Farm1951

badanego narządu Inne leki natomiast wywierają maksymalne działanie już w stężeniach, w których ich cząsteczki pokryłyby nic więcej niż l%c tej powierzchni. W tym ostatnim przypadku trzeba przyjąć, że działają one jedynie na wyróżnione domeny błony komórkowej, którymi właśnie są receptory.

Zasadniczą metodą badania receptorów w owym czasie było badanie krzywej zależności między stężeniem leku i reakcją narządu, nu który lek działał (krzywa dawka-reakcja). Najczęściej była to reakcja skurczowa izolowanego preparatu mięsni gładkich lub prążkowanych, umieszczonego w odpowiedniej łaźni. Poszczególne narządy są szczególnie bogato wyposażone w charakterystyczne receptory, których pobudzenie powoduje skurcz. Tak np. receptor nikotynowy badano najchętniej na preparacie mięśnia prostego brzucha żaby. a receptory scrotomnowc ~ na pasku dna żołądka szczura. Do dziś dnia stosuje się opracowany przez laureata Nagrody Nobla, sir Johna Vane 'a. system zw any kaskadą Vane’a. a polegający na tym. te badany na zawartość neumptzekaźników płyn omywa zestaw 3 lub więcej narządów izolow anych różnych typów, umieszczonych jedne pod drugimi. Za pomocą tego systemu można bardzo precyzyjnie wykrywać występowanie w/cłu naturalnych hgandów w stężeniach mniejszych niż próg detekcji aparatów skonstruowanych przez człowieka.

Analiza pojedynczej krzywej zależności dawka-reakcja pozwala scharakteryzować podstawowe parametry receptora: aktywność wewnętrzną wyznaczoną przez poziom maksymalnej reakcji i powinowactwo wyznaczone przez stężenie Iigandów. przy który m reakcja narządu jest równa połowie reakcji maksymalne].

Z teoru receptorowej wynika, że nie zawsze można jednoznacznie określić. który z porównywanych leków jest silniejszy : może się zdarzyć. że jeden z nich aa znacznie większe powinowactwo, a drugi - aktywność wewnętrzną (ryc. 3.3).

Powinowactwo 1x10**

8x1 O*⁵

Ryt 3J. Aktywność wewnętrzna i powinowactwo 2 leków Lek a ma aktywność wewnętrzną 1. a więc może powodować maksymalne działanie Jego powinowactwo wynosi 80 mmol/J, a żeby uzyskać dzia-en* maksymalne potrzebne test stężenie ok 1000 mmoł/l Lek b ma aktywność wewnętrzną 0,65, a więc nawet w największych stężeniach /ego działanie me będzie większe niż ³h działania leku a, natomiast /ego powinowactwo wynosi 1 mmol/1 a działanie maksymalne wywołuje w stężeniu ok 60 mmoiż, a w»ęc pod względem powinowactwa jest 80 razy silniejszy od leku a Nie można jednoznaczne powiedzieć który z teków działa silniej (Z Rang H P, Dale M M , Ritter J M Pharmacology 3rd Ed Churchill Lwmgstone London, 1995, zmodyfikowana)

Powinowactwo, aktywność wewnętrzna, agoniści, antagoniści, antagoniści częściowi, agoniści odwrotni

Teoria Clarka zakładająca, że większość leków, aby działać, musi się połączyć z receptorem, a rezultat działania leku jest proporcjonalny do liczby zajętych przezeń receptorów, była pierwszą formalną teorią receptorową. Pozwalała ona wytłumaczyć działanie wielu ważnych leków i neuroprzekaźników. Została w latach 50. ubiegłego wieku udoskonalona przez EJ. Arićnsa, który założył dodatkowo, te ncuroprzekaźniki, a także liczne leki, łączą się z receptorami w sposób odwracalny. a oddziaływanie to opisuje prawo działania mas. W sunie równowagi liczba cząsteczek ligandów (związków łączących się z receptorem, leków lub neuroprze-kazników) L. łączących się z receptorem R i tworzących kompleks LR. jest równa liczbie kompleksów LR rozpadających się na wolne cząsteczki leku i niezwiązane receptory, a więc szybkość reakcji L + R- LR (v,) i reakcji przeciwnej LR - L + R (v. ) równoważy się. Wprowadzając pojęcie sułej szybkości reakcji k, i k_:. takich że IZ.] [/?] = k₍(L/?], a [LR] = k_:(lL] + j/?]) (symbole w nawiasach kwadratowych oznaczają stężenia) stwierdzamy, że stosunek stałych szybkości reakcji k_;/k₄ w stanie równowagi jest stały i określany jest jako stała powinowactwa K Wielkość tej stałej decyduje, jak silne jest powinowactwo, a miarą lego jest, jak podano wyżej, stężenie ligandów, w którym zajmą one połowę receptorów. Dla ligandów o dużym powinowactwie wartości stałej są małe, rzędu nanomolamego, dla ligan-dów o małym powinowactwie są one rzędu mikromolamego. a nawet milimolar-nego.

Poza pow inow actw em. istotną cechą ligandów jest zdolność do wywoływania działania określana najczęściej terminem „aktywności wewnętrznej" (a). Przyjmuje się, że dla naturalnego neuroprzekaźnika ma ona wartość równą 1 i odpowia-

Logarytm stężenia liganda

Ryc. 3.4. Różne typy ligandów receptorów Ugandy powodujące maksymalną reakqę nazywa się ago-mstami, powodujące częściową reakqę - częściowymi agomstami Ligandy mepowodujące żadnej odpowiedzi. ale blokujące możność działania agonistów, nazywa się antagonistami Ugandy powodujące reakcję przeciwną do naturalnego neuroprzekaźnika nazywa się odwrotnymi agomstami albo kontr-agomstami (Z Rang H P Dale M M , Ritter J M Pharmacology 3rd Ed. Churchill Uvingstone. London. 1995, zmodyfikowana)

69