DSC00807

Zmienność na złączach wybitnie zwiększa liczbę wariantów łańcuchów ciężkich. Ten unikalny mechanizm zapewnia możliwość syntezy przeciwciał przeciw milionom różnych antygenów.

Za badania genów immunoglobulinowych i wyjaśnienie źródeł zmienności przeciwciał uczony japoński S. Tonegawa otrzymał w roku 1987 nagrodę Nobla.

Dodatkowym czynnikiem zwiększającym różnorodność przeciwciał są mutacje zachodzące w rekombinowanym genie VJ i VDJ (odpowiednio dla łańcucha lekkiego i ciężkiego). Są to najczęściej mutacje punktowe i prowadzą do zmiany pojedynczego aminokwasu w części zmiennej łańcucha lekkiego lub ciężkiego.

Pierwsze syntetyzowane w odpowiedzi pierwotnej immunoglobuliny nie mają śladów mutacji. Następstwa mutacji obserwuje się natomiast w przeciwciałach powstałych w odpowiedzi wtórnej. Wydaje się, że mutacje zachodzą w czasie stymulowanej przez antygen proliferacji i różnicowania limfocytów B w komórki pamięci, między 7 i 14 dniem od momentu kontaktu z antygenem.

W jednej sekwencji VDJ mutacji może być nawet kilkanaście i mogą one prowadzić do 100-krotnego wzrostu powinowactwa, czyli dopasowania do antygenu kodowanego przez ten gen przeciwciała. Wydaje sie, że dzięki tym mutacjom limfocyty B mogą „dogonić” mutujący mikroorganizm, którego antygeny mogą się zmieniać.

Zdolność do mutacji genów immunoglobulinowych jest prawdopodobnie rozwiniętym ewolucyjnie przystosowaniem do mutacji zachodzących w obrębie mikroorganizmów, które próbują „przechytrzyć” nasz układ immunologiczny.

Dalsze etapy syntezy przeciwciała

Zawsze jako pierwszy syntetyzowany jest łańcuch ciężki. Powstanie prawidłowego łańcucha ciężkiego jest sygnałem przerywającym rekombinację w obrębie genów dla łańcucha ciężkiego, a zarazem jest sygnałem inicjującym rekombinację dla genów kodujących łańcuch lekki k.

Potencjalna liczba różnych wariantów przeciwciał nie uwzględniając mutacji zachodzących w trakcie odpowiedzi immunologicznej wynosi około 10^IO-10^U. Faktyczna liczba powstałych wariantów jest jednak niższa (lOMO⁸).

Pierwsze immunoglobuliny produkowane przez limfocyty B w czasie rozwoju osobniczego należą do klasy IgM. Stwierdzenie łańcuchów ciężkich p w cytoplazmie jest jednym z pierwszych markerów pozwalających na identyfikację prekursorów limfocytów B. Immunoglobuliny IgM pojawiają się następnie na powierzchni limfocytów B jako ich receptory wiążące antygen. Limfocyty B produkują potem przeciwciała IgD. Te ostatnie również lokują się w błonie limfocytów (obok IgM) jako ich receptory. Na tym etapie różnicowania limfocyty B posiadają receptory IgM i IgD mające identyczne części zmienne — tworzące fragment Fab, a więc identyczną swoistość. Wydaje się, że w tym czasie limfocyt B znajduje się w fazie Gq. Kolejny etap różnicowania się tych komórek zależy prawdopodobnie od kontaktu ze swoistym antygenem. Po związaniu antygenu przez receptory immunoglobulinowe spoczynkowego limfocytu B ulega on aktywacji, wchodzi w fazę G, i przy współudziale czynników pomocniczych uwalnianych przez limfocyty Th proliferuje i produkuje wolne immunoglobuliny. Początkowo produkowane są i uwalniane zwykle przeciwciała klasy IgM, a następnie IgG lub inne, przy zachowaniu (ej samej swoistości.

Przeciwciała monoklonalne

Niewiele jest odkryć, które znalazły tak szerokie praktyczne zastosowanie i przyczyniły sie do tak znacznego postępu w medycynie, jak przeciwciała monoklonalne i cząsteczki pochodne