesięcy (pałeczki)-leczenie raka prostaty.

-DURIN®-do leczenia ch. Alzheimera, też stos. octan gosereliny.

INFUZYJNE

-zróżnicowane pod względem budowy i miejsca stos. - mogą być wszczepiane pod skórę (implant) lub umieszczane na zewnątrz (przedramię, okolice klatki piersiowej), służą do dozowania sub. lecz. bezpośrednio do naczynia

-źródło energii : zjawisko osmozy, energia elektryczna lub mechaniczna

-INFUZYJNA POMPA OSMOTYCZNA - zbud. z otworu dozującego, zbiornika sub. lecz., elastycznej błony nieprzepuszczalnej dla sub. osmotycznych, czynnej bł. przepuszczalnej dla wody, wszczepiana pod skórę

-MINIATUROWA POMPA DOZOWANIA LEKÓW - TECHNOLOGIA DUROS - tak stos. su fentanyl (p- bólom nowotworowym) „chronogesic” 3 miesiące, pompa osmotyczna

-INFUZYJNY IMPLANT, SYSTEM OPARTY NA MECHANICZNYM ŹRÓDLE ENERGII - obudowa z taytanu, elastyczny zbiornik z sub. lecz. oraz zbiornik na skroplony gaz, w temp. ciała wytwarza się równowaga miedzy ciekłym gazem i jego parami. Wytwarzane ciśń. powoduje odkształcenie ścian zbiornika wew. i wypychanie przez kapilarę r-ru sub. lecz. na zewnątrz do żyły. Zbiornik można uzupełnić za pomocą strzykawki, tak podawana : heparyna, insulina, morfina.

-INFUZYJNY SYSTEM TERAP. OPARTY NA ELEKTRYCZNYM ŹRÓDLE ENERGII - umieszczany na zewnątrz ciała; energia mech. lub elektryczna np. elastyczny zbiornik napełniony jest pod ciśń. r-em sub. lecz.. źródło energii powodujące wypływ cieczy to ciśń. wywołane naprężeniem ścian zbiornika, elementem kontrolnym jest zawór, który reguluje prędkość dozowania.

-INFUZOR - podczas napełniania r-em rurka rozciąga się (balonik), elastomer ma zdolność powolnego kurczenia , umożliwiając wytłaczanie r-ru z [przewodu łączącego infuzor z cewnikiem umiejscowionym z żyle; możliwa szybkość dozowania 0,5-10ml/h w czasie 7dni - tego rodzaju system podawania leków cytostatycznych czy p-bólowych czy antybiotyków może być stos. w domu pacjenta.

-ACCUFUSER® - infuzor, dokładny, stały przepływ, bud: rezerwuar z elastomeru silikonowego, który umożliwia tłoczenie bez e. elektrycznej.

- ACCUFUSER PLUS® -infuzor, stały przepływ, ale możliwe dawki bonusowe - terapia p-bólowa.

- ACCUFUSER VARICON®

17.10.2011

Dr Chałasińska

WYKŁAD 3

TERAPEUTYCZNE SYSTEMY TRANSDERMALNE - TTS.

TTS - kilkuwarstwowy plaster, 20-30cm2, umiejscawiany na kl. piersiowej, udzie, pośladkach; wielkością powierzchni można kontrolować ilość sub. lecz. podawanej do organizmu w jedn. czasu; w systemach możliwość kontrolowania uwalniania sub. lecz.; podawane w ten sposób sub. lecz. ulegające rozkładowi w pp, sub. lecz. które są szybko metabolizowane w wątrobie (sub. lecz. wchł. bezpośrednio do krwioobiegu, aktywność enzymatyczna w skórze niewielka)

- pierwszy TTS w 1979 ze skopolaminą, później TTS z nitrogliceryną.

-TTS wyspecjalizowana forma leku, STAŁE ELEMENTY:

-zbiornik (rezerwuar) sub. lecz. (zapas)

-element kontrolujący uwalnianie sub. lecz. z systemu

-1 element systemu może spełniać kilka funkcji np. zbiornik: warstwa adhezyjna i element uwalniania sub. lecz.

- postać leku o przedłużonym uwalnianiu, najważniejsza cecha - kontrolowana stała szybkość uwalniania sub. lecz. w sposób ciągły, z kinetyką 1 rzędu niezależnie od ilość sub. lecz. w zbiorniku - dostarczana jest ta sama deklarowana ilość sub. lecz.

- program terapeutyczny - ilość sub. lecz. dostarczonej w jedn. czasu.

- szybkość uwalniania stała, ale ↓ od szybkości przenikania przez skórę (kontrolowane wchł. ze stałą szybkością) dzieki temu stały poziom sub. lecz. przez 7 dni.

- rezerwuar pozwala dozować sub. lecz. od 3,5 do 7 dni.

RODZAJE TTS:

1. system membranowy

2. system matrycowy

3. system mikrozbiornikowy

SYSTEM MEMBRANOWY:

Budowa:

-osłona zew. - folie poliwinylowe, polietylenowe, aluminiowane filmy z polimeru

-zbiornik sub. lecz. - zbud. z pólpłynnego oleju silikonowego lub innego polimeru o elastycznej konsystencji; sub. lecz. rozproszona w postaci zawiesiny, rzdziej stanowi r-r rzeczywisty (ponieważ nie ma możliwości długotrwałego uwalniania sub. lecz. - tylko systemy krótko działające)

-błona kontrolująca uwalnianie - zbud. z polimeru metakrylowo-winylowego

-warstwa przylepna - silikony, gumy, kw. akrylowy

-folia zabezpieczająca - odrywana przy aplikacji

Zasada działania - w zawiesinie stan równowagi między cząst. sub. lecz. a r-em; molekuły sub. lecz. dyfundują do błony kontrolującej uwalnianie - ustala się stan równowagi między zbiornikiem a błoną, ubytki sub. lecz. w błonie uzupełniane przez dyfuzję zez zbiornika (zapas)i proces ten utrzymuje się na stałym poziomie.

dQ/dt - szybkość uwalniania

D - współczynnik dyfuzji

A - powierzchnia błony

-współczynnik podziału o/w między zbiornikiem a błoną

-stęż. sub. lecz. w zbiorniku

- współczynnik podziału o/w między błoną a skórą

- stęż. sub. lecz. w skórze

h - grubość błony

Przy założeniu, że stęż sub. lecz. w skórze jest bardzo małe w stosunku do jego steż. w zbiorniku równanie upraszcza się:

1 prawo dyfuzyjne Ficka

Przykłady systemów membranowych 1 - zbiornikowych:

-ESTRADERM - 1-zbiornikowy, z estradiolem

-NITRODERM, TRANSDERM TTS - z nitrogliceryną

-CATAPLEST - z klonidyną, w nadcisń. tętniczym

-TUROGESIC - z fentanylem, p-bólowo w ch. nowotworowych

-TESTODERM, ANDRODERM z testosteronem

-NICODERM z nikotyną

-TRANSDERM-SKOP, SKOPODERM z skopolaminą, ch. lokomocyjna

Systemy membranowe 2 - zbiornikowe:

-zapewniają uwalnianie każdej sub. lecz. z równą szybkością, uwalnianie jest jednoczesne

-ESTRAPON (?), ESTRAGEST zawierają estradiol (estrogen) i octan noretisteronu (gestagen) - by zapobiec dział. niepożądanem najpierw stos. się TTS z estradiolem, a po 2 tyg. podaje się ten skojarzony.

SYSTEM MATRYCOWY (matryca to zbiornik; brak membrany)

1. HOMOGENNY - sub. lecz. rozproszona w całej matrycy

2. NIEHOMOGENNY (WIELOWARSTWOWY) - sub. lecz. w postaci gradientu stęż - zróżnicowanie stęż.w matrycy

Tworzywo matrycy - czynnik kontrolujący uwalnianie sub. lecz.; zbiornik zbud. z elastycznych polimerów o właściwościach lipofilnych lub hydrofilnych np. alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, poliestry, niskoporowaty polipropylen, polisacharydy, silikony, polimery etylenooctanowinylowy, poliakrylowy

Matryca - przylega jako warstwa adhezyjna, jest zbiornikiem sub. lecz. i kontroluje jej uwalnianie. Tutaj sub. lecz. zdyspergowana w postaci zawiesiny: system homogenny - równomiernie rozproszona w całym zbiorniku; nie homogenny - stos. tu sub. lecz. zbyt wolno rozpuszczające się z zawiesiny, sub. lecz. w postaci gradientu steż., ↑ steż. w warstwie oddalonej od skóry i maleje przybliżając się do niej.

- system z propranololem (50% sub. lecz. na zew wielkość cząst. 130µm, 30% w środku 130µm, 20% przylega do skóry 1,5µm)

-NITRO-DUR; DEPOLID z nitrogliceryną, dusznica bolesna

- system z di azotanem izosorbitolu

-NICORET, NIQUITIN z nikotyną

-system z estrogenami

Ubytek rozpuszczonej sub. lecz. uzupełniany przez rozpuszczenie zawieszonych cząstek sub. lecz.

SYSTEM MIKROZBIORNIKOWY

- odmiana systemu matrycowego, niektórzy zez względu na budowę włączają go do matrycowych systemów

-NITRADISC z nitrogliceryną - matryca emulsja w/o, faza zew. olejowa - elastomerowa matryca silikonowa; faza rozproszona wodna wew. o średnicy 100µm stanowi nitrogliceryna zaadsorbowana na laktozie; to jest w zawiesinie wodno-polietylenoglikolowej z dodatkiem palmitynianu izopropylowego jako promotora wchłaniania (sub. dodawana do systemu, syntez. pośrednik wchł, akcelerator wchł) zast. łącznie z sub. lecz. ułatwia jej penetrację przez zrogowaciały naskórek i zwiększa przenikanie w sposób odwracalny zmienia strukturę warstwy rogowej naskórka i zwiększa ich przepuszczalność.

Promotory wchł.

- nie wykazują własnego dział. farmakologicznego,

- np. system z estradiolem promotorem jest etanol

- inne promotory : kw. olejowy, glikol propylenowy, alkiloetylosulfotlenki (popularne), azon (1-dodecyloazacykloheptan-2-on)

W systemie mikrozbiornikowym uwalnianie sub. lecz. wielostopniowo, w kuleczkach stan równowagi miedzy stęż. Np. rozpuszczona nitrogliceryna dyfunduje do fazy ciągłej stanowiącej matrycę - między steż. rozpuszczonej nitrogliceryny a jej steż. w fazie ciągłej stan równowagi, dzięki temu zapewnione stałe stęż. sub. lecz. w fazie ciągłej; dyfuzja sub. lecz. z fazy ciągłej jest większa niż szybkość uwalniania nitrogliceryny z prep. do skóry. Proces dyfuzji sub. lecz. z matrycy jest wielkością stała, aż do wyczerpania zapasów zaadsorbowanych na laktozie

Prototyp systemu mikroelektrycznego, peptydy, cytochrom C, 2-fazowy prąd stały

System z ultradźwiękami

System uaktywniany przez pacjenta - zawiera spojenie wrażliwe na nacisk rozdzielające zbiornik z sub. lecz. i aktywator (fosforan potasu, węglan potasu), nacisk - zawartość zbiornika miesza się i powstaje niezdysocjonowana, niezjonizowana postać leku gotowa do dyfuzji.

Plastry lecznicze w monografii (Preparaciones molles ad usum dermicum), też tutaj maści, kremy, zele, kataplazmy.

Zalety stos. TTS:

- z farmakokinetycznego pkt widzenia można je porównać ze stałym wlewem dożylnym

-prawie stałe stęż. sub. lecz. przez określony okres stosowania

-ominięcie pp z jego negatywnym działaniem na sub. lecz.

-↓ metabolizmu sub. lecz. przez wyeliminowanie efektu1 przejścia

-możliwość regulacji precyzyjnego dawkowania przez regulację powierzchni TTS

-dla sub. lecz. o bardzo krótkim okresie półtrwania istniej możliwość przedłużenia działania

-znaczne ↓ działań niepożądanych

-poprawa komfortu pacjenta, dzięki wygodnej formie stosowania

-możliwość przerwania w dowolnej chwili bez żadnych konsekwencji.

Wady stos. TTS:

-wywołanie podrażnienia lub uczuleń skóry przez warstwy adhezyjne

- promotory wchł. i składniki warstwy adhezyjnej mogą działać alergizująco

-powstanie tolerancji na niektóre sub. lecz.

-POWAŻNE OGRANICZENIE - czas połowicznego półtrwania, ze względu na możliwość kumulacji, stos. sub. lecz. o krótkim okresie półtrwania mogą być podawane tą drogą

-stosowanie na suchą, czystą , nienaruszoną powierzchnie skóry.

