102

Pr zbiec J**l red pruł dr lubJ K. RirownlcKgoTiidsuwj toknbuk^i*. 'K\«r«.r*i 3006. ISBN k.V->i;h-.ł|>2 0 C by WNT

Kysunck 4.12

Wiązania

kc/A'.i'oncyjnc

Schemat procesu kowalencyjnego wiązania się makrocząsteczek biologicznych z kso rtobiotykami

<=> (>

O istocie samego wiązania kowalencyjnego niewiele jeszcze wiadomo. Ustalono jedynie, że może ono następować z udziałem białka (w tym również enzymów), kwasów nukleinowych (DNA i RN A) oraz lipidów-. Toksyczne działanie wg mechanizmu kowalencyjnego wiązania się wykazuje m in. acctaminofcn i bromobenzen.

4.6.2.    Acetaminofen

Metabolizm acetaminofenu (paraceiamolui przedstawiono na tys. 11 S Martwica wątroby następuje po przekroczeniu granicznych dawek, które są różne dla różnych gatunków zwierząt: dla myszy 300 mg/kg m c., świnki morskiej - 500 mg'kg m c, królika - 750 mg,kg mc, szczura - 1500 mg/kg m c. Różnice we wrażliwości różnych gatunków na ten typ uszkodzenia można wytłumaczyć, jeżeli uwzględni się kilka przesłanek Otóż ilość metabolitu (jV-hydroksypochodncj). jaka powstaje z określonej ilości prekursora, zależy od stosunku szybkości reakcji transformacji mikrosomalnej do szybkości bezpośrednich procesów sprzęgania grupy OH. Aktywność enzymów mikro-somalnych wykazuje u różnych gatunków zwierząt duże różnice Różnice te występują zwłaszcza w poziomach komórkowych cytochromu P-450. któremu przypisuje Się istotną rolę w powstawaniu aktywnych metabolitów

Innym czynnikiem, który różnicuje podatność gatunków zwierząt na martwicę wątroby, są różnice w tkankowych poziomach glutalionu i trans-ferazy glutaminowej. Dopóki bowiem starcza tkankowego glutationu, dopóty następuje wydajna detoksykacja aktywnego metabolitu, który jest wydalany jako pochodna kwasu merkaptuiowego

4.6.3.    Bromobenzen

Wysokie dawki bromoben/enu również mogą wywoływać martwicę wątroby, spowodowaną jego kowalencyjnym wiązaniem się z. białkami wątroby. U podłoża lego procesu leży powstawanie aktywnych metabolitów (rys 4.13).

102    -4 MLCTIANIZMY DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO