CCF20150312017 (2)

24.

STRATEGIE TERAPII GENOWEJ NOWOTWORÓW

Mackiewicz A.

Zakład Immunologii Nowotworów Katedry Onkologii Akademii Medycznej, Wielkopolskie Centrum Onkologii, Poznań

Do dnia dzisiejszego na świecie zarejestrowano ponad 500 tzw. protokółów klinicznych terapii genowej, które obejmują ponad 5000 chorych, z których większość dotyczy fazy I badań klinicznych, część l/ll, oraz II, a kilka fazy III. Ponad 67% protokołów dotyczy terapii nowotworów. Obecnie realizowane próby kliniczne terapii genowej nowotworów oparte są generalnie na jednej z 5 strategii: (i) immunoterapii genowej, która obejmuje komórkowe szczepionki genetyczne (gene mo-dified tumor vaccines - GMTV), doguzowe podanie genów kodujących immunosty-mulatory, czy wykorzystanie genetycznie modyfikowanych nośników komórkowych np. TIL (tumor infiitrating lymphocytes) do dostarczenia substancji stymulujących lub toksycznych w okolice guza; (ii) terapii samobójczej, która polega na doguzowym podaniu tzw. genów samobójców, które mają zdolność modyfikowania proieków w ich cytotoksyczne pochodne; (iii) wprowadzeniu genów supresorowych i/lub antyonkogenów do tkanki nowotworowej in situ; (iv) zastosowanie strategii odwrotnej genetyki np. antysens bcl-2. Ostatnio intensywnie rozwija się tzw. terapia antyangiogenna. W większości protokołów klinicznych jako nośniki genów stosuje się rekombinowane retrowirusy, w znacznej części rekombinowane adeno-wirusy, w kilku przypadkach stosuje się rekombinowane adenoassociated wirusy i w kilku liposomy. Pomimo, tak znacznego postępu inżynierii genetycznej, nośniki genów, którymi dzisiaj dysponujemy są nadal „prymitywne”. Świat oczekuje zasadniczego przełomu w tej dziedzinie, podobnego do tego czym w przeszłości było opracowanie nośników wirusowych. Nadal więc próbuje się udoskonalać i rozwijać istniejące nośniki wirusowe. Istotnym krokiem naprzód było ostatnio opracowanie wektorów adenowirusowych lll-ciej generacji tzw. helper dependet, które zostały całkowicie pozbawione sekwencji kodujących elementy wirusa, tym samym immu-nogenności. Nośniki te zapewniają długotrwałą ekspresję genów w komórkach nie dzielących się, szczególnie hepatocytach. Kolejnym sukcesem ostatnich lat było opracowanie bezpiecznego wektora opartego na lentiwirusach (HIV). Ma on zdolność efektywnego (od 40 do 100%) trans-dukowania komórek nie dzielących się oraz integracji wprowadzanego materiału genetycznego z genomem komórki docelowej. Jest to szczególnie istotne w przypadku transdukcji wczesnych komórek pnia (CD34+). Naszym wkładem w rozwój retrowektoroligii było opracowanie dwu-cistronowego wektora retrowirusowego podwójnej kopii, który zapewnia bardzo wysoką ekspresję wprowadzanych genów ex vivo, tym samym stanowi doskonałe narzędzie do produkcji komórkowych szczepionek genetycznych. W Polsce od prawie 9 lat prowadzi się badania kliniczne terapii genowej czerniaka. Program oparty jest na GMTV, w której wykorzystano dwa geny: interieukiny 6 (IL-6) i jej agonistycznego rozpuszczalnego receptora (slL-6R). Kompleks IL-6/slL-6R dostarcza bardzo silnego sygnału kosty-mulującego dla komórek układu odpornościowego. Chorzy immunizowani są wg schematu: 8 wstrzyknięć (5 x 107 komórek) co dwa tygodnie, następnie co miesiąc przez rok, później co dwa miesiące. Dotychczas do programu zakwalifikowano ponad 300 chorych. Z 99 chorych z zaawansowanym czerniakiem z nie usuniętymi przerzutami u 57% leczonych stwierdzono odpowiedź na leczenie - u 15% CR, u 15 PR i u 27% - SD. Mediana przeżycia uległa bardzo istotnemu wydłużeniu, szczególnie u chorych reagujących na szczepienie. Obecnie program wkracza w fazę III wieloośrodkowych badań klinicznych.

S172

Rep. Pract. Oncol. Radiother. 8 (S1) 2003