BADANIA:

1. zawartość (jednolitość zawartości) 10% sub. lecz.

2. szybkość uwalniania

3. czystość mikrobiologiczna

Szybkość uwalniania:

Specjalny aparat typu łopatkowego.

1. Metoda zlewkowa

Płyn do uwalniania - bufor o pH 5-7, woda, sól fizjologiczna, zalecane 32+/-0,5 °C, zlewka musi być przykryta by ↓ parowanie; prędkość mieszadła 100 obrotów/min; w ustalonych odstępach czasu pobrano próbkę w połowie miedzy krawędzią płynu a dnem i oznaczono met. chem.

2. Met. z komorą ekstrakcyjną

3. Met. wirującego cylindra

Mieszadło łopatkowe zastąpiono elementem mieszającym z cylindrem - TTS umieszczony na cylindrze podczas badania.

Czystość mikrobiologiczna:

- w trakcie wytwarzania, pakowania, przechowywania, dystrybucji wszystkie produkty farmaceutyczne w tym TTS muszą mieć zapewnione odpowiednie warunki .

-TTS dla plastra łącznie z warstwą adhezyjną i osłonową TAMC
; TYMC
; nieobecność Staphylococcuc ureus, Pseudomonas aeruginosa

ESTRADIOL - Climara®, Dermestil®,Estraderm®,Fem7®,Estroplast®

ESTRADIOL+OCTAN NORETISTERONU - Estracomb®,Estragest®

NIKOTYNA - Nicotinell®,Niquitin®

NITROGLICERYNA - Nitro-Dur®,Nitroderm®

FENTANYL - Durogesic®

Rozszerzenie naczyń przez wytworzenie NO - nitrogliceryna okres półtrwania kilka minut dlatego dobra do TTS, bo metabolizowana przez enzymy mm gładkich naczyń do biologicznie czynnego NO po 8-12h aplikacji ukł. enzymatyczny może uleć wysyceniu (tolerancja na azotany by tego uniknąć usuwa się TTS wieczorem)

Skopolamina - antagonista rec. muskarynowego, krótki okres półtrwania , po podaniu p.o. i pozajelitowym dział niepożądane

Nikotyna - po 8h max. steż. stanowi połowę stęż. jakie wystąpi po średnim paleniu

P-bólowe : Durogesic®, Ohmega, diklofenak, flurbiprofen

Nadciśń. tętnicze - klonidyna (antagonista rec.
) Cataprest®; metindolol; propranolol.

24.10.2011.

Dr Czesławska

WYKŁAD 4

PŁYNY INFUZYJNE

Rodzaje płynów infuzyjnych:

-płyny stanowiące medium do podawania leków,

-płyny do żywienia pozajelitowego,

-płyny krwiozastępcze,

-płyny krwiopochodne,

-płyny do dializ wewnątrz- i zewnątrzustrojowych,

-płyny stosowane w zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej (do wyrównania kwasicy lub zasadowicy metabolicznej),

-płyny stosowane w zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej.

Płyny infuzyjne ogólnie:

-jałowe

-apirogenne

-bez zanieczyszczeń nierozpuszczalnych

-zwykle: wlew kroplowy dożylny

-rzadko: podanie podskórne czy dotętniczo

-w większości roztwory wodne, ale są też emulsje o/w (żywienie pozajelitowe).

Płyny stanowiące medium do podawania leków:

5% glukoza, 0,9% NaCl - izoosmotyczne 280-320 mOsm (ciśń. surowicy, płynu zewkom.)

Obniżone ciśń. osmotyczne poniżej 280 - woda napływa do kom.

Podwyższone ciśń. osmotyczne powyżej 320 - woda wypływa z kom.

Płyny krwiopochodne:

Gdy pacjent traci 25% objętości krwi - wstrząs, 40-45% - zgon

Krew przechowywana 3 do 5 tyg. Np. z dodatkiem środka konserwującego CTD (cytrynian, fosforan, glukoza)kwas cytrynowy po to, by glukoza nie karmelizowała, jony cytrynianowe by wychwycić jony wapnia-zapobiega krzepnięciu, fosforan czynnik buforujący, glukoza - źródło energii dla erytrocytów.

Inny środek konserwujący CTDA (skład j.w. + adenina - umożliwia syntezę ATP ,zapewnia dobrą kondycję krwinkom) taka krew przechowywana do 5tyg.

Coraz rzadziej stosowana pełna krew,zamiast niej:

-koncentrat krwinek czerwonych

Otrzymywany m.in. przez wirowanie i sedymentację, zawiera białka, możliwe leukocyty. Stosowany w ostrej i przewlekłej niedokrwistości, p-wskazania - ciężkie zaburzenia niewydolności krążenia, niektórzy gorączkują-alergie, dlatego częściej stos:

-ubogoleukocytarny koncentrat krwinek czerwonych

Filtracja - usunięcie białek i leukocytów

-koncentrat płytek krwi

Stosowany u pacjentów z małopłytkowością

-osocze świeże mrożone

Zawiera białka:albuminy, stabilne czynniki krzepnięcia, Stosowany w niedoborach czynników krzepnięcia.

Płyny krwiozastępcze:

Krew ma stałą objętość w naczyniach dzięki białkom tworzącym r-r koloidalny. Gdy występują zaburzenia termodynamiki przepływu krwi w łożysku naczyniowym stosujemy r-r koloidalne, które mają takie same ciśń. onko-osmotyczne co krew - wykorzystywane poch. Celulozy, węglowodany, zw. Syntetyczne poliamidowe.

DEKSTRANY

Najczęściej stosowane, otrzymywane z sacharozy w wyniku oddziaływania bakterii - transglukozylacja - polimeryzacja- bardzo rozgałęzione, zbud. Z cząst. Glukozy. Postać proszku, oznacza się jego masę cząst. np. dekstran 40 (o masie 40tys.). Te zw. Nie mogą szybko opuszczać naczyń, nawadniamy r-em soli krystalicznej, dekstrany słabo przepuszczalne przez kłębuszek nerkowy, hydrofilowe koloidy - zatrzymują wodę w naczyniu, dlatego długo eliminowane. Stosowane u pacjentów, którzy tracą osocze - masywne biegunki, poparzenia, odwodnienie. P-wskazania - niewydolność nerek i serca, małopłytkowość, brak lub obniżony poziom fibrynogenu.

R-RY ŻELATYNY o masie30-35tys.

R-RY 3-6% POLIOKSYŻELATYNY

HES - HYDROKSYETYLOWANA SKROBIA

Stosowane są jej 6% r-ry, przygotowane w r-rze glukozy lub NaCl, t1/2 = 24h

Fluosol DA - PERFLUOROWĘGLOWODÓR

Preparat, który jest w stanie transportować tlen. Stosowany gdy nie ma danej grupy krwi lub gdy przetaczanie krwi jest wbrew wierze.

ERYTROPOETYNA

Rekombinowany czynnik hemopoetyczny, białko pobudzające szpik do wytwarzania erytrocytów, stosowany w niedoborze erytrocytów.

Płyny do dializ:

Pracownia płynów do dializ np. w szpitalu na Szaserów

Dializa wewnątrzustrojowa:

-otrzewnowa,

-opłucna,

-płukanie żołądka.

Dializa zewnątrzustrojowa -hemodializa (hemofiltracja)

Nie są stosowane we wlewie kroplowym, ale te same wymagania: jałowość, apirogenność, bez zanieczyszczeń nierozpuszczalnych.

Dializa wewnątrzustrojowa:

Pacjenci w określonym czasie co 30-60minut wprowadzamy określoną objętość płynu na powierzchnię otrzewnej. Dializa stosowana w ostrej niewydolności nerek, kwasicy, podwyższonym poziomie mocznika, hiperkaliemii. Dializa trwa parę dni, zużywane 50-150l płynu do dializ. W płynach nie stosowany KCl (hiperkaliemia), dlatego stosowany octan sodu, NaCl, chlorek magnezu 6wodny. Dodatek glukozy zależy od tego jakie chcemy mieć ciśń. osmotyczne - zwykle ciśń. lekko podwyższone. Trzy koncentraty 1 , 2 , 3 - różnią się zawartością glukozy, pH , ciśń. osmotycznym (w zakresie 350-380mOsm), rozcieńcza się je wodą do wstrzykiwań.

Dializa zewnątzrustrojowa:

Aparat sztucznej nerki, dializa zachodzi na zewnątrz organizmu, składa się: dializator- zbud. z kapilar, błony półprzepuszczalne, zbliżona przepuszczalność do naczyń w kłębuszku; przewody doprowadzające i odprowadzające krew; sztuczne połączenie tętnica-żyła; stacja uzdatniania wody - stosowane 450l płynu dializacyjnego,trzeba stosować koncentrat z wodą (1:35) woda musi być oczyszczona niekoniecznie jałowa i apirogenna, demineralizacja, odwrócona osmoza; system monitorowania- temp. Ciśń krwi , czasu dializy itp. dializa trwa 6 godzin.

KONCENTRAT A:

NaCl , MgCl2*H2O , CaCl2*H2O , KCl , CH3COOH

pH = 3-3,5

KONCENTRAT B:

Stężony r-r NaHCO3 (ilu % ?)

Wytwarza się CO2

pH =8

POŁĄCZENIA A I B pH=7,3

Nie wytrącają się jony węglanowe, powstają jony wodorowęglanowe, nadmiar jonów octanowych metabolizowana do jonów wodorowęglanowych.

Płyny stosowane w zaburzeniach równowagi kwasowo-zasadowej:

Znacznie częściej kwasica (acydoza) niż zasadowica ( alkaloza). Podstawowy bufor HCO3/H2CO3 (20:1), dzięki niemu utrzymujemy pH krwi 7,35-7,45, jon wodorowęglanowy wychwytuje nadmiar H+ (zwiększenie pH).

KWASICA METABOLICZNA:

Jony wodorowęglanowe poniżej 24mmol/l (gdy poniżej 10mmol/l-śmierć)

pH krwi poniżej 7,35 (gdy poniżej 7,1 śmierć)

Stosowany:

- r-r NaHCO3 8,4% (w łagodniejszych stanach 1,4-5%)

-mleczany, octany, cytryniany - sole te metabolizowane są w wątrobie lub mięśniach do jonów wodorowęglanowych (mleczan-octan-HCO3) odchodzi się bo obciążają wątrobę.

- 0,3% TRIS (tri metanol)

ZASADOWICA METABOLICZNA:

-r-r 0,84% chlorku amonu

Metabolizuje do mocznika i uwalniany jon chlorkowy (spadek pH),

- r-r NaCl lub KCl (często zasadowicy towarzyszy niedobór jonów potasu i sodu)

-gdy nie ma zaburzeń elektrolitowych Na i K : r-r L-lizyny, L-alaniny , kwas solny w r-rze glukozy, r-r NaCl 0,1M lub 0,05M.

Płyny stosowane w zaburzeniach gospodarki wodno-elektrolitowej:

NAWADNIAJĄCE:

-bezelektrolitowe (podstawowe)

-elektrolitowe (interwencyjne) - głównie Na , Cl , K np. 0,45% r-r NaCl w 5% glukozie.

WYRÓWNAWCZE (bilansowe + podstawowe):

-hipotoniczne

-pokrywające zapotrzebowanie na wodę i elektrolity,

-pokrywające zapotrzebowanie na elektrolity - gł. K

PŁYNY PEŁNOELEKTROLITOWE:

-izotoniczne

-nie zawierające wolnej wody.

STĘŻONE ROZTWORY ELEKTROLITOWE:

-koncentraty (silnie hipertoniczne)

ZASTĘPCZE:

-kwaśnego soku żołądkowego

-zasadowego soku jelitowego

-do wyrównania kwasicy metabolicznej.

ODWODNIENIE:

HIPEROSMOTYCZNE -niedobór wody, utrata wody przewyższa utratę elektrolitów

-niedostateczna podaż wody

-utrata wody przez skórę, nerki p.pokarmowy, płuca

-podajemy: r-ry bezelektrolitowe (np. 5% glukozę), r-ry hipotoniczne (np. 0,45% NaCl)

HIPOOSMOTYCZNE - niedobór Na, utrata elektrolitów przewyższa utratę wody

-utrata przez nerki, p.pokarmowy, skórę

-stosujemy: r-ry NaCl, NaHCO3, r-ry brakujących elektrolitów w 5% glukozie.

