str28)

Tranzycja polega na zamianie jednej zasady purynowej na inną purynową lub zasady pirymidynowej na inną pirymidynową.

W prawidłowym DNA tymina jest połączona z adeniną trzema wiązaniami wodorowymi. Jednak każda zasada, występująca w DNA, może istnieć w rzadko występującej formie, wynikającej ze zmiany położenia atomu wodoru, związanego z atomem azotu w zasadzie. Jest to tzw. zmiana tautometryczna.

Zasada, występująca w formie tautometrycznej nie może połączyć się z właściwą, komplementarną zasadą. Np. adenina w formie tautometrycznej łączy się z cytozyną zamiast z tyminą. Takie połączenie jest niestabilne i w czasie kolejnej replikacji DNA istnieje prawdopodobieństwo, że adenina powróci do stanu podstawowego i połączy się z tyminą. Natomiast cytozyną, wbudowana uprzednio do komplementarnej nici DNA połączy się z guaniną. Powstaną więc dwa rodzaje cząsteczek DNA. Jedna cząsteczka identyczna z macierzystym DNA i druga, w której doszło do substytucji pary zasad AT na CG. Te dwa rodzaje cząsteczek rozdzielą się w wyniku mitozy do dwóch komórek potomnych, które utworzą da różne klony komórkowe. W wyniku takiej mutacji może powstać kodon dla innego aminokwasu, co w sumie może spowodować syntezę niewłaściwego peptydu. Istotnym jest, że każda z zasad może podlegać tranzycji, jeżeli wystąpi w formie tautomerycznej.

Transwersja polega na zamianie zasady purynowej na pirymidynową lub pirymidynowej na purynową. Jedną z przyczyn powstania tego typu mutacji jest występowanie dimerów C-C, C-T a zwłaszcza dimerów T-T.

Dimery pirymidynowe powstają w wyniku wytwarzania wiązań kowalencyjnych pomiędzy leżącymi obok siebie pirymidynami w łańcuchu DNA. Powstałe dimery zaburzają replikację DNA. Należy jednak zaznaczyć, że obecność dimerów nie jest mutacją a tylko uszkodzeniem DNA. Natomiast mutacje mogą powstawać podczas procesów usuwania dimerów. Najbardziej znanym efektem transwersji u ludzi jest anemia sierpowata.

Mutacje typu substytucji mogą zachodzić również pod wpływem niektórych związków chemicznych. Na przykład kwas azotawy powoduje deaminację guaniny, adeniny i cytozyny w DNA. Skutkiem tego powstają odpowiednio: ksantyną hypoksantyna i uracyl. Po replikacji powstają substytucje typu: C>U, A>G, T>C i C>A. Podobnie hydroksylamina in vitro reaguje głównie z cytozyną w DNA, zamieniając ją w związek podobny do uracylu. Spowoduje to podczas replikacji DNA substytucję typu C>T. Także związki alkilujące dzięki grupom metylowym, etylowym itp. powodują alkilację guaniny w pozycji N7 i adeniny w pozycji N3, a także alkilację reszt fosforanowych. Doprowadza to do obu rodzajów substytucji. Mutacje powstałe podczas replikacji DNA nazywamy mutacjami błędu kopiowania.

Insercja (addycja) Addycja polega na dodaniu jednej lub więcej par nukleotydów (ale nie trzech i wielokrotności trzech) w łańcuchu DNA. Natomiast delecja oznacza ubytek jednej lub więcej par nukleotydów (nie trzech i wielokrotności trzech) z łańcucha DNA.

Ten typ mutacji może być wywołany m.in. przez cząsteczki chemiczne “wklinowujące” się (interkalujące) pomiędzy dwie zasady w łańcuchu DNA. Takimi związkami są np. niektóre barwniki akrydynowe. Podczas replikacji DNA, obecność czynnika interkalującego w nici DNA pozwala na addycję nukleotydu w komplementarnym łańcuchu DNA naprzeciw miejsca zajmowanego przez barwnik. Po kolejnej replikacji DNA powstanie cząsteczka z dodatkową parą nukleotydów. Sądzi się, że barwniki te podczas replikacji DNA mogą czasowo zająć miejsce w nowo syntetyzowanej nici DNA, uniemożliwiając wbudowanie nukleotydu, który normalnie występuje w tym miejscu. Nowo zsyntetyzowana nić będzie wówczas miała o jeden nukleotyd mniej niż nić macierzysta. Jeżeli natomiast cząsteczka barwnika odłączy się od nici DNA, po kolejnej replikacji cząsteczka DNA będzie miała o jedną parę zasad mniej, czyli wystąpi delecja. Wklinowanie się cząsteczki interkalującej między dwa nukleotydy może być powodem zarówno addycji jak i delecji również wtedy, gdy zajdzie podczas crossing-over.

O mutacji punktowej mówimy wówczas, gdy wystąpi substytucja. Może ona prowadzić do mutacji typu zmiany sensu i mutacji typu nonsens. Mutacja zmiany sensu wystąpi, gdy jeden kodon oznaczający aminokwas zostanie zamieniony na inny kodon, również oznaczający aminokwas. Na przykład w wyniku zmiany tripletu TTC na CTC zamiast lizyny wbudowany zostanie kwas glutaminowy.

W wyniku substytucji może powstać nowy kodon, który koduje jednak ten sam aminokwas. Przykładem może być TTC kodujący lizynę. Jeśli w wyniku substytucji powstanie triplet TTT, w dalszym ciągu w to miejsce będzie wbudowana lizyna. Ten typ mutacji (tzw. mutacje polimorficzne) jest związany ze swoista właściwością - tzw degeneracją kodu genetycznego.

Mutacje typu nonsens polegają na zmianie tripletu kodującego jakiś aminokwas, na jeden z trzech kodonów nonsensownych (terminalnych). Wówczas zamiast polipeptydu kodowanego przez dany gen powstaje krótszy, w zależności od miejsca mutacji, fragment polipeptydu. Jako przykład może służyć triplet TTC kodujący lizynę, który w wyniku substytucji ATC staje się kodonem stop.

Natomiast insercja lub delecja powodują mutacje dotyczące zmiany ramki odczytu.

Następuje wówczas niezgodnie z pierwotną ramką odczytywanie kodonów w procesie translacji. Wszystkie aminokwasy wbudowane za miejscem mutacji będą nieprawidłowe.

Na skutek delecji lub insercji trzech lub wielokrotności trzech par nukleotydów następuje ubytek lub włączenie nowych aminokwasów do syntetyzowanego łańcucha polipeptydowego.

Mutacje nonsensowne i zmiany fazy odczytu prowadzą zwykle do całkowitej utraty aktywności enzymu, zaś mutacje zmiany sensu prowadzą do syntezy enzymów o zmienionych właściwościach chemicznych i fizycznych (z reguły nieaktywnych).

29