Lipidy cz. II
prof. dr hab. n. med. Jan Gmiński
wykład, 14.03.2007 r.
Przechodzimy do ciągu dalszego, przypominam, że skończyliśmy na budowie cząstek
LDL, powiedziałem jaki jest & ź przez tkanki pozawątrobowe, zdecydowana większość
przez receptor wysokiego powinowactwa i zakończyliśmy na tym, jak powiedziałem co się
dzieje wewnątrz komórki po wejściu na drodze receptora wysokiego powinowactwa cząstek
LDL.
Ten schemat ma państwu zobrazować po raz kolejny, jaka jest rola wolnego choleste�
rolu wewnątrz komórki docelowej. Jeśli stężenie cholesterolu jest wysokie, w wyniku mecha�
nizmów regulatorowych zmniejsza się synteza receptora LDL poprzez zmniejszenie ekspresji
genu dla tego receptora, zmniejsza się tym samym ilość receptorów na powierzchni komórki i
tym samym mediowany, za pośrednictwem tych receptorów, transfer cząstek LDL do wnętrza
komórki. Dochodzi do regulacji zwrotnej na etapie reduktazy beta-hydroksy-beta-metylo-
glutarylo-CoA, która ulega obniżeniu, przez co zmniejsza się endogenna synteza cholesterolu.
Równocześnie wzrasta aktywność acylotransferazy acylo-CoA cholesterol dla estryfikacji
cholesterolu i jego deponowania wewnątrz komórki. Odwrotna sytuacja, w wyniku za�
potrzebowania na cholesterol, np. wzmożonej syntezy hormonów sterydowych, stężenie cho�
lesterolu wolnego wewnątrz komórki ulega obniżeniu. To sprawia, że zwiększa się ekspresja
genu kodującego receptor apoB/E, tym samym zwiększa się transport dokomórkowy LDL.
Dochodzi do wzrostu syntezy endogennej cholesterolu i wreszcie zmniejsza się aktywność
acylotransferazy acylo-CoA cholesterol, a wzrasta z kolei aktywność esterazy cholesterolo�
wej.
Ile potrzeba cholesterolu, to jest bardzo ważne rozważanie teraz, żeby receptor wy�
sokiego powinowactwa prawidłowo funkcjonował? Okazuje się, że przy stężeniu cholesterolu
LDL nie niższym niż 0,65Mm/l cholesterolu LDL w surowicy krwi, receptory wysokiego po�
winowactwa są w pełni wysycane i działanie komórki jest niezaburzone. To rozważanie
prowadzi do wniosku, że każde obniżenie stężenia cholesterolu LDL nie niżej niż do tego
0,65Mm/l, a ja nie znam takiego badania, w którym udałoby się, nawet w wyniku podawania
silnych leków obniżających stężenie cholesterolu, do takiej wartości doprowadzić. Takie ob�
niżanie cholesterolu jest bezpieczne, do tej granicy. To jest o tyle ważne rozważanie, że przed
laty sugerowano, że zbyt niskie stężenie cholesterolu LDL może być szkodliwe. Przypisywa�
no, że ludzie zapadają na choroby dziedziczne, mogą dostać udaru krwotocznego mózgu, że
mogą zapaść na nowotwory złośliwe itd. itp. Było wielu przeciwników obniżania cholesterolu
LDL, od czasu gdy zgromadzono dowody na to iż jest to bezpieczne jest to podstawowy spo�
sób prewencji chorób układu krążenia, choroby niedokrwiennej serca.
Zarówno noworodek ludzki, jak i wszystkie zwierzęta pozostałe będące ssakami, w
momencie narodzenia mają niskie stężenie cholesterolu LDL. Dopiero w wyniku pewnych
zmian w stylu życia, zmian w stylu żywienia, małej aktywności ruchowej dochodzi do
wzrostu cholesterolu LDL, które określamy jako stężenie cholesterolu LDL normalnych do�
rosłych. Ile to jest? To już ci, którzy mieli okazje ze mną się spotkać w zeszłym tygodniu to
wiedzą, że nie ma na to dopowiedzi, na to dobre pytanie brzmi: to zależy u kogo?
