82606 Maśliński4993

Tragicznym doświadczeniem ludzkości, związanym z karcynogennyra wpływem promieniowania jonizującego, był wybuch bomb atomowych rzuconych na Nagasaki i Hiroszimę w 1945 r. Obliczono wówczas, iż średnia dawka napromieniowania wynosiła ok. 0,27 Gy. Po ponad 60 latach badari i obserwacji skutków tego napromieniowania stwierdzono, iż na efekt biologiczny złożyło się również promieniowanie y oraz komponent neutronowy. Dlatego można przypuszczać, iż dawka, którą otrzymali mieszkańcy dwóch miast, była o wiele większa. Pierwszymi nowotworami, które w znacznej liczbie po 6-8 latach stwierdzono u napromieniowanej ludności, były białaczki Jest to zrozumiałe z uwagi na fakt, iż nowotwory te charakteryzuje stosunkowo krótki okres latencji. Następnie, po 12-18 latach stwierdzono nasilenie przypadków raków i innych nowotworów złośliwych. Dla ludności japońskiej określono po radiacyjny wskaźnik zagrożenia rakiem, który wyraża się różnicą między zwiększoną liczbą zgonów z powodu nowotworów złośliwych a liczbą przewidywaną u ludności nienapromieniowanej. Wskaźnik ten wyniósł ponad 5%.

Katastrofa w Czarnobylu zwróciła uwagę na inne źródła niebezpieczeństw, tj. kumulacji w środowisku i w organizmach pierwiastków radioaktywnych, takich jak jodu (^l31J), strontu (*Sr) i cezu (¹³⁷Cs). Z uwagi na depozytowanie się radioaktywnego jodu w gruczole tarczowym sygnalizowana była możliwość zwiększenia się liczby nowotworów gruczołu tarczowego. Stront wybiórczo gromadzi się w kościach, a po wielu latach napromieniania szpiku dochodzi do białaczek, jak to stwierdzono u bydła odżywiającego się roślinami rosnącymi na skażonych glebach (radionuklidy). Wyniki badań statystycznych dotyczących spodziewanego znacznego zwiększenia występowania nowotworów złośliwych u mieszkańców skażonego obszaru dotychczas nie potwierdziły tych oczekiwań.

—* RAKOTWÓRCZE MECHANIZMY PROMIENIOWANIA

Biologiczny skutek napromieniania zależy od wielu warunków ogólnych. Według współczesnych danych dla człowieka dużo większe ryzyko stwaiza długotrwała, wielokrotna, nawet niewielkiego stopnia, ekspozycja, jak to następuje np. w skażeniach radioaktywnych i w różnych zawodach związanych z wykorzystywaniem promieniowania jako źródła energii, niż ekspozycja jednorazowa. Ustalenie progu szkodliwości biologicznej w przypadkach minimalnych dawek promieniowania jest niezwykle trudne, należy jednak docenić ich patogenność, zarówno w zakresie promieni jonizujących, jak i nadfioletowych.

Bezpośrednie działanie promieni jonizujących na komórkę polega na rozerwaniu wiązań chemicznych w docelowych cząsteczkach. Ponieważ woda stanowi ok. 80% masy komórki, największe zmiany zachodzą w wodzie. Ulega ona jonizacji (H⁺ i OH^-) z uwalnianiem wolnych rodników, powodujących następnie uszkodzenie wielu struktur komórkowych. Najważniejsze jest jednak uszkodzenie DNA, a przede wszystkim jego zasad i komponentów cukrowych.

Mechanizm działania promieni nadfioletowych (o długości fal 90-320 nm) jest natomiast nieco inny i polega przede wszystkim na koncentrowaniu się wzbudzonej energii w chromoforach (Rauth, 1986). Przyjmuje się, iż wprawdzie nie jest ona wystarczająca do jonizacji tych cząsteczek, ale powoduje wyraźne zwiększenie się aktywności chemicznej. W obrębie DNA absorpcja fotonów uaktywnia zasady pirymidynowe (tyminę lub cytozynę) do wielu reakcji, m.in. do tworzenia trwałych, trudnych do usunięcia dimerów pirymidyny, a także nietypowych wiązań aminokwasowych.

Nadmierna ekspozycja na promieniowanie nadfioletowe światła słonecznego jest przyczyną większego występowania nowotworów skóry, czerniaków (melanoma) i raków płaskonabłonkowych na odsłoniętych częściach ciała. Odgrywają tu rolę również czynniki genetyczne, związane z zawartością pigmentu w podstawnych warstwach naskórka, spełniającego ochronną funkcję przed kumulacją energii promienistej. U przedstawicieli rasy czarnej melanoma należy do rzadkości, jeśli występuje, to w okolicach słabiej zabarwionej skóry.

