50986 skanuj0002 (171)

widoczny był niewielki, ale znamienny statystycznie wpływ na parametry farmakokinetyczne felodipiny [16].

Zmianom famakokinetyki towarzyszyło nasilenie działania klinicznego felodipiny [2,5,16], objawiające się większym spadkiem ciśnienia tętniczego oraz znaczniejszym przyspieszeniem czynności serca. Efekty te w niektórych przypadkach, choć nie zawsze, osiągały znamienność statystyczną w czasie zbliżonym do pojawiania się maksymalnego stężenia leku w surowicy, zarówno u chorych na nadciśnienie [2], jak i u zdrowych ochotników [5,16]. Obserwowano też zwiększoną liczbę działań niepożądanych (ból głowy, zaczerwienienie skóry).

Inni antagoniści wapnia. Wypicie soku grapefruitowego w ilości 200 ml na 0, 2, 4, 8 lub 12 h przed zażyciem nifedipiny zwiększało biodostępność preparatu nifedipiny o powolnym uwalnianiu. Pole pod krzywą było większe o 103% niż w grupie kontrolnej, zaś stężenie maksymalne — o ponad 90% [21J. Zbliżone wyniki uzyskano także w pracy Martina i wsp. [19], którzy stwierdzili również, że sok grapefruitowy nie wpływa na farmakokinetykę nifedipiny podanej dożylnie. Jednoczesne podanie soku i nifedipiny z terazosyną prowadziło do nasilenia działania hipoten-syjnego, choć w innych ocenach nie wykazano by sok grapefruitowy modyfikował działanie nifedipiny.

Sok grapefruitowy powodował także wybitne zwiększenie biodostępności nitrendipiny (wzrost AUC średnio o 106%) (12-134M), oraz nimodipiny. W jedynej ocenie wykazano również istnienie interakcji między sokiem grapefruitowym a amlodipiną [10], Wprawdzie zmiany były niewielkie i nie sięgały granic znamienności statystycznej, jednak towarzyszył im trend w kierunku zwiększonej obniżki ciśnienia tętniczego i przyspieszenia czynności serca, które wg autorów nie powinny być ignorowane z uwagi na znaczną zmienność osobniczą w reakcji na lek.

Nie wykazano natomiast by sok grapefruitowy wpływał na farmakokinetykę werapamitu i diltiazemu [6], choć oba te leki doczekały się tylko pojedynczych ocen.

Cyklosporyna. Następną co do liczebności jest grupa prac oceniających wpływ soku grapefruitowego na metabolizm cyklosporyny. Zainteresowanie związane jest z tym, że cyklosporyna jest metabolizowana przez te same enzymy co • antagoniści wapnia, oraz że jest lekiem o stosunkowo wąskiej rozpiętości terapeutycznej.

Większość prac była wykonana z udziałem chorych leczonych regularnie cyklosporyną. Pole pod krzywą opisującą stężenie cyklosporyny w surowicy było powiększone o 8-60% (średnio o 34%), stężenie maksymalne - średnio 22% [7]. Wpływ na efekty farmakologiczne cyklosporyny nie był jednoznaczny; jednak w jednej z ocen opisano wyraźne nasilenie neurologicznych reakcji niepożądanych u jednego chorego, u którego wzrost stężenia cyklosporyny wynosił 69%.

Terfenadyna. Wpływ soku grapefruitowego na metabolizm teifenadyny może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ jest ona substancją prekursora wą, podlegającą znacznemu efektowi pierwszego przejścia; co więcej, zahamowanie metabolizmu terfenadyny prowadzi do wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie, mogące zagrażać poważnymi zaburzeniami rytmu komorowego (torsade de pointes). Leki hamujące metabolizm terfenadyny (np. keto-konazol i makrolidy) zwiększają zagrożenie zaburzeniami rytmu.

W czterech wykonanych ocenach [3,4,9,20] wykazano, że picie soku grapefruitowego prowadzi do pojawienia się mierzalnych stężeń niezmienionej terfenadyny w osoczu oraz wzrost stężenia jej aktywnego metabolitu, feksofenadyny (średnio o 28%, [7]). W normalnych warunkach stężenie niezmienionej terfenadyny w osoczu jest poniżej granicy wykrywalności, nie wiadomo więc w jakim stopniu jest ono podwyższane przez sok grapefruitowy. W jednym z badań wypicie soku w czasie krótszym niż 2 h przed przyjęciem leku powodowało zmiany o większym nasileniu.

We wszystkich badaniach kontrolowano EKG, zwłaszcza długość odstępu QT korygowanego na częstość serca. Jednorazowe podanie soku grapefruitowego nie wpływało na ten parametr, jednak wielokrotne przyjmowanie soku i terfenadyny powodowało w 2 ocenach wyraźne wydłużenie odstępu QT, choć wpływ ten był mniejszy niż po podaniu erytromycyny lub ketokonazolu. Istnieje jednak podejrzenie, że interakcja z sokiem grapefruitowyn była przyczyną śmiertelnych zaburzeń rytmu co najmniej u jednego chorego [24, cytowane wg 7]. Astemizol, powodujący podobne zagrożenia nie był oceniany po kątem interakcji z sokiem grapefruitowym.

Hormony steroidowe. Sok grapefruitowy prowadzi do podwyższenia stężenia estradiolu w surowicy o 64-214% (średnio o 137%) i pola pod krzywą o 81-180% (średnio 128%) [25]. Sok grapefruitowy powodował też znamienny wzrost stężenia estronu w surowicy po podaniu ^-estradiolu. Stężenie 17-(5-estradiolu nie ulegało zmianie. Autorzy upatrują w tej interakcji jeden z czynników mogących wpływać na indywidualną zmienność reakcji na podawany (3-estradiol u kobiet _Ł

Leki psychotropowe. Sok grapefruitowy wpływa na farmakokinetykę benzodiazepin. Wyraźnemu podwyższeniu [8] ulegają stężenia triazolamu (wzrost pola pod krzywą do około 150% i stężenia maksymalnego 1.3-krotnie) z wyraźnym opóźnieniem czasu pojawiania się maksymalnego stężenia w surowicy z 1.5 h do 2.5 h. Działaniu temu towarzyszyło wyraźne, znamienne statystycznie nasilenie działania leku, wyrażające się zwiększeniem senności. Kupferschnddt i wsp. [12] wykazali też 56% wzrost maksymalnego stężenia mida-zolamu i 52% wzrost pola pod krzywą po wypiciu soku grapefruitowego, chociaż we wcześniejszej pracy nie wykazano by sok ten modyfikował działanie midazolamu lub triazolamu. W ocenie Kupferschmidta zmianom w kinetyce midazolamu towarzyszyło również znamienne nasilenie działania farmako-dynamicznego. Po wypiciu soku grapefruitowego pole pod krzywą doustnie podanego diazepamu wzrastało 3.2-krotnie, zaś stężenie maksymalne - 1.5-krotnie. Maksymalne stężenie leku w surowicy było opóźnione o około 1/2 h [18].

U osób, którym podawano przez 2 dni sok grapefruitowy 3 x dziennie po 200 ml, maksymalne stężenie buspironu wzrastało o 330% (100-1360%), zaś pole pod krzywą wzrastało średnio 9.2-krotnie (3.0-21.0). W subiektywnej ocenie badanych działanie buspironu ulegało znamiennemu nasileniu [13].

Sok grapefruitowy zwiększa również wyraźnie stężenie karbamazepiny w surowicy, nie wpływa natomiast na parametry farmakokinetyczne haloperidolu [26].