str42C

Choroby sprzężone z płcią uwarunkowane monogenowo dominująco

W tym typie uwarunkowania choroba występuje około dwa razy częściej u kobiet niż u mężczyzn, ponieważ posiadają one dwa chromosomy X.

Choroby dominujące sprzężone z chromosomem X mają u mężczyzn bardzo ciężki przebieg, łącznie z efektem letalnym w niektórych zespołach. Natomiast kobiety heterozygotyczne cechuje zmienność obrazu choroby ze względu na występowanie „mozaikowatości” komórek pod względem chromosomów X.

Wybrane choroby sprzężone z płcią uwarunkowane monogenowo dominująco

Krzywica oporna na witaminę D (hipofosfatemia)

Zespół Retta

Zespół łamliwego chromosomu X (FraX)

Krzywica oporna na witaminę D (hipofosfatemia). Częstość występowania choroby 1 na 20 000. Gen jest zlokalizowany na chromosomie X. Wskutek defektu genetycznego, u chorego stwierdza się obniżenie stężenia fosfatazy w surowicy, niski poziom fosforanów we krwi, a wysoki w moczu. Leczenie polega na podawaniu dużych dawek witaminy D oraz fosforanów.

Zespół Retta. Choroba występuje tylko u osobników żeńskich z częstością 1 na 10000, ponieważ dla chłopców jest letalna w życiu płodowym. Pierwsze objawy pojawiają się ok. 6-18 miesiąca życia. Polegają na zatrzymaniu oraz późniejszej regresji rozwoju psychoruchowego. Następnie pojawią się napady drgawkowe. Choroba prowadzi do głębokiego upośledzenia umysłowego oraz kalectwa fizycznego, co w wieku około 10 lat powoduje unieruchomienie chorego.

Zespół łamliwego chromosomu X (FraX). Występuje z częstością 1 na 1 000 mężczyzn i 1 na 700 kobiet. Lokalizacja miejsc łamliwych na chromosomie X. Jest to efekt niestabilnej mutacji w obrębie sekwencji następujących po sobie powtórzeń trójki nukleotydów CGG na końcu 5’ eksonu 1 genu FMR1.

U osób zdrowych liczba powtórzeń wynosi 6-52 (średnio 30), u ludzi z premutacją waha się od 60 do 200, a u ludzi chorych od 230 do ponad 1 000. Nosiciele premutacji są klinicznie zdrowi. Chorzy z pełną mutacją wykazują upośledzenie umysłowe w różnym stopniu, stereotypie, bardzo rzadko objawami są duże małżowiny uszne, długa twarz oraz prognatyzm.

Dziedziczenie i mutacje genów mitochondrialnych a choroby

W tym typie dziedziczna informacja genetyczna jest przekazywana wyłącznie od matki. Stąd określane jest także jako tzw. dziedziczenie matczyne. Podstawową cechą dziedziczenia mitochondrialnego jest specyficzność tkankowa i nasilenie objawów choroby z wiekiem. Częstość powstawania mutacji w m/DNA jest prawdopodobnie kilkanaście razy większa niż w DNA jądrowym.

Przyczyną tego może być brak systemu naprawczego DNA oraz istnienie tzw. wolnych rodników, które mogą indukować mutacje.

W m/DNA stwierdza się występowanie wszystkich znanych typów mutacji, ale najczęściej spotykane są delecje.

W komórce znajduje się kilkaset mitochondriów i kilka tysięcy cząsteczek m/DNA. Objawy kliniczne niektórych chorób ujawniają się dopiero, gdy około 85% cząsteczek m/DNA ulegnie mutacji.

Mutacje w genach mitochondrialnego DNA są przyczyną wielu chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego, mięśniowego, nerek, gruczołów wydzielania wewnętrznego. Przykładami chorób warunkowanych tego typu mutacjami mogą być: padaczka miokloniczna, dziedziczny zanik nerwu wzrokowego typu Lebera, zaspół Pearsona, choroba Leigh.

Dziedziczenie wielogenowe i wieloczynnikowe a choroby

Ekspresja cechy, która uwarunkowana jest przez wiele genów (poligeny, geny kumulatywne, addytywne), często następuje pod wpływem czynników środowiskowych. Zatem o jej ujawnieniu decydują tak geny, jak i środowisko - zjawisko to określa się jako dziedziczenie wieloczynnikowe.

Podobnie wieloczynnikowy charakter ma wystąpienie choroby lub wady, będącej efektem zbieżności między predyspozycją (skłonnością) genetyczną a działaniem określonych czynników środowiskowych.

Ryzyko wystąpienia choroby jest tym większe, im więcej dany osobnik ma nieprawidłowych alleli oraz im więcej działa na niego zewnątrzpochodnych czynników szkodliwych. Zazwyczaj istnieje pewna progowa wartość czynnika środowiskowego, po przekroczeniu której pojawia się ryzyko wystąpienia wady (Rys. 7). W wieloczynnikowym uwarunkowaniu zwraca się uwagę na zależność częstości występowania choroby od stopnia pokrewieństwa danej osoby z probandem, t ,/j. z pierwszą w rodowodzie osobą, u której zidentyfikowano daną chorobę. Na przykład częstość występowania zaburzeń u rodzeństwa probanda jest podobna do częstości występowania zaburzeń u jego dzieci.

Ponadto, w miarę spadku proporcji genów wspólnych z probandem, zmniejsza się gwałtownie częstość występowania choroby (Rys. 8). Wynika to z faktu, że krewni

I    stopnia w stosunku do chorej osoby mają z nią połowę wspólnych genów; krewni

II    stopnia mają 1/4 wspólnych genów z osoba chorą, a krewni III stopnia - tylko 1 /8 tych genów.

Jako przykład może posłużyć rozszczep wargi i/lub podniebienia. Ryzyko powtórnego wystąpienia wady u krewnych I stopnia wynosi 4%, u krewnych II stopnia 0,7%, a u krewnych III stopnia 0,3%, natomiast dla populacji ogólnej wartości ta wynosi 0,1%.

43