Natomiast osoby, które mają defekt jednego z genów kodujących ten receptor, mają rodzinną
hipercholesterolemie, w postaci heterozygotycznej, wtedy stężenie cholesterolu LDL gwa�
1
łtownie rośnie (proszę zobaczyć tutaj oś jest przerwana), to są wartości LDL rzędu
250,300,400mg%. Natomiast, jeżeli ktoś ma pecha i ma zdefektowane obydwa geny, ma
rodzinną hipercholesterolemie, w postaci homozygotycznej, i tam stężenia cholesterolu
osiągają wartości 700-800mg%. Podsumowując, wątroba wytwarza cząstki VLDL, bogate w
triglicerydy, po drodze w trakcie dojrzewania, stają się one wzbogacone w cholesterol z
cząstek HDL. Za chwile będzie dzisiaj wszystko pokazane. Następnie podlegają cząstki
VLDLi lipolizie, przez lipazę lipoproteinową, powstają remnanty VLDL, z których część
zostaje wyłapana przez wątrobę poprzez receptor wysokiego powinowactwa za pośrednic�
twem fioletowej czapeczki, czyli apoE. Część w zatokach wątrobowych przy udziale HTGL
ulega przemianie w LDL. Większość zostaje wyłapana przez wątrobę, mniejszość przez tkan�
ki obwodowe. I to jest całą filozofia metabolizmu LDL.
Co się dzieje, jeśli stężenie cholesterolu LDL przekracza możliwości klirensu recep�
torowego na drodze receptora wysokiego powinowactwa? Wówczas cząstki LDL szukają
sobie miejsca, gdzie mogą miło spędzić czas, a ponieważ pływają w układzie krążenia, no to
wiadomo, że nie szukają drogi do kości ani do płuc, tylko szukają drogi do układu naczy�
niowego i w ten sposób przedostają się pod śródbłonek naczyniowy i tam ulęgają zdeponowa�
niu. O tym, że tak się dzieje to wiadomo choćby z badań młodych żołnierzy amerykańskich,
którzy zginęli w Wietnamie. Podczas sekcji zwłok wykazano, że te młode osoby miały powa�
żne zmiany polegające na gromadzeniu cząstek LDL pod śródbłonkiem naczyniowym. Rów�
nocześnie wiadomo z badań autopsyjnych osób, które zamarły podczas oblężenia Leningradu,
że restrykcyjna dieta, czytaj głód, doprowadza do usunięcia cząstek LDL spod śródbłonka na�
czyniowego. A więc manipulacje żywnościowe mogą w istotny sposób wpływać na zmiany
zawartości cholesterolu w układzie naczyniowym.
Jeśli cząstki LDL przebywają długo w układzie krążenia ulegają modyfikacjom. Co
może ulegać modyfikacji w cząstkach LDL? Może ulegać wszystko.
1. Białka, jedynym obecnym w cząstkach LDL jest apoB100. Cząstka apoB100 może
ulegać rozmaitym przemianom, np. może ulegać procesowi
ż� oksydacji,
ż� glikacji u chorych na cukrzyce,
ż� glikooksydacji, również u chorych na cukrzyce,
ż� procesowi angiotensynizacji, przyłączy się angiotensyna II
ż� etiolacji, przyłącza się homocysteina
2. Kwasy tłuszczowe, którymi jest zestryfikowany cholesterol, ulegają przemianie do
nadtlenków kwasów tłuszczowych, związków wysoce toksycznych dla śródbłonka na�
czyniowego
3. Cholesterol, w wyniku procesu utleniania powstają oksysterole, o których działaniu
wewnątrzkomórkowym wspominałem, ich działanie poza komórkowe jest równie tok�
syczne jak (& ) kwasów tłuszczowych
Co się proszę państwa stanie, jeśli zmodyfikowaniu ulegnie cząstka apoB100? Czyli albo wy�
gląda jak pogryziona przez mole ta czapeczka czerwona, albo jakieś rogi jej tam wyrastają.