IZOOSMOTYCZNE-utrata równomiernych ilości wody i elektrolitów

- nadmierna utrata płynów ustrojowych przez p.pokarmowy

-wzmożone wydalanie wody przez nerki

-utrata krwi

-ucieczka płynów ustrojowych do światła p.pokarmowego, jamy opłucnej, do tkanek dotkniętych urazem, do tzw. Przestrzeni trzeciej lub przestrzeni śródmięśniowej

-stosujemy: 0,9% NaCl, PWE, elektrolity w 5% lub 10% glukozie, płyny zastępcze, płyny elektrolitowe-interwencyjne,krew, plazmę , albuminy.

WAŻNE - nie można we wlewie stosować r-ru o ciśń. mniejszym niż połowa ciśń. izoosmotycznego, bo dochodzi do hemolizy erytrocytów.

PRZEWODNIENIE:

HIPEROSMOTYCZNE- nadmierna podaż r-ów hiper- i izoosmotycznych, NaCl u chorych z ograniczoną czynnością wydalniczą nerek

-stosujemy: diuretyki, ograniczamy podaż sodu

HIPOOSMOTYCZNE: (zatrucie wodne)

-nadmierna podaż płynów bezelektrolitowych (glukoza) u chorych z obniżoną czynnością wydalniczą nerek

-stosujemy: 10%NaCl, 20% mannitol, 40% sorbitol w celu wymuszenia diurezy; ograniczamy podaż wody do 800ml na dobę.

IZOOSMOTYCZNE: (obrzęki)

-przewlekła niewydolność krążenia, marskość wątroby, przewlekła ch. Kłębuszków nerkowych

-nadmierna podaż 0,9% NaCl

-leczenie choroby podstawowej

-ograniczenie soli i wody w pożywieniu

-diuretyki -wzmożona diureza.

OSMOTERAPEUTYKI:

-r-ry mannitolu 10% 15% 20% 25% , ciśń osmotyczne 500-1300mOsm/l pojawia się w łożysku naczyniowym, więc odciąganie wody z tkanek i komórek, zmniejszenie obrzęków

-r-ry sorbitolu 30% 40% 50% oszczędza kłębuszki nerkowe

-r-ry glukozy20-50%

-mocznik - produkowany w formie liofilizatu, stos. W neurologii przy tętniakach, zatory, bo dobrze przenika barierę krew-mózg, charakterystyczny dla tych chorób wzrost ciśń.

PŁYNY WYRÓWNAWCZE -wyrównują stężenie określonych elektrolitów, są to płyny hipoosmotyczne i hipotoniczne a stosunku do surowicy.

PŁYNY PEŁNOELEKTROLITOWE - „sole krwi”-izotoniczne, r-r fizjologiczny NaCl 0,9%, płyn Lingera, płyn Hartmana.

KONCENTRATY - nie są podawane bezpośrednio, są to r-ry pomocnicze, tak dobrane stężenie, że stężenie poszczególnych jonów w przeliczeniu na 1ml są łatwe do wyrównania.

ZASTĘPCZE:

-wymioty, płukanie żołądka - spadek H+ i Cl-,nadmiar HCO3-zasadowica - przetaczamy płyn z jonami H+ i Cl- lub r-r chlorku amonu.

-utrata soku jelitowego - biegunki, nadużywanie środków przeczyszczających, odsysanie treści jelitowej, przetoki w obrębie jelita - spadek Na+ , K+ , HCO3-kwasica - przetaczamy płyn zastępczy zawierający te jony.

07.11.2011

Dr Ciszewska-Jędrasik

WYKŁAD 5

LECZENIE ŻYWIENIOWE - ŻYWIENIE POZAJELITOWE.

Na poczcie są materiały informacyjne z tego wykładu.

14.11.2011

Dr Czesławska

WYKŁAD 6

INJEKCJE

Zadanie injekcji - podanie określonej sub. lecz. do tkankowo, max. 20-30ml (podskórnie 0,2ml).

Rozpuszczalnik:

- woda (wlewy wyłącznie woda)

-mieszaniny zw. organicznych z wodą np. glikolu poliksyetylenowego, glikolu propylenowego

-r-lniki lipidowe - olej arachidowy, sezamowy, rącznikowy

Różne sub. pomocnicze i p-utleniacze.

Fiolka = 10 dawek, ale:

-+ śr. konserwującego

-72 godz. ważności od otwarcia

- pobranie w warunkach aseptycznych.

Sucha zliofilizowana sub. lecz.:

-nietrwała w r-ach,

-mogą być ;przechowywane przez wiele lat np. antybiotyki, poch. kw. barbiturowego, acetylocholina.

-jałowa

-apirogenna (kontrolowana powyżej 15ml)

-bez zanieczyszczeń nierozpuszczalnych (specjalne ubrania bezpyłowe, bo trudno wykryć zanieczyszczenia w takiej sub.)

OTRZYMYWANIE:

1. chemicznie

Krystalizacja lub wytrącenie (pomieszczenie spełnia warunki aseptyczne); r-ry muszą być przesączane przed procesem (mechanicznie, ale zwykle wyjaławiające); częściej met. wytrącenia bo zwykle produkt końcowy jest solą. Suszenie, rozdrabnianie, przesączanie też w warunkach aseptycznych

2. liofilizacja (suszenie sublimacyjne).

Otrzymujemy suchy jałowy proszek; stos. met. do sub. termo labilnych; otrzym. sub. poch. naturalnego; prep. bardzo drogie (proces długi 24-48h i energochłonny). Proces polega na tym, że jałowy r-r sub. lecz. jest sączony wyjaławiająco, zamrażany w temp. ↓ niż temp. eutektyczna ukł. (gdy rozpuszczalnik i sub. lecz. są w stanie stałym) - zwykle temp. ↓-20°C.

Stosujemy r-lniki tylko wodne - lód potem odparowujemy; ważne stęż. r-ru, tak dobrane by r-r był stężony (bo trzeba odparować ↓ lód)- im bardziej stężony tym ↓ temp. zamrażania i gorzej się sączy. Najczęściej r-ry 10-20%. Proces zamarzania musi przebiegać bardzo szybko; sublimacja lodu - pod zmniejszonym ciśń. 0,1 mmHg, reakcja endotermiczna w kondensatorze (-60°C); liofilizator, po 24h produkt wilgotny 5-6% wody, ostatni etap dosuszanie pod zmniejszonym cisń. 0,01-0,001 mmHg. Proces w dużych naczyniach potem rozdozowanie (przemysł spożywczy);w farmaceutycznym dozowanie do ampułek, kapturki metalowe lub szklane; fiolki z zatyczką gumową z przewodem przez który wchodzi para wodna - przebiega liofilizacja.

Sub. liofilizowane

-bardzo dobrze rozp. (o bardzo dużej powierzchni)

-sub. higroskopijne

TABL. DO PODANIA POZAJELITOWEGO:

1. Tabl. do wstrzykiwań - sub. lecz. + solubilizatory w jałowym opakowaniu, po połączeniu z jałowym rozpuszczalnikiem ex tempore

2. Tabl. do implantacji - chirurgicznie wszywane tabl. szkieletowe płaskie do 1cm grubość 1mm, sub. lecz. powoli wymywana jak z gąbki; lub silikonowe kapsułki z polimerów biodegradowalnych.

PRZEDŁUŻONE DZIAŁANIE:

Otrzym. w wyniku specjalnego postępowania technologicznego, tak że po podaniu lek szybko osiąga stęż. terapeutyczne i to stęż. utrzymuje się przez czas dłuższy niż w zwykłej postaci leku. Uzyskuje się przez spowolnienie wchł. sub. lecz.

OPÓŹNIENIE WCHŁANIANIA:

- ↑ lepkości ( ↓ ruchu cząstek sub. lecz. ↓ dyfuzję)

- dodatek elektrolitów (↓ ruchu cząstek sub. lecz. ↓ dyfuzję)

-↑ ciśń. osmotycznego

- ↑ stęż. r-ru

- ↑ objętości r-ru

- zmiana odczynu r-ru ( wytrącenie sub. lecz. w tkance - trudno rozp. - jej szybkość rozpuszczania w tkance powolna)

- zabiegi chem (kompleksy, modyfikacje cząstek - tworzenie estrów)

POSTACIE LEKÓW O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU:

- roztwory

-emulsje

-zawiesiny

-lipożele

-nanoformy

- systemy terapeutyczne

ROZTWORY:

-R-ry wodne + zw. ↑ lepkość (dekstran, poliwinylopirolidon, żelatyna) ↓ dyfuzji i spowalnia wchł np. heparyna, insulina

- r-lniki wodno-organiczne, spowolnione wchł. - hormony steroidowe - sub. lecz. wytrąca się w tkankach

-r-ry olejowe - sub. lecz. lepiej rozp. w oleju niż w wodzie; wehiculum-olej żle rozprzestrzenia się w tkance

EMULSJE:

-emulsje w/o - z wody sub. lecz. powoli do oleju, olej powoli rozprzestrzenia się w tkance

-emulsja o/w - przyjemniejsze podanie np. niektóre szczepionki

ZAWIESINY:

- zawiesiny - wielkość cząstek do 30µm; ↓ wchł. przez:

-dobór sieci krystalograficznej np. insulina

-sub ↑ lepkość

-wielkość kryształłów

-tenzydy

-peptyzatory (sub buforujące - by nie powstały agregaty) np. szczepionki

- 3 klasy zawisin:

1. klasa bardzo mało cząsteczek zawieszonych do 1% - insulina

2. klasa 1-5% - hor. steroidowe

3. klasa do 70% - antybiotyki - penicylina

LIPOŻELE:

- rozp. w temp. 130°C

- stearynian glinu ( ↑ lepkość) w oleju czy parafinie np. Wit. B 12 (opracowany lipożel by ↑ rozp i ↑ biodostępność).

14.11.2011

Dr Iwona Zagrodzka

WYKŁAD - 7

POMPY INFUZYJNE

Pompy infuzyjne:

- specjalistyczne urządzenia służące do podawania leków oraz płynów infuzyjnych ( też prep. do żywienia pozajelitowego)

- oddziały szpitalne, karetki, bloki operacyjne i sale pooperacyjne

-podawane w ten sposób wszystkie płynne postacie leków

Ze względu na budowę wyróżniamy pompy:

1. wolumetryczne (objętościowe)

2. strzykawkowe

POMPY WOLUMETRYCZNE:

- służą do podawania płynów infuzyjnych, prep. krwiopochodnych, krwi, żywienia pozajelitowego

-podawane duże objętości płynów

-prędkość dozowania ustawiona w zależności od wyników pacjenta

- pojemnik z płynem poza pompą

-regulacja przepływu na poziomie drenu

-mechanizm perystaltyczny działa przez sekwencyjne zgniatanie drenu z płynem, co w przypadku krwi może spowodować mechaniczne uszkodzenie krwinek

- niewłaściwy dren : 1. zbyt mała lub duża ilość płynu 2. cofnięcie płynu do pojemnika 3. nie zasygnalizowanie obecności powietrza w drenie oraz pęknięcie drenu

POMPY STRZYKAWKOWE

- podawanie sub. lecz. pediatrycznych i silnie działających

- podawane małe ilości sub. lecz. do 50ml

- strzykawka stanowi pojemnik i dozownik

-szybkość przepływu regulowana szybkością tłoka strzykawki

- dokładność infuzji 2-3%

- pompa do walki z bólem PCA, możliwość stos. standardowej pompy, ale dodatkowo specjalny przycisk, dzięki któremu pacjent może podawać śr. p- bólowy

Pompa TCI - na bloku operacyjnym, bud. program umożliwiający podawanie sub. lecz. do osiągnięcia zaplanowanego poziomu we krwi lub narządzie docelowym.

Pompa baklofenowa:

- służy do leczenia ciężkiej spastyczności

- dostarcza sub. lecz. do kanału kręgowego

-wszczepiana chirurg. pod skórę brzucha

-łatwa w użyciu

-znacząco poprawia stan chorego

-wykonana z tytanu, wielkości krążka hokejowego, zasilana baterią

-zast : porażenie mózgowe, stwardnienie rozsiane, uszkodzenie rdzenia kręgowego

Pompa 10-20 → długotrwałe podawanie sub. lecz.

Pompa 20-50

- 2-strzykawkowa

- szybkość dozowania 0,1-100 ml/h

-równocześnie można podawać kilka płynów

Przy pomocy pomp coraz częściej są podawane chemioterapie od kilku dni do kilku tyg. stos.

Pompy insulinowe:

-alternatywna droga dla innych form leczenia cukrzycy

-do leczenia kwalifikuje się pacjent który jest:

* psychicznie zdrowy

*wykazuje szczególne zainteresowanie swoim zdrowiem

*wykazuje ścisłą współpracę z zespołem med. - stały kontakt z osobą nadzorującą leczenie

*ma umiejętność wyliczania wartości kalorycznej

*osoby samodzielne, przewidywalne, chętne do nauki

- p- wskazane u osób z chwiejnym, nieprzewidywalnym poziomem choroby - wahania poziomu cukru duże

- terapia pozwala na wyeliminowanie częstej glikemii, częstej nocnej hipoglikemii

-P-wskazane u pacjenta:

* z niedojrzałą psychiką emocjonalną i zmiennym zachowaniem

* z zaburzeniami odżywiania

* nadużywających alkoholu i leków

* niepotrafiących wprowadzać w dawkowaniu insuliny zmian

* którzy nie chcą widzieć lekarza

*mają problemy ze słuchem i wzrokiem

Accu-Chek Spirit®, Paradigm 722®, Deltec Cozmo®

21.11.2011

mgr Woźniak

WYKŁAD 8

LIPOSOMY - CHARAKTERYSTYKA I ZAST. W PRODUKTACH LECZ.

Zadania nowych technologii:

- stworzenie takiej postaci leku, która zapewnia max. efekt. terapeutyczny

-badanie i umiejętne wykorzystanie nowych sub. pomocniczych

-wykorzystanie nowoczesnych rozwiązań technologicznych

-systemy mikrokompartmentowe jako nośniki sub. lecz. : mikrosfery, mikrokapsułki, nanosfery, nanokapsułki, liposomy

-zast. systemów mikrokompartmentowych do podania doustnego, pozajelitowego, też drogami alternatywnymi na bł. śluzową i do inhalacji

CELE:

- ↑ biodostępności sub. lecz.

- ↑ osiąganego we krwi stęż. sub. lecz.

-max. wydłużenie czasu przez który stęż. sub. lecz. utrzymuje się na poziomie terapeutycznym

- ↓ działań niepożądanych poprzez zamknięcie sub. lecz. w hydrofobowych, ochronnych mikrokompartmentach

-możliwość celowanego podania sub. lecz. - nowotwory, ch. metaboliczne, zaburzenia krążenia, zab. hormonalne

FOSFOLIPIDY:

- podstawowy składnik błono membran; oddziela całą komórkę lub jej wewnętrzne przedziały

- powierzchnia błony głównie hydrofilowa, wnętrze dwuwarstwy tworzą lipofilowe ogony

- lecytyny, seryno fosfatydy, fosfoinozytol, kefaliny

- fosfoglicerydy (fosfolipidy, których rdzeń stanowi gliceryd)

-fosfatydy - fosfolipidy, glicerol zestryfikowany przy węglu 1 i 2 gr. COOH, węgiel 3 kw. fosforowym

-naturalne i sztuczne

-liposomy powstają samoistnie z fosfolipidów naturalnych

- półsyntetyczne otrzym. z innych zw. amfifilowych : liosomy, nanosfery, nanocząstki

- naturalne powstają samoistnie z fosfolipidów (hydratacje)

Budowa:

-rdzeń - glicerol/sfingozyna, poł. wiąz. estrowym z kw. fosforowym i 2 kw. tłuszczowymi

-KT połącz. z rdzeniem i innym alkoholem stanowią hydrofobowy ogon

LECYTYNA:

- naturalny składnik z żółtka jaja

-fosfatydylocholina + f-etanoloamina + f-serynan + f-inozytol

-fosfatydylocholina amfifilowa, gdy łańcuchy hydrofobowe są równoległe wobec siebie, a reszta hydrofilowa zwrócona jest w przeciwnym kierunku

-naturalny emulgator koloidalny, stabilizuje emulsje, ↓ napięcie powierzchniowe , otacza sub. zdyspergowana warstwami ochronnymi

- biosurfaktant/ naturalny emulgator koloidalny

- ↓ napięcie powierzchniowe

- tworzy micele o różnych kształtach - części polarne tworzą wnętrza, a polarne powierzchnie agregatu

- w środ. wodnym tworzy 2-warstwę lipidową - bimolekularną

Właściwości dwuwarstw lipidowych:

-półprzepuszczalna płynność membran, mała grubość od 4-13nm; warstwowa bud.

-zdolność do samoorganizacji w środ. wodnym

- czyste dwuwarstwy lipidowe są dobrymi izolatorami elektrycznymi.

Transport:

- transport sub. odżywczej do kom - bierny, w dół gradientu elektrochem, tr. aktywny przy zast ukł. transportującego

-transport jonu:

*jony organiczne o dużych rozmiarach dyfundują przez membrany lipidowe

*małe jony łączą się ze specjalnymi sub.-jonoforami - powstałe kompleksy przechodzą przez błonę, która jest dla małych jonów nieprzepuszczalna.

LIPOSOMY - CHARAKTERYSTYKA:

-naturalne, mikroskopijne cząsteczki

-pęcherzyki o wielkości 0,01-1µm, wypełnione wodą lub r-em wodnym

- otoczone 2-warstwą lipidową grubości 5nm, analogiczną do błony biolog.

-hydrofilowe komponenty warstwy podwójnej skierowane są w str. fazy wodnej

-lipofilowe części obu warstw skierowane do siebie - tworzą wew. warstwę hydrofobową

- otrzymywane przez hydratację fosfolipidów

- pojedyńcza molekuła z komponentem tworzy powierzchnię błony

- mają korzystne HLB oraz kształt cząstek umożliwiających ich tworzenie

- w większości tworzą agregaty dwuwarstwowe

-te które powstają z fosfolipidów to liposomy - pęcherzyki naturalne

- te powstające z amfifilowych cząstek to TOMOSOMY, nanosfery, nanocząstki

- liposomy są w stanie zamykać i przechowywać r-ry solutów

- stanowią główny układ modelowy w badaniach nad właściwościami błony biolog.

-służą do badań nad procesami przebiegającymi w kom

- praktyczne wykorzystanie zdolności wprowadzania różnych solutów do wnętrza kom w sposób ukierunkowany

- wprowadzane soluty to np. przeciwciała, antygeny, fragmenty kw. nukleinowych, całe chromosomy

- wprowadzanie ich do liposomów zapobiega dział. niepożądanym

CELE:

-opracowanie metod wprowadzania solutów do wnętrza kom w sposób ukierunkowany i kontrolowany

- opracowanie metod ↓ toksyczności dawki leku przy zachowaniu jego skuteczności

-poprawienie farmakodynamiki sub. lecz. podawanej w liposomach

- by liposomy były niewykrywalne przez makrofagi

- opracowanie metody przechodzenia liposomów niezmienionych przez odpowiednio długi okres.

PODZIAŁ I WŁAŚCIWOŚCI LIPOSOMÓW:

1. wielowarstwowe pęcherzyki lipidowe - MLV (kilkaset warstw lipidowych; średnica od 300nm - 20µm)

2. duże jednowarstwowe pęcherzyki - LUV (otoczone pojedyńczą błoną lipidową, śr. 80-1000nm)

3. małe jednowarstwowe pęcherzyki - SUV (śr. 20-80nm)

4. olbrzymie jednowarstwowe pęcherzyki - GUV (1-2µm)

KLASY LIPOSOMÓW:

- SUV 25-100nm

- LUV 100-400nm

-MLV 200nm do kilku µm

-GUV > 1µm

RÓŻNICE POMIĘDZY TYPAMI LIPOSOMÓW:

- liczba budujących je dwuwarstw; lipid MLV ma przekrój cebuli

-SUV i LUV otoczone jedną warstwą

-wielkość przestrzeni wodnej z zamkniętych liposomach

- stosunek powierzchni przestrzeni wodnej do lipidu potrzebnego do jego zamknięcia

OTRZYMYWANIE:

-płaska 2-warstwa fosfolipidowa jest zaginana powstaje zasklepiony przedział otoczony 2-warstwą lipidową

-min. całk. energii brzegowej w czasie zaginania i tworzenia zamkniętej struktury

-↑ energii zagięcia układu, uzyskanie termodynamicznie metastabilnego stanu

- w wyniku zaburzenia upakowania miedzy monowarstwami - odpączkowanie pęcherzyka, który został nazwany sztuczną kom.

METODY OTRZYMYWANIA LIPOSOMÓW:

1. hydratacja cienkiego filmu lipidowego (odpowiednia dla skali laboratoryjnej)

2. sonikacja - dezintegracja liposomów MLV ultradźwiękami

3. kalibracja - przeciskanie przez określonej wielkości pory

4. zastosowanie prasy Frencha - przeciskanie przez pojedynczy otworek pod cisń. 200 barów lub wstrzykiwanie etanolowego r-ru lipidu

5. techniki zamrozeniowo - rozmrożeniowe FAT ( stosowany ciekły azot, CO2, suchy lód, aceton lub etanol)

6. odparowanie fazami odwróconymi - r-r lipidu w lotnym r-lniku organicznym emulguje się z r-em wodnym, a r-lnik odparowuje.

Kalibracja - ZALETY ujednorodniania liposomów:

- produkcja liposomów o wysokiej jednorodności, wielkości w zależności od użytego filtra

-przygotowanie bez udziału r-lnika organicznego czy detergentu, którego całkowite usuniecie z prep. jest praktycznie niemożliwe

- możliwość stos. praktycznie dla wszystkich amfifilów, które w stanie uwodnienia przyjmują strukturę 2- warstwową

- możliwość zast. dla dużego zakresu stęż. (do 400mg/ml)

- możliwość uzyskania liposomów o wysokim stopniu zamknięcia r-ru wodnego

PREPARATY LIPOSOMÓW JAKO NOŚNIKI LEKÓW - istotne cechy:

- wielkość pęcherzyków i ich rozkład

-liczba 2-warstw w pojedynczym pęcherzyku

-płynność błony

- ładunek pęcherzyka

-objętość zamknięta

ZASTOSOWANIE LIPOSOMÓW:

-prosty model błony biolog.

- struktura zdolna do przenoszenia i dostarczania do kom. zamkniętych w niej sub.

-w dermatologii - migruje w głąb skóry mogą dostarczać sub. lecz. zamkniętą w ich wnętrzu

-łączą się z błoną biolog., na zasadzie wymiany tłuszczowej dostarczają różnych związków

-metoda liposomowa

*kwas hialuronowy

*hydroliaty kolagenowe

*cukry

*kompleks witamin odżywczych A,C,E, prowitaminy B5

-zamykanie i przechowywanie r-rów solutów

- możliwość bud. w ich błonę…

LIPOSOMY STEALTH:

-niewidoczne dla ukł. immunologicznego, przedłużają czas krążenia we krwi

- sub. lecz. w nich dłużej w ustroju, dawka jednorazowa ↓

-nawracalne narzędzia terapeutyczne adresowane

-niewidoczne dla opsonin -najeżone resztami cukrowymi (glikozydy, gangliozydy, glikol polietylenowy),

Ładowanie i uwalnianie sub. lecz.

-gradientem pH - dotyczy sub. lecz. rozp. w wodzie oraz słabych kwasach i zasadach

-ładowanie metodą kompleksowania z jonami metali np. Mn

-aby uwolnić sub. lecz. musi być zniesiony gradient pH, może to być np. wysoka temp +40°C

Ładowanie:

-zamyka się siarczan amonu w wewnątrz liposomy

-środ. zew. zamienia się w sól fizjolog. i r-r sub. lecz.

-po wniknięciu sub. lecz. do liposomy…

-powstały wew. siarczan zakwasza środ….

ZALETY:

-dostarcza sub. lecz. do miejsca docelowego w dużej ilości, co chroni sub. lecz. przed degradacją, organizm przed interakcjami z sub. lecz. poza miejscem docelowym

- sub. lecz. trafia do miejsca przeznaczenia bez pośrednictwa ukł. RES

- w połączeniu z kontrolerem uwalniania sub. lecz. - mogą sub. lecz. uwalniać szybko lub powoli

- ukierunkowany transport sub. lecz. (pH - liposomy, termo liposomy, liposomy magnetowrażliwe)

- modyfikacja właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych sub. lecz. zawartych w liposomach (długo krążące liposomy LCL = liposomy Stealth)

-wprowadzone do przestrzeni między kom., warstwy rogowej skóry sub. lecz. i naturalnych kosmetyków

NANOFORMY:
-niosomy, nanosfery, nanocząstki - pęcherzyki zbud. z syntetycznych niejonowych sub. liofilowych dzięki nasyconym łańcuchom węglowodorowym wiążącymi estry - długa trwałość.

