Scan080220083154 17

32 Choroby genetyczne

Objawy. Brak jest pojedynczego objawu klinicznego, który byłby palognomo-niczny dla rozpoznania zespołu. Niespecyficzny jest także charakter upośledzenia umysłowego. Zespół cech fenotypowych, który umożliwia zazwyczaj bez większych trudności ustalenie rozpoznania klinicznego zespołu, jest wynikiem duplikacji małego fragmentu chromosomu 21 w regionie cj22.1 -q22.2. Najważniejsze dla rozpoznania klinicznego cechy fenotypowc trisomii 21 przedstawiono w tabeli 1.4.

Najpoważniejszym i stałym objawem jest upośledzenie umysłowe, zazwyczaj w stopniu umiarkowanym — iloraz inteligencji poniżej 50. Jeśli jest wyższy, należy podejrzewać mozaikowość.

Ryzyko genetyczne. Populacyjne ryzyko urodzenia dziecka z trisomią chromosomu 21 wynosi około 1,5 promillc. Ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa zwiększa się z wiekiem kobiety (po 35 r.ż.). Jeśli jedno z rodziców jest nosicielem zrównoważonej translokacji chromosomu 21, ryzyko to jest zróżnicowane i zależy od płci nosiciela translokacji oraz chromosomów' w niej uczestniczących.

Trisomią chromosomu 13 (zespół Pataua) jest zazwyczaj cechąletalnąj dlatego rozpoznawany jest rzadziej aniżeli trisomią 21. Częstość występowania ocenia się na 1: 5000 -1:12 000 wśród żywo urodzonych i wykazuje związek z wiekiem matki.

Etiologia. Przyczyną trisomii 13 jest nondysjunkcja chromosomu 13 w pierwszym lub crugim podziale mejotycznym u jednego z rodziców. W około 20% przypadków jest ona wynikiem translokacji zrównoważonej obecnej u jednego z rodziców. Karictyp mozaikowy stwierdza sic w około 5% przypadków.

Objawy. Typowe cechy kliniczne zespołu zestawiono w tabeli 1.4. Wśród współistniejących wad rozwojowych należy wymienić bardzo charakterystyczne dla zespołu: arhinocefalię, holoproscnccfalię, cyklopię oraz wady wrodzone serca (80%), wady układu nerwowego (30-60%) oraz przewodu pokarmowego i kręgosłupa. Blisko 905o chorych ginie przed ukończeniem pierwszego roku życia.

Ryzyko genetyczne. Jeśli żadne z rodziców nic jest nosicielem translokacji zrównoważonej, ryzyko ponownego urodzenia dziecka z tym zespołem jest mniejsze niż 1%.

Trisomią chromosomu 18 (zespół Edwardsa). Występuje u około 1: 3000 -1: 6000 żywo urodzonych noworodków, częściej u potomstwa kobiet rodzących po 35. roku życia oraz u noworodków płci żeńskiej.

Etiologia. Dodatkowy chromosom 18 jest wynikiem nondysjunkcj i w pierwszym lub drugim podziale mejotycznym. Około 10% chorych wykazuje mozaikowość.

Objawy. Fenotyp trisomii 18 nie jest lak charakterystyczny jak innych trisomii chromosomów autosomalnych (tab. 1.4). Z cech o wartości diagnostycznej należy wymienić charakterystyczne ułożenie dłoni: w zaciśniętych piąstkach palec wskazujący i piąty nałożone są na pozostałe palce. W ponad 95%> przypadków stwierdza się współistnienie wad rozwojowych serca stanowiących najczęstszą przyczynę zgonu dziecka. Tylko 10% przeżywa pierwszy rok życia, wykazując głębokie upośledzenie rozwoju.

Ryzyko genetyczne. Prawdopodobieństwo urodzenia kolejnego dziecka z trisomią 1 8 jest małe — w granicach 1 %.

Zespoły częściowych aneuploidii chromosomów autosomalnych

Mimo iż przypadki zespołów klinicznych uwarunkowanych aneuploidią fragmentów chromosomów autosomalnych stwierdza się stosunkowo rzadko, stanowią one po trisomii 21 drugą co do częstości występowania grupę aberracji chromosomowych. Opisane dotychczas przypadki delecji lub duplikacji obejmują w zasadzie wszystkie chromosomy człowieka. Zespoły delecji chromosomowych charakteryzują się zwykle cięższymi objawami klinicznymi aniżeli duplikacje. Najważniejsze cechy kliniczne niektórych zespołów uwarunkowanych dclccją chromosomową zestawiono w tabeli 1.5. Wprowadzenie do cytogenetyki metod biologii molekularnej umożliwiło nic tylko identyfikację pochodzenia dodatkowego materiału chromosomowego w przypadkach addycji i chromosomów markerowych, lecz także identyfikację delec i chromosomowych nierozpoznawalnych konwencjonalnymi metodami cyto-gcnetycznymi, tzw. mikrodclccji.

Zespół 5p (eri-du-chat syndrome — zespól krzyku kota). Ten stosunkowo rzadko występujący (ok. 1: 50 000 urodzeń) zespół chromosomowy jest przykładem aberracji strukturalnej. Stwierdza się go u 1% osób upośledzonych umysłowo.

Etiologia. Przyczyną zespołu jest częściowa delccja (terminalna lub interstycjal-na) krótkiego ramienia chromosomu 5 w odcinku p 13-p 15. Może być ona niekiedy wynikiem odziedziczenia aberracji po jednym z rodziców, nosicielu translokacji zrównoważonej (15% przypadków), lub powstać de novo.

Objawy. Stwierdzany w okresie noworodkowym charakterystyczny płacz przypominający miauczenie kota stał się przyczyną nazwy zespołu. Cechy charakterystyczne fenotypu zespołu 5p zestawiono w tabeli 1.5. U chorych w starszym wieku cechą dominującą jest głębokie upośledzenie umysłowe. U wielu pojawiają się zniekształcenia kręgosłupa.

Ryzyko genetyczne. W przypadkach będących wynikiem translokacji zrównoważonej u jednego z rodziców, ryzyko ponownego urodzenia dziecka z tym zespołem jest duże. W przypadkach powstałych cle novo ryzyko to jest małe.

Zespoły mikrodelccji chromosomów autosomalnych

Zespoły mikrodelccji, nazywane również zespołami przyległych genów (ang. conti-guous gcnc syndromes), to zaburzenia rozwojowe uwarunkowane obecnością sub-mikroskopowych delecji wielu leżących obok siebie genów określonego odcinka chromosomu. Chociaż choroby te charakteryzują się występowaniem specyficznych objawów klinicznych, rozpoznanie ich, zwłaszcza w okresie noworodkowym i wcze-snoniemowlęcym, jest szczególnie trudne i w dużym stopniu zależy od doświadczenia lekarza. Obecnie metodą z wyboru w diagnostyce klinicznej mikrodelccji jest fluorescencyjna hybrydyzacja in situ FISH (ryc. 1.3). W tabeli 1.6 zestawiono najlepiej poznane i najczęściej występujące zespoły mikrodelccji wraz z krótką charakterystyką ich ecch klinicznych.

Zespól Pradera—Willcgo jest rzadko występującą (1:10 000-1: 30 000 wśród żywo urodzonych) wieloukładową chorobą wrodzoną, o genetycznym uwarunkowaniu związanym z mechanizmem rodzicielskiego napiętnowania genomowego (genomie imprinting).