Zmiany w obrębie DNA wywołane promieniowaniem jonizującym i świetlnym mają niejednolity charakter, a więc mogą to być mutacje (np. ze zmianami zasad, z delecjami), mogą również występować zaburzenia chromosomowe, takie jak złamania, przemieszczenia fragmentów chromosomów, nieprawidłowe ich połączenia. Jednym z ważnych odkiyć ostatnich lat było stwierdzenie, iż opisane zmiany | popromienne w genomie komórki, w tym także mutacje punktowe, powodują z reguły

ekspresję onkogenów komórkowych. Skutki napromieniowania występują w odległym czase, dlatego np. napromienienie płodu zwiększa ryzyko zachorowań, które ujawniają się dopiero po kilku bądź kilkunastu latach. Tak więc, oba rodzaje promieniowania wykazują cechy działania mutagennego, wiodącego do karcynogenezy, z jednoczesnym wyraźnym wpływem o charakterze hnmunosupresyjnym, który odgrywa bardzo istotną rolę w wieloetapowym rozwoju nowotworu.

Tak jak to zachodzi w karcynogenezie chemicznej, również uszkodzenia popromienne DNA podlegają procesowi reparacji. Reparacje te następują w różny sposób. Najczęściej dzięki aktywności takich enzymów, jak endonukłeazy - wycinające uszkodzony fragment DNA, egzonukleazy - usuwające uszkodzenie, połimerazy -syntetyzujące przerwany fragment DNA oraz ligazy - odtwarzające części nici DNA Jednak zarówno z badań doświadczalnych, jak i z obserwacji klinicznych - przeprowadzonych np. w przypadkach xeroderma pigmentosum - wiadomo, że powstające w komórkach pod wpływem promieniowania słonecznego dimety pirymidyny nie są usuwane i powodują liczne zmiany patologiczne. Należy również pamiętać, iż nadmierne opalanie się zostało uznane nie tylko za czynnik potencjalnie rakotwórczy, ale sprzyjający zmianom atroficznym, starczym skóry.

— MARKERY NOWOTWOROWE

Poszukiwania specyficznych zmian w badaniach biochemicznych płynów ustrojowych w organizmie obciążonym nowotworem sięgają ubiegłego stulecia. Istotny postęp w tej dziedzinie dokonał się jednak dopiero w ostatnim dwudziestoleciu, szczególnie dzięki wprowadzeniu metod radioimmunologicznych, immunochemicz-nych i immunogenetycznych, które pozwoliły na wykrycie i zidentyfikowanie w płynach lustrojowych kilkudziesięciu immunogennych substancji białkowych, wytwarzanych przez komórki nowotworowe. Nazywa się je ogólnie markerami nowotworowymi.

Okazało się wkrótce, iż substancje te mogą być syntetyzowane i wydzielane do krwi również przez tkanki płodowe, a także wyjątkowo przez tkanki dojrzałe, zarówno prawidłowe, jak i patologicznie zmienione, np. w procesach zapalnych. Jednakże w tych przypadkach miano badanych markerów jest znamiennie niższe niż w chorobach nowotworowych, dlatego mogą one być stosowane z powodzeniem w diagnostyce onkologicznej. Największy postęp w wykrywaniu markerów nowotworowych jest związany z wprowadzeniem przeciwciał monoklonalnych o niespotykanej dotąd swoistości i czułości.

Oprócz wykorzystania markerów w wykrywaniu i rozpoznawaniu nowotworów, znalazły one również zastosowanie w ocenie stopnia zaawansowania klinicznego chorób nowotworowych (stężenie/miano danego markera we krwi chorego zależy od rozległości procesu nowotworowego), a także do precyzyjnego określenia topografii guza. Dzięki tego typu metodom możliwe jest również monitorowanie przebiegu procesu nowotworowego i skuteczności leczenia, a także wczesne wykrywanie wznów miejscowych lub odległych przerzutów.

W tabeli 17.15 przedstawiono uproszczoną klasyfikację wybranych markerów nowotworowych, ich charakterystykę i znaczenie kliniczne.

Tak jak i w przypadku badania markerów biochemicznych, swoiste surowice i monoklonalne przeciwciała są stosowane również w diagnostyce histologicznej nowotworów. Mają one szczególne znaczenie w badaniu nowotworów o niskim stopniu zróżnicowania i badaniu nowotworów przerzutowych o nieznanym punkcie wyjścia. W pierwszym przypadku rozmazy z komórek nowotworowych (w badaniach immu-nocytochemicznych) bądź wycinki tkankowe z guza nowotworowego (w badaniach unmunohistochemicznych) inkubowane są z przeciwciałami skierowanymi przeciwko

961