EMULSJE SUBMIKRONOWE:

-typu o/w wielkości kropel fazy olejowej < niż 1 cząstka o średnicy 100-500nm, zawiesina fazy olejowej wynosi 10-20%, tworzy ją olej roślinny, emulgator lecytyna

-zawiera stabilizator (polimer) 0,5-2% dzięki nim są trwalsze chem., bardziej odporne na elektrolity

-umożliwia dożylną aplikację sub. lecz. trudno lub nierozp. w wodzie

- stanowi nośnik sub. lecz. do podawania pozajelitowego, są stos. w anestezjologii

OTRZYMYWANIE I WŁAŚCIWOŚCI:

-emulgowanie mieszadłem szybkoobrotowym tzw. ścinającym

- w homogenizatorach ciśnieniowych

-wyjaławianie z zast. filtrów wyjaławiających o średnicy porów 0,2µm lub przez autoklawowanie w warunkach standardowych

-trwałość, stabilność składu podczas przechowywania

- nie stos. w postaciach o przedłużonym uwalnianiu i terapii celowanej

-szybko eliminowane

-łatwo ulegają destabilizacji podczas dodawania sub. chem.

-stos.:palmitynian prednizolanu, diazepam, propofol, amfoteryczna B, witaminy

MIKROEMULSJE:

-r-ry krytyczne, wielkość cząstek fazy rozproszonej < 1µm. Do jej wytwarzania potrzebna faza wodna, faza tłuszczowa, emulgator

-ukł. o niskiej lepkości, powstały spontanicznie, o bardzo małym napięciu miedzy fazowym

-przezroczyste, stabilne termodynamiczne

-poprawiają rozpuszczalność i dostępność biolog. sub. lecz.

-przedłużają dział. i ułatwiają wchłanianie sub. lecz. podawanej doustnie

-cyklosporyna A (lek immunosupresyjny, stos. podczas transplantacji narządów, Sandimmum optoral)

ZALETY:

-przezroczyste, stabilne termodynamicznie

-proste otrzymywanie, sporządzanie

-poprawiają stabilność i rozpuszczalność sub. lecz.

-przedłużają dział. sub. lecz.

-ułatwiają wchł. sub. lecz.

NANODYSPERSJE:

- zawiesina o dużym stopniu rozproszenia, o wielkości cząstek 100-1000nm

-umożliwiają wzrost stęż. r-ru nasyconego

-przyśpieszają szybkość rozpuszczania

-właściwości adhezyjne małych cząstek

- ↑ powierzchni zetknięcia

Stabilizowane lecytyną, cholanem sodu (nadładunek), niejonowe tenzydy

OTRZYMYWANIE:

1. mikronizacja na sucho w młynie strumieniowym

2. na mokro w młynie kulkowo-mieszadłowym

3. homogenizacja wysokociśnieniowa

ZASTOSOWANIE:

- w sub. lecz. do stos. zew. na skórę, do oczu, do pędzlowania

- w sub. lecz. doustnych - tabl., kapsułki, peletki

-w hydrozolach leczniczych do pozajelitowego podania sub. lecz. trudno rozpuszczalnych
LIPOSFERY:

- specjalny rodzaj mikrosfer

-sporządzany z lipidów stałych w temp. pokojowej i trój glicerydów KT, woski

-bardziej biozgodne niż mikrosfery

-stabilne, przedłużają dział. inkorporowanych sub. lecz.

- uwalnianie sub. lecz. - enzymatyczne trawienie lipidu matrycy

NANOKAPSUŁKI:

- kuliste 20-500nm

-podawane dr. dożylną, bez obawy spowodowania zatoru

-postać sypkiego proszku po wysuszeniu met. liofilizacji

-uwalnianie sub. lecz. w dokładnie wybranym miejscu

- ograniczenie ilości sub. lecz. przy pożądanym stęż. w miejscu chorobowo zmienionym

OTRZYMYWANIE:

-wytworzenie miceli zawierających wodny r-r sub. lecz. w fazie wodno-olejowej

- dodatek monomeru do powstania mikrodyspersji

-utwardzenie monomeru przez polimeryzacje

-usunięcie sub. powierzchniowo czynnych

-zamiana fazy organicznej na fazę wodna

-suszenie metodą liofilizacji powstaje sypki proszek

ZALETY:

-duża stabilność

-różne metody powlekania, mogą zmieniać właściwości otrzymywanych struktur kompleksowych np. pulsacyjne uwalnianie antygenu

-uwalnianie sub. lecz. w dokładnym miejscu

- ↓ ilości sub. lecz.

- utrzymanie stęż. terapeutycznego w miejscu chorobowo zmienionym.

28.11.2011

Prof. Fijałek

WYKŁAD 9

NIELEGALNE I SFAŁSZOWANE PRODUKTY MEDYCZNE

Na poczcie są materiały informacyjne z tego wykładu.

05.12.2011

Dr Żebrowska - Szulc

WYKŁAD 10

STAŁE PREP. DOUSTNE O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU.

Tabl. konwencjonalna - wywiera po zażyciu i czas 20-30min efekt, max stęż. w organizmie, po czym szybka eliminacja

Leki o przedłużonym uwalnianiu - po zażyciu efekt terapeutyczny utrzymuje się dłużej 8-12godz.

Działanie i długość działania:

-dawki leku - jaka ilość dotrze do receptora i wywiera efekt. Dział. opóźnione leku - po zażyciu, po pewnym czasie (tabl. dojelitowe) sub. lecz. wywiera efekt terapeutyczny. Dawkowanie konwencjonalne 2-3x na dobę, przedłużone rzadziej.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DAWKOWANIE:

-szybkość procesów wchłaniania, zależy od właściwości fizykochem. i szybkości transportu przez błony

-wchłanianie - właściwości fizyko-chem. sub. - przyśpieszenie lub opóźnienia działania, wpływ na organizm - ↓ przepływu krwi, ↓ wydalanie moczu

-biologiczny okres półtrwania - czas, stęż. sub. lecz. w czasie jej działania spada o połowę przy jednoczesnym ustaleniu procesów dyfuzji,t0,5=20min, digitoksyna 102-112h, może wpłynąć na ↓ stęż. sub. lecz. poniżej poziomu terapeutycznego; krótki t0,5=0,5-1godz. jeśli odstępy w dawkowaniu za długie może poziom terapeutyczny nie występować - różnie przy antybiotykoterapii; t0,5 bardzo długi duże dawkowanie i za częste - stęż. sub. lecz. może być toksyczne, odstępy dawek powinny być nie dłuższe niż biolog. okres półtrwania.

- czynniki osobnicze - stan pacjenta (wyniszczenie), ch. przewlekłe (cukrzyca,miażdzyca) - działanie sub. farmakologiczne wprost proporcjonalne do stęż. we krwi

Dawka inicjująca - doprowadza steż. sub. lecz. do poziomu terapeutycznego

Dawka podtrzymująca - utrzymuje stęż. sub. lecz. przez czas dłuższy niż postac leku konwencjonalna - 8-12-15godzin

CELE WYTWARZANIA PREPARATÓW O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU:

-lepsze dla organizmu - unikanie wahań stęż. sub. lecz. utrzymane przez dłuższy czas

- ↓ częstości dawkowania (unikanie budzenia nocnego, zastrzyków)

-względy ekonomiczne - można wykorzystać 1/3 dawki sub. lecz., w porównaniu z tradycyjną dawką

-względy toksyczne - ↓ obciążenie organizmu, bo ↓ dawka (nie stos. prep. o przedłużonym działaniu gdy biolog. okres półtrwania długi; gdy t0,5=0,5-2h krótki stos. rzadko np. w psychiatrii, t0,5>6h prep. należy dawkować tak, by nie przekroczyć dawki terapeutycznej)

NIE STOSUJEMY PREP. O PRZEDŁUŻ. DZIAŁ. GDY:

- sub. lecz. ma małą różnicę stęż. terapeutycznego a toksycznego

- sub. lecz. źle wchł. się z pp

-osobnicze uczulenia, schorzenia pp, gdy stęż. terapeutyczne może wykazać działanie toksyczne

Dawka leku w prep. o przedłużonym działanie to ok. 2x dawka w leku tradycyjnym. Nie wszystkie prep. mają dawkę inicjującą i podtrzymującą (dawka inicjującą ok. 2x większa od podtrzymującej). Spontaniczne uwalnianie, ale spontaniczne wchłanianie trudne. Zahamowanie metabolizmu sub. lecz. oddziałuje na enzymy organizmu, co zaburza jego równowagę. Spowolnienie wydalania - zmiana odczynu moczu, spowolnienie przesączania kłębuszkowego.

DZIAŁANIE TECHNOLOGICZNE SPOWALNIAJĄCE:

Metody fizyczne:

1. Powlekanie

2. Inkorporowanie

Metody chemiczne:

3. kk

4. Tworzenie trudno rozpuszczalnych kompleksów.

POWLEKANIE:

Nakładanie otoczek na tabl., granulat, kryształy sub. lecz., daje różne możliwości.

Drażowanie - powlekanie cukrem, maskowanie smaku, zapachu, nie wydłużają działania sub. lecz.

Sub. błonotwórcze - umożliwiają uwolnienie sub. lecz. na określonym odcinku pp lub przez jego całą długość. Szybkość uwalniania sub. lecz. wprost proporcjonalna do współczynnika podziału wielkości porów w otoczce, odwrotnie proporcjonalny do grubości otoczki. Typy otoczek : metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza;

Eudragity - poch. kwasów akrylowych, w zależności od bud, i uwalniania sub. lecz., w zależności od środowiska - oznaczane R,S,C; mogą też uwalniać sub. lecz. na całej długości pp oznaczenie RL, RS. Eudragity- sub. powlekające do wewnątrz, faza półpłynna na rdzeń tabl. metodą natryskową, fluidalną, p-prądową.

2 rodzaje mikroform (też nanoformy):

MIKROKAPSUŁKI- wielkość 5-5000µm, pusty rdzeń, który wypełnia sub. półpłynna, stała lub gaz; otoczona sub. błonotwórczą o różnej grubości, najpierw uwalniana sub. lecz. z cieńszych warstw. Otrzymywanie : suszenie rozpyłowe, emulgacja…

MIKRODRAŻETKI - formy lite, kuleczki cukrowe - uwalnianie sub. lecz. wraz z sub. rozpraszającą, sub. lecz. na zewnątrz

MIKROSFERY - z tworzyw nierozpuszczalnych, na które przenosi się sub. lecz.

W mikrokapsułkach : witaminy i antybiotyki. Peletki - duże sub. lecz. o innym działaniu lub dawka inicjująca i podtrzymująca. Mikrokapsułki - izolowanie sub. lecz. od wpływu otoczenia (wilgoć, tlen, światło) mniejsza toksyczność , maskowanie smaku i zapachu. Tabl. płaszczowe - tablet…; wielowarstwowe; duplex - 2 tabl. połączone rdzeniem.

INKORPOROWANIE:

Zawieszenie sub. lecz. w nośniku, uwalnianie V na zasadzie dyfuzji, w zależności pod rodzaju nośnika, nośnik nie może być toksyczny, nie powodować zmian w pp, powinien się łatwo rozdrabniać i tworzyć równomierną długość kanalików, gąbka - sub. lecz. łatwo wymywana.

Sub. hydrofilne - pęczniejące polimery w wodzie, ↑ lepkości co spowalnia uwalnianie sub. lecz., dyfuzja…

jSub. litofilne - zawierają tłuszcz…; hydrofobowe…; nieorganiczne…;

Poch. celulozy: metyloceluloza, o różnej budowie. Nierozpuszcalne: polichlorek winylu, polietylen, octan winylu, akrylonitryl. Śr. lecznicze podawane do nierozp. rdzeniów, sub. rozp, uwalnianie sub. lecz., wymywanie sub. lecz. erozja?, a potem dyfuzja

Szkielety z nieorganicznych sub.: siarczan wapnia, fluoryt, gipsy, krzemionka koloidalna rzadziej stos. bo mniej odporna.

Łożysko lipidowe - podobne wytwarzanie, sub. odporne na wysokie temp. (stapianie sub. lecz. ze szkieletem) sub. lecz. uwalniana = erozja, wymywanie sub. lecz., stos. alkohol cetylowy, trój glicerydy im wyższe ich uwodornienie tym lepsze utwardzenie szkieletu.

Tabl. płaszczowe - mogą zawierać warstwy sub. lecz. lub różne sub.

