Farm1969

5

Leki a przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe

Irena Nalepa

Przekazywanie sygnału jest podstawowym procesem biologicznym, który umożliwia kontrolowanie aktywności komórkowej, począwszy od uwolnienia neuro-przekaźnika lub hormonu, przez modulację napływu jonów przez błonę komórkową, aż po aktywację lub represję transkrypcji genów. Sygnał zewnętrzny w postaci chemicznej (neuroprzekaźnik) lub fizycznej (stymulacja elektryczna, mechaniczna. światło) po odebraniu go przez receptory znajdujące się w błonie komórkowej uruchamia kaskadę zdarzeń polegających na przetłumaczeniu sygnału zc-wnątrzkomórkowego na Język wewnątrzkomórkowy”. W przypadku receptorów metabotropowych (receptorów sprzężonych z białkiem G; G-protein coupled re-ceptors, GPCR), stymulowanych np. noradrenaliną, serotoniną, acetylocholiną, niektórymi peptydami, dochodzi do aktywacji białek G i enzymów efektorowych (cy-klazy adenyłanowej - AC, fosfolipazy C - PLCP), biosyntezy wtórnych przekaźników (cyklicznego AMP - cAMP, inozytolo( 1,4,5)trifosforanu - IP₃, diacylogli-cerolu - DAG), aktywacji kinaz białkowych (kinazy białkowej A - PKA, kinazy białkowej C-PKC). Jony wapnia, uwalniane do cytozolu z wewnątrzkomórkowych zapasów przez działanie IP₃ po stymulacji niektórych receptorów metabotropowych lub napływające do komórki z zewnątrz drogą kanałów jonowych, tworzą z białkiem kalmodulinę kompleks Ca²7kalmodulina, którego jedną z fizjologicznych funkcji jest aktywowanie zależnych od wapnia i kalmoduliny kinaz białkowych (CaM-pK) (ryc. 5.1). Inne sygnały zewnętrzne (czynniki wzrostu) pobudzają receptory o odmiennej od receptorów metabotropowych budowie, a które w swym działaniu wykorzystują kinazy tyrozynowe, kinazę fosfatydyloinozytolu-3 (PISK), fosfolipazę Cy (PLCy) i białkowe kinazy aktywowane mitogenami (MAPK) (ryc. 5.2).

Wszystkie kinazy są fosfotransferazami - enzymami przenoszącymi grupy fosforanowe na akceptor, którym w przypadku kinaz białkowych jest białko. W procesie fosforylacji regulowana jest aktywność wielu enzymów, w tym również innych kinaz, a także kanałów jonowych i wielu białek docelowych, jak receptory błonowe i czynniki transkrypcyjnc. Kinazy białkowe, często nazywane przekaźnikami III rzędu, powodują rozprzestrzenienie i wzmocnienie pierwotnego sygnału,

„₁₁,_u,„wanapr_r^z różne szlaki krnazoweTszlktp^i^t^re^

receptory metabotropowe mogą w sposób pośredni pobudzać także kinazy ak7v .. .,tr mitocenarni. co uruchamia kole:inv    i.~—....... . ^{3 3}

kowego. gdzie odbywa się regulacja ekspresji genów^doce7o3eC wnąuzbomórkowym aktywność poszczególnych substratów białkowych

I wowanc m.togenami, co uruchamia kolejny łańcuch kompleksowej regułach Jo-ccsów życiowych komórki.    ^{b J H}

Fosforylacja białek reguluje większość aspektów życia komórki, jednak nadmierna fosforylacja może być przyczyną lub konsekwencją wystąpienia chorób. Badania prowadzone w ciągu ostatnich 20 lat wskazują na możliwość znalezrenia nowych punktów uchwytu dla potencjalnych leków, które w swym działaniu będą wykorzystywać przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe na etapach interakcji biał-ko-białko i reakcji fosforylacji. Ta ostatnia strategia polegająca na hamowaniu zależnej od kinaz białkowych reakcji fosforylacji została już z powodzeniem zastosowana do stworzenia nowego typu leków przeciwnowotworowych, które właśnie wprowadzono do lecznictwa. Dalsze, potencjalne leki oparte na strategiach molekularnych, które mają za zadanie „leczyć chore przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe”, przechodzą kolejne etapy badań klinicznych. Jeszcze inne związki, będące na etapie badań laboratoryjnych, pomagają poznać procesy życiowe komórki, a tym samym stwarzają podstawy do znalezienia nowych leków.

101