img112096

„CZAS

UMIERAĆ'

PRZEKAŹNIKI

SYGNAŁU

SZKIELET

STRUKTURALNY

SAMOBÓJSTWO KOMÓRKI. Proces rozpoczyna się po otrzymaniu indukcyjnego sygnału z zewnątrz (1) lub z wnętrza komórki. Sygnał jest przekazywany przez serię pośredników, czyli przekaźników (2), do czyli-’' ników destrukcyjnych. Należą one do rodziny białek zwanych proteazami typu 1CE-i są aktywowane przez sygnał (3). Proteazy uszkadzają komórkę na wiele sposobów, m.in. atakując jej szkielet strukturalny (4) lub aktywując enzymy, które tną na fragmenty chromatynę jądrową (5).

inne ją wywołują. Proporcja blokujących do wywołujących pozwala określić, czy łatwo może zachodzić proces apopto-zy. Nie potrafimy jednak dokładnie powiedzieć, jak te molekuły oddziałują ze sobą w machinie śmierci.

Ponieważ apoptoza jest niezbędna do przeżycia organizmu, zaburzenia w jej regulacji wydają się przyczyniać do zadziwiająco dużej ilości chorób u ludzi, w tym także chorób wirusowych.

Natychmiast po wniknięciu do komórki wirus hamuje proces syntezy białek - z wyjątkiem tych, które służą do produkcji nowych cząstek wirusowych. To zjawisko, które wydaje się korzystne dla wirusa, przysparza mu jednocześnie wiele kłopotów. Zatrzymanie produkcji białek komórki gospodarza jest bowiem wystarczającym sygnałem do indukcji procesów samobójczych w wielu typach komórek. Jeśli jednak komórka gospodarza umrze, wirus zostanie wyeliminowany. Dlatego niektóre wirusy wykształciły sposoby hamowania procesu apoptozy w zainfekowanych przez siebie komórkach.

Apoptoza a choroby wirusowe

Wirus Epsteina-Barr, który wywołuje mononuideozę oraz przyczynia się do powstania chłoniaków u ludzi, wykorzystuje mechanizm znany również innym wirusom. Wytwarza białko przypominające Bd-2 - inhibitor apoptozy. Produkuje również substancje, dzięki którym komórka gospodarza zwiększa produkcję własnego białka Bcl-2. Inne wirusy inaktywują lub degradują in-duktor apoptozy - białko p53; jednym z przykładów jest tu wirus brodawcza-ka przyczyniający się do powstania raka szyjki macicy. Wirus ospy krowiej stosowany w produkcji szczepionki przeciwko ospie prawdziwej wytwarza białko hamujące proteazy typu ICE, uniemożliwiając im realizację programu apoptozy, co sugeruje, że niektóre ludzkie wirusy robią to samo. Naukowcy zainteresowani terapią antywirusową szukają obecnie sposobów hamowania aktywności cząsteczek antyapoptycz-nych wytwarzanych przez wirusy.

' CZYNNIK INDUKUJĄCY

Szczęśliwie dla ludzi i zwierząt układ odpornościowy dysponuje własną strategią obronną przed fortelami wirusa. Podstawowa taktyka polega na wykorzystaniu subpopulacji limfocytów T, tzw. cytotoksycznych limfocytów T, czyli zabijających, do zniszczenia zainfekowanych komórek. Związawszy się z komórką docelową, limfocyty te bombardują ją dwoma rodzajami białek, które wspólnie zadają jej śmiertelny cios. Jedno z tych białek (perforyna) zostaje wbudowane w błonę zainfekowanej komórki i dziurawi ją, tworząc w niej strukturę przypominającą por. Pozwala to wniknąć do komórki białkom z innej grupy, enzymom zwanym gran-zymami [patrz: John Ding-E Young i Za-nvil A. Cohn, „How Killer Cells Kill"; Scienłific American, styczeń 1988]. Gran-zymy potrafią aktywować proteazy typu ICE i w ten sposób indukować apop-tozę. Jeśli ta próba unicestwienia zainfekowanej komórki zawiedzie, jony wapnia, które przepływają przez powstałe pory, wespół z granzymami mogą spowodować śmierć nekrotyczną.

Niestety zdolność limfocytów T do indukowania apoptozy w innych limfocytach i komórkach zakażonych może przypadkowo oznaczać wydanie wyroku na zdrowe komórki znajdujące się w pobliżu zainfekowanej tkanki. Ten „efekt sąsiedztwa" (bystander effect) występuje, ponieważ białko Fas eksponowane jest na powierzchni wielu komórek, i to szczególnie wtedy, gdy znajdują się one w sąsiedztwie komórek zakażonych. Gdy cytotoksyczny limfocyt T wiąże się z zakażoną komórką, li-

NIEAKTYYINY CZYNNIK DESTRUKCYJNY (PROTEAZATYPU ICE)

gand Fas wystający z jego powierzchni łączy się z cząsteczką Fas na powierzchni zainfekowanej komórki, uruchamiając w niej maszynerię apoptyczną. Taka aktywność jest pożyteczna i wspomaga inne procesy odpornościowe, których celem jest zwalczenie infekcji. Jednak ligand Fas na komórkach T może połączyć się także z białkiem Fas na zdrowych komórkach z sąsiedztwa i indukować je do popełnienia samobójstwa. Klinicyści sugerują, że przyczynę rozległych uszkodzeń wątroby przez wirus żółtaczki, występujących nawet wtedy, gdy zainfekowanych jest niewiele komórek, można wyjaśnić właśnie efektem sąsiedztwa.

Łatwa śmierć limfocytów T w AIDS

Uważa się, że indukcja apoptozy w zdrowych komórkach T przyczynia się do osłabienia odporności u chorych na AIDS. Wirus HIV, będący przyczyną tej choroby, ruszczy limfocyty T zwane pomocniczymi lub wspomagającymi. Wraz z nimi giną także cytotoksyczne limfocyty T, ponieważ potrzebują czynników wzrostu wydzielanych przez limfocyty pomocnicze, aby nie dopuścić do własnej apoptozy. Gdy zmniejsza się liczba limfocytów T, spada zdolność organizmu do zwalczania choroby, w szczególności infekcji wirusowych i pasożytniczych. Naukowcy stwierdzili, że o wiele więcej limfocytów pomocniczych T umiera, niż jest zakażonych wirusem HFV. Niewątpliwie umierają one w wyniku apoptozy. Jednak nikt nie wie, co skłania te komórki do samo-

28 świat Nauki Luty 1997