Tabl. szkieletowe - uzyskanie przez tabletkowanie, najpierw sporządza się rdzeń potem sub. lecz., potem warstwa powlekająca nanoszona na mokro

DC - dry coated (powlekane na sucho)

Tabl. dojelitowe - połknięcie przez 2godz. brak efektu terapeutycznego - dochodzi do uwolnienia sub. lecz. w jelitach, uwalnianie zwykle opóźnione. Tabl. dojelitowe o przedłużonym/ opóżnionym działaniu, efekt po 2godz, potem stopniowe uwalnianie sub. lecz.

Kapsułki - opakowanie żelatynowe tylko lub spowolnione uwalnianie (poch. celulozy, eudragity) kapsułki można otwierać, gdy problemy z połykaniem

Leki dojelitowe - ważne czy nadkwasota (lek zobojętniający) zmienione środ. może uwalniać sub. lecz. z leku dojelitowego.

Ogólne zalecenia przy stos. tabletek:

-nie popijać gorącym płynem, alkoholem - zniszczenie tabl.

-nie można kroić, łamać tabl. bez podziałki producenta

-pacjent nie może sam przerywać leczenia (zmieniać dawek leku po pewnym czasie, bo stęż. poprzedniego leku się utrzymuje)

Long action, prolongatom, retard.

12.12.2011

Dr Żebrowska - Szulc

WYKŁAD 11

NOWOCZESNE STAŁE DOUSTNE POSTACIE LEKU

Stałe rozproszenia - dr. doustna, o kontrolowanym uwalnianiu, ukł. jedno lub 2-fazowy zawierające rozproszoną sub. lecz. oraz nośnik. Nośnik nietoksyczny, bez własnego działania, obojętny farmakologicznie, jak najlepiej ma rozpuszczać sub. lecz., często z dodatkiem składnika przyśpieszającego rozpuszczanie.

Otrzymywanie:

- stapianie, a potem szybkie schładzanie (sub. lecz. odparowane na zwiększonej temp.)

-odparowywanie - rozp. się sub. lecz. w nośniku i lotnym rozpuszczalniku - odparowuje się go i tabletkuje.

Rozproszenia zależą od nośnika - musi solubilizować sub. lecz., muszą powstać siły miedzycząsteczkowe, a sub. lecz. rozpuszcza się w protonowanym nośniku - rozproszenie koloidalne zwiększa powierzchnię wchłaniania.

Nośniki :

-makrogole (polietylenoglikole od 4000 do 20000) różnią się rozpuszczalnością.

-zw. azotowe: mocznik, niketamid

- słaby kwas : cytrynowy , bursztynowy

-cukry

-pokrycie ich powierzchni sub. lecz. aby ułatwić i przyśpieszyć wchłanianie.

Zastosowanie:

- tabl. (diazepam, fenytoina, gryzeofulwina, paracetamol)

-kapsułki (fenytoina, gryzeofulwina)

-peletki (nifedypina)

-granulaty (fenylobutazon)

-mikrosfery (gryzeofulwina) + fosfolipidy

Preparaty o bardzo szybkim rozpuszczaniu sub. lecz. - w postaci filmu, płatków kładzionych na języku, tabl. rozp. się w kilka sekund na języku

ODT, RDT - oznaczenie

Budowa:

- polimery (żelatyna, alginiany, dekstran) tworzą szklistą bezpostaciową strukturę

-cukry (krystaliczność, twardość tabl)- mannitol, sorbitol

-woda (rozkład sub. lecz. na języku i uwalnianie po 2-3sek.)

Otrzymywanie:

-liofilizacja - formy Zydis ZOFRAN

-stapianie

-odparowywanie

ZOFRAN - p-wymiotny w nowotworach

MaxalTral

Imodium instant (p-biegunkowy)

Produkcja drogą liofilizacją:

- w kieszonkach sub. lecz. w r-rze nośnika do kieszonek, tunel z ciekłym azotem (zamrażanie) suszenie w liofilizatorze, odparowanie bez rozmrażania, efekt - porowata, bardzo delikatna struktura.

- ważne odpowiednie opakowanie bez wilgoci, w ślinie rozpuszczanie od 5-10 sek. (norma) często szybciej. Reszta prep. do żołądka i tam rozpuszczanie i uwalnianie sub. lecz.

Preparaty - bardzo długie i żmudne badania nad leczeniem nadciśń. tętniczego, dusznicy bolesnej, wspierające rzucanie palenia, zastępcza terapia hormonalna. wielkość cząstek nie > niż 50µm; nie wyczuwalne językiem gładkie. Oxazepam, Lorazepam, Imodium (loperamid). Bardzo szybki efekt terapeutyczny, wygodna droga podania, otrzymywanie trwałego produktu z sub. płynnej.

Konwencjonalne metody tabletkowania z modyfikacjami : WOWTAB, ORASOLV, EFDAS, FLASHTAB

Liofilizacja : ZYDIS, LYOC, QUICKSOLV

Floss formation (bardzo szybkie uwalnianie) - FLASHDOSE

Produkcja szybko rozpuszczalnych filmów - Listerine Pocket Paks.

NOWOCZESNA POSTAĆ LEKU PODJĘZYKOWEGO O SZYBKIM UWALNIANIU:

- sub. lecz. + sub. bioadhezyjna

-aplikacja pod język, zapobiega udławieniu pacjenta, bo przykleja się pod językiem, można podawać nieprzytomnym, jednostki powstają po rozp. tabl., przyklejają się do śluzu i wchł. się do krwioobiegu.

TABL. FLOTACYJNE:

- przedł. uwalnianie, celowane jak najdłużej w żołądku, flotacja - pływanie, utrzymuje się na powierzchni soków trawiennych w żołądku - przebywa w nim 2-6godz…

Otrzymywanie:

1. stos. hydrofilowe sub. poch. naturalnego lub syntetycznego, tworzących hydrożel - pęcznienie, galaretowata sub. dookoła tabl., wew. sub. lecz. wolno ułożona, powietrze w środku - dlatego tabl. pływa po powierzchni soków Oznaczenie LARTIME, prep. Madofarm. Hydrofobowość sub. żelujących zwiększona przez dodatek sub. lipidowych, dodatkowo spowalnia erozję powlekanie tabl.

2. odpowiada trochę tabl. musującej (ale nie ma kwasów), czasem trochę kw. cytrynowego, głównie powstaje wodorowęglan wapnia, który w zetknięciu z kwasem solnym powstaje CO2 na powierzchni tabl. i dzięki temu gazowi pływa na powierzchni kwasu.

3. Połączenie 1. i 2. metody, oprócz warstwy żelującej, warstwa z wodorowęglanem wapnia, wytwarza CO2 i pęcznienie otoczki - bardzo powolna dyfuzja.

Celowane uwalnianie w żołądku:

-system o dużej gęstości (tonące)

-system o małej gęstości (flotacyjne)

- system rozwijający się

-hydrożele o dużej porowatości

- system mukoadhezyjny

- system magnetyczny

HBS - hydrodynamiczny system uwalniania sub. lecz.

Otrzymywanie: - otrzym. polimerów, wytwarza barierę hydrożelową, im większa lepkość tym wolniejsze uwalnianie, systemy pływające.

PREPARATY BIOADHEZYJNE:

Przylegają do żywej błony, w prep. mukoadhezja (przylegają do śluzu). Najczęstsza forma dopoliczkowa, od wew. str. Grubość śluzu zmniejsza się z wiekiem, gdy chorujemy więcej śluzu. Grubość 50-450µm w zależności od organu i umiejscowienia. Zawiera 90% wody, mukopolisacharydy. Główne źródło działania i siły van der Waalsa, wiąz. wodorowe i wiąz. hydrostatyczne. Cały czas w sferze badań. Zaleta - omijamy żołądek i unikamy efektu 1 przejścia, spodziewamy się przyjaźniejszego efektu. Wchł. w miejscu podania, od momentu przyczepienia szybkie dział. Najczęściej stos. w tabl. dopoliczkowych, w formie żelowej, różne postacie filmów.

Polimery bioadhezyjne:

-poch. celulozy (metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza)

- duża lepkość i szybkie pęcznienie.

Polimery kw. akrylowego:

-MIESZANINA KARBOPOLI - w środ. kwaśnym płynne, gdy ↑ pH żelują powstaje bardzo mocna konstrukcja, przytwierdza się, o bardzo dużej lepkości -0 nie wywołuje uczuleń , podrażnień, przyjazny dla bł. śluzowej, też w lekach do oczu (tabl. umiejscawiana pod powieką).

-FITOSAN - kationowy charakter, poch, naturalne w kosmetykach, acetylacja skorupek skorupiaków (pancerze krabów, homarów), bardzo duża adhezja, duża lepkość, nie działa alergizująco.

-KWAS HIALURONOWY - składnik ciała szklistego, w sub. miedzykomórkowej, bardzo rozpowszechniony w organizmie; zast. gojenie ran, oparzenia, kosmetologia; tabl. adhezyjne, brak alergii, bardzo duża lepkość, tworzy żel od lejącego do sztywnej galarety.

-ALGINIANY- kwasu alginianowego polimer anionowo czynny z morskich wodorostów; brak alergii; duża lepkość, ale mniejsza niż kw. hialuronowy, w postaci soli srebra, potasu, amonu; tworzą r-r o dużej lepkości po rozpuszczeniu w wodzie

-TIOMERY- wielofunkcyjne polimery o charakterze hydrofilowym , zawierają gr. tiolowe, dzięki wiąz. kowalencyjnym przytwierdzają się przez tworzenie mostków tiolowych między polimerami a gr. tiolową śluzu; może być dłużej przytwierdzany do ściany policzka, za każdym razem zmieniać miejsce aplikacji, alergizują , ryzyko nadżerek.

-LEPTYNY- aglutyniny białkowe z pomidorów, nietoksyczne, bardzo szybkie i silne wiąz. podobne do tiomerów.

W skład tabl.:

-sub. mukoadhezyjne

-sub. lecz.

-promotory sorpcji (kw. tłuszczowe, sole żółciowe, alkohole)

-inhibitory enzymów (nadzieja dla leków peptydowych podawanych doustnie np. insulina; przykłady - aprotynina, puromycyna, niektóre sole żółciowe)

Postacie leków:

-Metronidazol (stos. miejscowo i ogólnie)

-Propranolol (ogólne działanie)

-Tymolol (ogólne działanie)

-Metaklopramid (ogólne działanie)

-Siarczan morfiny (ogólne działanie)

-Nitrogliceryna (ogólne działanie)

-Kodeina (ogólne działanie)

Dodatkowe wymagania:

-by sub. lecz. wchłaniana przez błonę śluzową jednokierunkowo do błony śluzowej

KONSTRUKCJE TABL. MUKOADHEZYJNYCH:

1. Matryca mukoadhezyjna z sub. lecz. uwalnia ją z góry i z dołu tabl.

2. Matryca mukoadhezyjna z sub. lecz. uwalnia ja z dołu tabl, + otoczka nieprzepuszczalna dla wody

3. Matryca mukoadhezyjna z sub. lecz. uwalnia ją z dołu tabl. + warstwę nieprzepuszczalna

4. Matryca mukoadhezyjna z sub. lecz. uwalnia ją z góry i dołu tabl. + warstwa bioadhezyjna

5. Matryca mukoadhezyjna z sub. lecz. uwalnia ją z góry i dołu tabl. + obojętna warstwa ochronna

6. Matryca mukoadhezyjna z sub. lecz. uwalnia ją z dołu tabl. + warstwa nieprzepuszczalna + warstwa adhezyjna (przez nią może się uwalniać sub. lecz.)

SYSTEM TERAPEUTYCZNY DOUSTNY:

- uwalnianie zgodnie z kinetyką 0 rzędu, niezależnie od ilości sub. lecz. pozostałej w tabl. szybkość uwalniania stała przez cały okres uwalniania

-UWALNIANIE SUB. LEZC. ZGODNIE Z KINETYKĄ 1 RZĘDU

*Elementarna pompa osmotyczna EOP - pokryta błona półprzepuszczalną dla wody, przejście wody ↑ ciśń. osmotycznego, w środ. sub. osmotycznie czynna, rozpuszczanie sub. lecz. i przez otwór dozujący (0,15mm) wyrzucanie sub. lecz., tego rodzaju system tylko dla sub rozp. w wodzie

*Pompa osmotyczna typu „push-pull” - ↑ ciśń. osmotycznego odkształcenie bł. elastycznej, wyrzucanie sub. lecz. na zewnątrz, stos. dla sub. lecz. też nierozpuszczalnych w wodzie

*Dwuwarstwowy system osmotyczny z błoną z polimerów nierozpuszczalnych - błona nieropuszczalna odkształca się i wyrzuca sub. lecz.

* w kapsułkach System OROS-CT, kilka systemów

*tabl. pompy osmotyczne o kontrolowanej porowatości CPOP - w porowatą błonę bud. sub. lecz., w wodzie rozp. sub. lecz. i uwalnianie jej przez pory na całej powierzchni tabl.

*Osmotyczne tabl. „ kanapkowe” SOTS - w środku rdzeń pęczniejący w wodzie i wyrzucanie sub. lecz.

*System L-OROS SOFTCAP, kapsułkowy system - kapsułka w kapsułce, nacisk na błonę kapsulki wew, wyrzucanie sub. lecz.

*System terapeutyczny z peletkami BETALOC-ZOK - jedyny system który można dzielić!!!; zawieszone mikrokapsułki w określonej matrycy

-bezpieczny sposób podania, gdy reakcja 0 rzędu, jeśli odpowiednio stos. nie przecinać, nie uszkadzać powłoczki też CARDURA o przedłuż. uwalnianiu

UWALNIANIE SUB. LEZC. ZGODNIE Z KINETYKĄ 0 RZĘDU:

*Pęczniejący doustny system terapeutyczny SCRS - po spęcznieniu rozsadzenie tabl.

Tabl. kierowane do jelita grubego (okrężnicy):

-otoczka dojelitowa rozp. w żołądku, warstwa opóźniająca uwalnianie rozp. w j. cienkim, rdzeń z sub. lecz. uwalnianie w j. grubym - adsorpcja

-otoczka żelatynowa rozp. w żołądku, uwalnianie pierwszej części sub. w j. cienkim, adsorpcja sub. lecz. w j. grubym

02.01.2012

Prof. Sieradzki

WYKŁAD 12

NANOFORMY JAKO NOŚNIKI SUB. LECZNICZEJ.

Wykład z drugiej ręki - może zawierać błędy.

Poprawa dostępności biolog. np. w okulistyce, pokonanie:

-bariery rogówkowo-komorowej (ważne by stworzyć formę przenikającą przez nacz. krwionośne)

-bariery naczyń krwionośnych siatkówki-ciała szklistego (nośniki, pro leki - modyfikacja sub. lecz.)

-najtrudniejsza bariera chirurgiczne bezpośrednie wstrzyknięcie do ciała szklistego 100% dostępność.

Zast. nośników w mniejszym stopniu łączące się z albuminami, nabł. przed…, istota właściwa, endotelium, ciało szkliste - nośnik przechodząc sub. niezdysocjowana, potem zdysocjowana, poprawa dostępności.

Gałka oczne kompartyment zamknięty o zmniejszonym przepływie. Opory przez warstwy rogówki, sub. liofilowe, endotelium wzrost oporu - rosnące uwalnianie. Uwalnianie: krople, żele, liposom, nanocząstki.

NOŚNIKI:

1. Forma kulista np. micelle (końcówki hydrofilowe lub hydrofobowe), sub. lecz. zamknięta wewnątrz lub na zew., ułatwia przenikanie przez kom. skóry.

2. Mikrokapsułka - zew.(polimery poch. kw. mlekowego) można wprowadzać ligandy, poprawiające wnikanie do określonego obszaru ciała np. wątroba, trzustka.

3. Mikroshell - wielowarstwowe mikrokapsułki, w warstwach zamyka się określoną sub. np. chitony

4. Mikrosfera - zbud. np. z poch. kw. mlekowego, niektóre białka, albuminy, też mogą być ligandy ułatwiające.

-mikrosfera, mikrokapsułki : wielkość , kształt ten sam; mikrosfera - sub. rozproszona w całej kapsułce; mikrokapsułka - sub. lecz. w rdzeniu kapsułki.

?DENDRYZORY? - wysokocząsteczkowe polimery - wyróżniają się jednorodnością i rozkładem ładunków np. PAMAM polimery poliamidoaminowe; monitorowanie rozkładu w tkankach; zwiększona liczba ugrupowań - zwiększone upakowanie sub. lecz.; wzrost stabilności w ogóle, a szczególnie w organizmie (w organizmie rozkładane najpierw ugrupowania).

Ugrupowanie terapeutyczne : metotreksat (lek), kwas foliowy (ligand), fluoresceina (?)

Zw. powodujące zabezpieczenie PEG większe cząstki lepiej zabezpieczone przed rozkładem, są trwalsze niż liposomy. Zastosowanie: poprawa dostępności biolog. - propranolol, ibuprofen, metotreksat (liposomy są nietrwałe, mimo że duże nośniki są bardziej przyjazne dla organizmu; stos. też w kosmetyce , stos. liposomów bardzo ogranicza droga podania ) Mogą być transdermalne, p.o., i.v., do oczu.

Syntetyczne nośniki DNA:

-lipidy i liposomy kationowe - lipopleksy

-polipleksy - kationowe polipeptydy i białka; polimery i kopolimery kationowe; dendryzory

-grupę nośników DNA tworzą różne cząstki, zw. chem. i struktury ponadmolekularne (supramolekularne), oddają ładunek dodatni

-lipidy i liposomy kationowe - kationowe polipeptydy i białka : Poli-L-lizyna, Poli-L-ornityna; białka: ludzka albumina, protonowane histony

-polimery i kopolimery kationowe rozgałęzione PEI, Poli-β-aminoestry

Bariera pozakomórkowa próby, ↑ stabilności kompleksów nośnika DNA - utworzenie na zew. powłoce nie wirusowych nośników warstwy hydrofilowej z kopolimerów np. 0kopolimer HPMA czy PEG połączone kowalencyjnie, do kompleksów poliLizyna (DNA nadają oporność na dział. białek surowicy i zapobiegają agregacji.) Stopień stabilizacji ↑ wraz z długością łańcucha polimeru oraz jego gęstością na powierzchni cząstek nośnika(zdolność do połączenia zw. np. PEG na powierzchni) Korzystne jest utworzenie warstwy hydrofobowej na nośniku (farmakokinetyka, na dystrybucję ma wpływ mikrocyrkulacja - nacz. włosowate tętnicze kończą się np. przechodzenie na zew. do płynu międzykom., ma na to wpływ wielkość cząsteczki).

Zalety nośników DNA:

- brak ograniczania wielkości trans genu

-brak integracji z genomem

-małe ryzyko rekombinacji genetycznej

-możliwość podania systemowego

-możliwość transfekowania wielu typów kom.

-nie powoduje odczynu zapalnego, mogą być wielokrotnie stps.

Pożądane właściwości nie wirusowych nośników:

-biokompatybilność (brak toksyczności i immunogenności, stabilność In vivo)

-łatwe w podaniu klinicznym bez powikłań genetycznych (mutagenność) i odpowiedzi ukł. odpornościowego

-niewygórowany koszt i prosty schemat syntezy

- produkowany w dużej ilości z dużą wydajnością

-stabilne w czasie przechowywania

-wysoka wydajność transfekcji kom

-wysoka specyficzność transfekcji

Nośniki sub. lecz. inhalacje - prewencja ch. ukł oddechowego , lepsza dostępność przez inhalator. Pulmosfery - mocno pofałdowana powierzchnia (↑ powierzchnia niż gładka) by przyłączyć jak najwięcej sub. (minimalizujemy ilość pulmosfer, a dawka sub. będzie odpowiednia). Synteza woda z surfaktantem, micelle, odparowanie wody np. gentamycyna, tobramycyna.

Mikrosfery np. z insuliną, zabezpieczają je przy podaniu doustnym, też nanokapsułki, dendryzory, z PEG - badania. Technosphere insulin - zast. pulmosfery wziewne (próby stos. insuliny donosowo, ale zawieszono pomysł), farmakokinetyka - insulina w pulmosferach osiąga szybsze stężenie w płynach ciała. Liposomy do nanokapsułek wprowadzane magnetycznie żelazo, ten układ - terapia celowana. Stos. elektroniki : pompy insulinowe (urządzenie wielkości telefonu kom, ok. 100g, stale na zew, ma opaskę mocującą). Glukometr - pomiar od pkt do pkt, pomiar poziomu glukozy na bieżąco monitorowany.

ZALETY POMP:

-↑ wygoda i swoboda dla pacjenta

-↓ ilości infekcji

-zmniejszenie bólu

-wyeliminowanie dostrzykiwania w nocy - spokojny sen

-wyeliminowana rygorystyczna dieta - elastyczne pory posiłków

-brak konieczności przerywania wysiłku fiz.

-↓ zapotrzebowania na insulinę o 20-30%

-lepsze wyrównanie cukrzycy bez nasilania epizodów kwasicy ketonowej

-↓ częstości hipoglikemii

-brak kumulacji insuliny

-redukcja ryzyka późnych powikłań - retinopatie, neuropatie, nefropatie

WADY POMP:

-niebezpieczne np. awaria pompy, nieprawidłowa obsługa , brak kontroli pompy

-niebezp. nagłej hipoglikemii, kwasicy ketonowej

-odczyny alergiczne w miejscu wkłucia

Badania, by nie wprowadzać insuliny tylko na dr. wstrzyknięć, ale np. doustnie lub w implantach (raz na pół roku , kulisty, cylinder, plaster ) z czynnikami wpływającymi na uwalnianie insuliny. Systemy hydrożelowe zdolne reagować na zmiany pH:

-hydrożele anionowe - przy wysokim pH jonizacje wywołuje…

-hydrożele kationowe - przy niskim pH, przyciąganie wody przez hydrofilowe łańcuchy sieci polimeru.

09.01.2012

mgr Piotrowska

WYKŁAD 13

ZASTOSOWANIE REOLOGII W OCENIE LEKÓW

Reologia - na skutek dział zew. sił odkształcanie(zmiana wzajemnego położenia elementów ciała) i wchł. materii. Ciała sprężyste (idealnie elastyczne) zachodzi deformacja, energia potrzebna na zmianę kształtu… Ciało idealnie lepkie - siły zew-nieodwracalna deformacja, energia ulega rozproszeniu, zanik dział. sił zew. deformacja nie cofa się.

ZASADY POMIARU LEPKOŚCI:

- zmiany wbrew oporowi, specyficzny charakter dla danej cieczy, opór - lepkość (ciągliwość)

-lepkość wg FP VI właściwość cieczy i ciał półstałych związana z występowaniem w nich tarcia wew.

Prawo Newtona

Τ=η*D

T (tau)-naprężenie ścinające

η-lepkość

D-szybkość ścinania

Tau - siła F przyłożona do powierzchni A, po której następuje przepływ cieczy, przepływ cieczy zależy od oporu wew. - lepkości.

T=F/A = [N/m2]=[Pa]

D - szybkość ścinania; warstwa cieczy pod górną płytą płynie najszybciej, gdy zbliżona do dolnej płyty najwolniej. - Przepływy laminarne jedna warstwa cieczy ślizga się po drugiej, spadek szybkości przepływu cieczy wzdłuż szczeliny.

D=Vmax/y= [m/s/m]=[sek do -1]

Jedn. lepkości 1Pa*s - wg FP mPa*s

1Pa=1000mPa*s

KRZYWE PŁYNIĘCIA

KRZYWE LEPKOŚCI

Ciecze Newtonowskie - idealnie lepkie, r-lniki: etanol, woda, aceton, oleje mineralne; lepkość przyjmuje warstwę stałą, spełniają krzywe płynięcia.

LEPKOŚCIOMIERZ:

-aparaty jednopunktowe, w 1 badaniu określają 1 parę (naprężenie ścinające + szybkość ścinania), czyli 1 lepkość dynamiczną

-kapilarny

-kulkowy
Ciecze nienewtonowskie - maści, emulsje, zawiesiny, globulki, żele; lepkość nie jest wartością stałą, zależy od aparatu; zawierają granicę płynięcia - ciecz zachowuje się jak ciało stałe lekko sprężyste, płynie ↑ granicy - ukł. plastyczny to taki, który ma granicę płynięcia, dzięki niej możemy pakować maści do tubek. W stanie spoczynku rozbudowana sieć wew. wiąz. Na tubę działa siła zew - maść niewielkie odkształcenie, działa siła wew. odkształcenie znika.

↑ płynięcia ↓ lepkości - ciecz pseudoplastyczna

↑ szybkości ścinania ↓ płynięcia ukł ↑ lepkości - ukł. zagęszczane ścinaniem (dylatancje) np.,. żele, mieszaniny skrobi i wody - związane z powstaniem aglomeratów ziarnistych .

Ciecze lepko plastyczne - prosta przechodząca przez prostą tau; nieliniowe ciecze plastyczne.

Matematyczne modele reologiczne - wyliczenia parametrów reologicznych

-model potęgowy Oswalda-de-Waele:

k - współczynnik konsystencji [mPa*s]

n- współczynnik płynięcia (gdy n=1 to ciecz Newtonowska; n<1 - c. pseudoplastyczna; n>1 - przepływ dylatancki)

Ciecz pseudoplastyczna:

Ciecz dyletancka:

Ciecze plastyczne:

+

- granica płynięcia [Pa]

-lepkość plastyczna - ukł. w momencie przekroczenia granicy płynięcia ją posiada

Ciecze plastyczne nieliniowe:

Ciecze nienewtonowskie - lekko sprężyste ciecze.

Tiksotropia - miarą jej jest pole powierzchni między krzywymi.

Ciecze reopektyczne - ciecze lepko sprężyste gromadzą się wzdłuż osi wirnika, lepkie na obrzeżach naczynia.

REOPEKSJA - ANTY TIKSOTROPIA

Ukł. płytka - stożek

→ płaska płytka pomiar i stożek o małym kącie, stożki lekko ścięte;

-jednakowe prędkości ścinania sub. małych i średnich lep kościach;

- wada - przy stos. bardzo małych czy dużych prędkościach ścinania - duży błąd pomiaru

Ukł. płytka-płytka

-gdy dużo cząstek wypełniacza do bad- małe lepkości i cieczy lekko sprężystych prędkość ściania nie jest jednakowa na całej powierzchni, na obrzeżach największa

-żucie pokarmu 10-100 Pa

-wcieranie kremu
Pa

ZASTOSOWANIE REOLOGII:

LEKI DO OCZU- dostępność sub. lecz.; r-ry wymywane przez płyn łzowy, krótki kontakt z powierzchnią oka; lepkość wymagana 20-25mPa, nie więcej bo ryzyko zaczopowania kanalików łzowych

MAŚCI - granica płynięcia 10-50 Pa - łatwa a aplikacji, rozsmarowywaniu, dobre przyleganie; dział. wydłużone - dłuższy czas kontaktu z powierzchnią oka; hydrożele nie sklejają powiek, lepsza biodostępność; ↓ stęż. sub. lecz. i częstość stos. bo lepsze przyleganie do powierzchni, zmniejszone łzawienie, nawilżające dział.

ZAWIESINY- proces sedymentacji jak najwolniej, gdy osad łatwo rozpraszany.

PRAWO STOKSA:

- możemy zmniejszyć wielkość cząstek rozproszenia

-zmniejszając lepkość, ↑ lepkości fazy rozpraszającej

- zawiesiny w formie tiksotropowych żeli mogą być, stos. bentonit, karbopole

EMULSJE - można zwiększyć lepkość fazy zew., ↓ rozmiaru fazy wew., nadać fazie rozproszonej zdolność do plynięcia

CZOPKI- silnie zaznaczona stała konsystencja

HYDROŻELE- pęcznieją w odpowiedzi na pewne czynniki: ↑ pH, ↑ temp., ↑ promieniowania świetlnego, obecność glukozy, uwalnianie leków, w momencie dużego udziału polimeru powstaje hydrożel wrażliwy na zwiększoną temp.

MAŚCI - ukł. skomplikowane, wieloskładnikowe, oddziałują ze sobą różne wiązania, ważna ocena maści, ukł. plastyczny ma dobrą rozsmarowywalność, dobre przyleganie do skóry, lepkość strukturalna odpowiednia. Wyznaczenie lepkości strukturalnej, ocena wielkości pola histerezy. Granica płynięcia duża - ukł. sztywniejsza struktura wew., dłużej prep. na powierzchni skóry.

TEORETYCZNY WSPÓŁCZYNNIK DYFUZJI:

K- stała Bolzmanna

R - promień cząsteczki sub. lecz.

D - współczynnik dyfuzji

T- temp [K]

η- lepkość

Badania reologiczne pozwalają wykryć zafałszowania - różna wazelina, różne temp. topnienia, różna struktura wew. tak sporządzonych maści.

16.01.2012

Prof. Sieradzki

WYKŁAD 14

ZAST. NOWOCZESNYCH TECHNIK BADAWCZYCH W OCENIE STAŁYCH FORM LEKU

Wykład z drugiej ręki - może zawierać błędy.

80% stosowanych leków to tabl.; FDA (Food & Drug Administration)→ Innowacyjny system produkcji PAT (Process Analytical Technology).

CEL- wyznaczenie zmiennych procesu technologicznego, które mogą mieć krytyczne znaczenie dla jakości tabl. ( stałych form leku i wszystkich innych form). Kontrola innowacyjnego procesu technologicznego. Końcowy cel - by lek odtwórczy był biorównoważny z lekiem oryginalnym. Miarą parametrów technologicznych w czasie rzeczywistym - mierzy wszystkie etapy produkcji, Anie tylko końcowy produkt (tradycyjna ocena). Minimalizacja kosztów produkcji , zyski - badania nad nowymi postaciami leku. sub. lecz. - rozpuszczalność, postać krystalograficzna, polimorfizm.

Proces tabletkowania - teoria o działaniu sił molekularnych (van der Waalsa), energii cieplnej (nadtapianie). Stałe postacie leku mogą zawierać ok. 2% wody. Ocena procesów - metody spektroskopowe: NIR, Raman, NMR, MS.

Polimorfizm krystaliczny → mieszanie → granulacja (+ rozpuszczalnika, by powstała forma pośrednia) → tabletkowanie → powlekanie (etap krytyczny, wpływ na uwalnianie) → lek.

Ocena czy lek fałszywy czy właściwy; Bad. kliniczne czy lek czy placebo, ocena materiału użytego do opakowania. Wymagania stawiane peletkom - kulistość - otrzym. met. sferolizacji. Tabl. tradycyjne - uwalnianie sub. lecz. gdy jest woda, przez żołądek, jelito w dalszym odc. pp nie ma wody. Nowe postacie leku - pęcznienie (wnikanie wody w pp do j. cienkiego) i w dalszej części pp mimo, że n ie ma wody mogą się wchł. - uwalnianie 24 h - tak długo jak tabl. jest w pp. Tabl. o konstrukcji szkieletowej oznaczone RS, ZOK

16.01.2012

?

WYKŁAD 15

AEROZOLE - UKŁADY ROZPROSZONE

Wykład z drugiej ręki - może zawierać błędy.

Aerozole lecznicze - faza ciekła lub stała rozp. w środ. gazowym. Są to prep. które w czasie stos uzyskują postać dyspersji kropelek cieczy Luc c. stałych w fazie gazowej. Stabilność rozproszonych cząstek zależy od gęstości. Ze względu na różnorodność zast. aerozoli fazą gazową może być: powietrze, mieszanina powietrza z gazami wytłaczającymi. Aerozle postać leku ściśle związana z opakowaniem, sub. lecz. z sub. pomocniczymi zamknięte są w pojemniku pod ciśń. gazu wytłaczającego. Wydobyty na zewnątrz przez zawory ulega subtelnej dyspersji w postaci mikrokropelek r-ru, mikrocząstek sub. stałej lub piany. Istitny czynnik gwarantujący prawidłowe funkcjonowanie opakowania jest śr. wytłaczający powodujące cisń. wyższe od atmosferycznego i umożliwiający wytrysk prep. przez zawór.

Typowy przykład receptury aerozolu do użytku wew. - lek p-astmatyczny

Rp. adrenalina 0,25% 3 M HCl 0,50% kw. as korbowy 0,15% woda 1,0% etanol absolutny 33,1% dichlorodiflurometan 25% czteroflurometan 40%

Rp. TYPOWE PODŁOŻE Kw. mirystynowy 1,33% Kw. stearynowy 5,33% Alkohol cetylowy 0,5% Lanolina 0,2% Mirystynian izopropylu 1,33% Tri etanoloamina 3,34% Glicerol 4,7% Poliwinylopirolidon 0,34% Woda oczyszczona 82,93%

Adrenalina przeprowadzona w postać rozp. w wodzie z +HCl, stabilizującego kw. as korbowego, r-r ten za pomocą etanolu rozp się w skroplonych gazach wytłaczających.

Aerozole ze względu na budowę dzielimy na :

AEROZOLE 2-FAZOWE

-gdy koncentrat miesza się z gazem skroplonym, a sub. lecz. jest w tym gazie rozp. Gaz odgrywa rolę oprócz czynnika wytłaczającego też rozpraszajacą pozwala to na uzyskanie subtelnego rozproszenia.

AEROZOLE 3-FAZOWE

-gaz służy wyłącznie jako czynnik wytłaczający, istotnym warunkiem prawidłowego funkcjonowania jest odpowiednia długość rurki wgłębnej, która musi znajdować się nad powierzchnią gazu skroplonego.

ZALETY:

-mogą być użyte wew/zew

- sub. lecz. jest odizolowana od powietrza i drobnoustrojów

-nie ulega utlenieniu, jeśli była jałowa to taka zostaje

- wygodna, bezbolesne nanoszenie prep. nie ma konieczność rozsmarowywania

- sub. lecz. może być podana w wyjątkowo cienkiej warstwie wyłącznie na chorą powierzchnię

-głowice i nasadki umożliwiają wprowadzenie sub. lecz. do jam ciała

-parowanie gazu z powierzchni miejsca stos. powoduje często pożądane oziębienie

- sub. lecz. może być nanoszona jako bardzo rozdrobnione cząstki lub r-r co powoduje szybki efekt terapeutyczny

BADANIA TRWAŁOŚCI AEROZOLI:

1. szczelność, wytrzymałość w łaźni, temp. 45-50°C

2. korozja opakowań metalowych (po pół roku trzymania aparatu)

3. wielkość ciśń. w pojemniku

4. pomiar liczby doz w pojemniku

5. pomiar aerodynamicznej wielkości cząstek - określa się tzw. dawkę efektywną

6. zawartość sub. lecz.

7. czystość mikrobiologiczna (jałowe)

GAZY WYTŁACZAJĄCE:

-freony (przestano stos) - Dziura ozonowa

-propan

-butan

-podtlenek azotu (droższy)

- azot gazowy (droższy)

-dwutlenek węgla (droższy)

PODZIAŁ AEROZLI ZE WZGLĘDU NA DZIAŁANIE:

1. Do użytku zew. - stos. ma powierzchnie skóry i bł. śluzowych, powinny być rozpylane na krople o wielkości do 250µm, a sub. stałe na cząstki o średniej wielkości 20µm. Należą tu: dermatologiczne, opatrunkowe, miejscowo znieczulające, doodbytnicze, dopochwowe, diagnostyczne, dezynfekujące skór ę. Na skórę podawane sub.: p-bakteryjne, p-alergiczne, p-zapalne, p-grzybicze.

2. Oddzielna grupa p-oparzeniom i do wyjaławiania pola operacyjnego - bezwzględnie jałowe. Opatrunki aerozolowe mają za zadania odizolować zranienie od czynników zew. Po naniesieniu na skórę powstaje elastyczna błona dobrze przylegająca, które może zastąpić tradycyjnie stos. Gł. składnikiem aerozoli opatrunkowych jest sub. błonotwórcza, do których są dodawane plastyfikatory i sub. zwiększające lepkość. Dzielą się na aerozole zmywalne i nie. Zmywalne: glikole, polioksyetylenowane, glicerol, mogą zawierać glikopeptyd. Nie zmywalne: żywice akrylowe rozp. w gazach wytłaczających. Czasami składnikiem opatrunku są sub p-bakteryjne. Używane aerozole znieczulające miejscowo mogą mieć same gazy wytłaczające, które parująć z powierzchni silnie chłodzą tkanki lub prepo. zawierające anestezynę i chlorowodorek tetrakainy i chlorowodorek tetracykliny (antybiotyk)

3. Aerozole do użytku wew.- wprowadzają sub. lecz. do górnych dr. oddechowych i pęcherzyków płucnych, powinny rozpylać r-r o średniej wielkości kropelek nie większych niż 10µm, zaś sub. stałe o średniej wielkości cząstek nieprzekraczających 5µm. Stwierdzono, że czastki o wielkości 20µm osadzają się na bł. śluzowej j. ustnej i gardła; cząstki do 6µm i mniejsze osadzają się w pęcherzykach płucnych. Optymalny efekt terapeutyczny cząstki 2-3µm. Dodajemy śr. sympatykomimetyczne, p-skurczowe, p-gruźlicze, śr. mukolityczne, leki o dział. ogólnym, badania nad insuliną.

Schemat budowy urządzenia;

-ustnik z dyszą

-kanał przepływowy

-skrobat

-otwory na pojedyncze dawki

-zapas sub. lecz.

- Turbohaler, Easyhaler, Inhalator M, Diskhaler ; handlowe np. Oxis, Alvesco.

KONIEC

---