No automatycznie przestaje być rozpoznawana przez receptor wysokiego powinowactwa. Je�
śli ulegnie modyfikacji część lipidowa w LDLu to wówczas mówimy o tak zwanych minimal�
nie oksydowanych LDLach, które mogą wejść do komórki na drodze receptora wysokiego po�
winowactwa. Jeśli ulegnie modyfikacji lub uszkodzeniu apoB100 taka jest nierozpoznawalna
przez receptor apoB/E. No i musi sobie szukać innych dróg dalszego metabolizmu. Tu mamy
cząstki LDL, które wniknęły pod śródbłonek, one mogą ulegać modyfikacją zarówno w ukła�
dzie naczyniowym, gdy krążą w osoczu, ale również mogą ulegać modyfikacją, gdy już wejdą
pod śródbłonek naczyniowy. Jeśli są to cząstki minimalnie zmodyfikowane, minimalnie
oksydowane ulegają wychwytowi na drodze receptora wysokiego powinowactwa. Natomiast,
jeśli ulegają modyfikacji, tak że nie mogą być wychwytywane na drodze receptora wysokiego
2
powinowactwa, są wyłapywane przez monocyty, makrofagi. Co się dalej na tej drodze dzieje,
za chwile zobaczymy. Oksydowane LDLe wpływają od strony ściany naczyniowej na funkcje
śródbłonka naczyniowego. Mianowicie pod ich wpływem na powierzchni śródbłonka naczy�
niowego dochodzi do nadekspresji molekuł adhezyjnych. Czyli to będą np. ICAM, V-CAM,
wszystkie które mają w nazwie adhesion molecules. W efekcie do nich zaczynają przylepiać
się monocyty, ale nie tylko, również granulocyty obojętnochłonne, ulegają wciągnięciu pod
śródbłonek naczyniowy i tym samym klientela do obżerania się cholesterolem wzrasta. Jak
wspominałem na jednym ze slajdów było pokazane, że � dostają się na drodze receptora wy�
sokiego powinowactwa, a ź na drodze niereceptorowej. Mówię, że jest to nieprawda, jest to
droga receptorowa, a receptor który jest za to odpowiedzialny zwany jest receptorem typu
Scanvenger, albo receptorem wyłapującym, wymiatającym, natomiast na całym świecie nikt
innej nazwy nie używa niż Scanvenger receptor. Jest to rodzina receptorów, dzisiaj jeszcze
poznamy innego członka tej rodziny. No i co się dzieje? Ponieważ ten receptor nie jest zwi�
ązany z regulacją wewnątrzkomórkowego metabolizmu cholesterolu, jak to było w przypadku
receptora apoB/E, to cholesterolu gromadzi się tam tyle, ile zmieści się w makrofagu. I takie
coś, co powstało nosi nazwę komórki piankowatej. Komórka ta żyje tak długo aż w wyniku
nagromadzenia cholesterolu po prostu pęka i gromadzi się w ścianie naczyniowej cholesterol
pozakomórkowo. Ale to nie wszystko, podczas takiego obżerania się makrofaga choleste�
rolem, z makrofaga zaczynają wydzielać się pewne substancje toksyczne. Przede wszystkim
reaktywne formy tlenu, które& które& działają na LDLe jako reactive oxygen species, które
powodują dalszą modyfikacje cząstek LDL, czyli występuje efekt błędnego koła. Mało tego, z
makrofagów, komórek piankowatych zaczynają się wydzielać interleukiny, między innymi
IL-1,IL-6. To sprzyja procesowi zapalnemu w ścianie naczyniowej. Zaczynają uwalniać się z
komórek piankowatych czynniki wzrostu. Przede wszystkim takie jak PDGF oddziałujące na
komórki mięśni gładkich ściany naczyniowej, indukując proliferacje tych komórek. Kolejna
brzydka rzecz która uwalnia się z komórek piankowatych, to są enzymy proteolityczne na�
leżące do MMP, czyli metaloproteazy macierzowych, a te doprowadzają do niszczenia tkanki
łącznej zawartej w ścianie naczyniowej. Jakie jest znaczenie tego zjawiska to za chwile po�
każe. No i to wszystko, co się dzieje w ścianie naczyniowej prowadzi do procesu określanego
jako arteroskleroza albo miażdżyca tętnic, czyli proces przewlekły zapalno-zwyrodnieniowy,
toczący się głównie w łożysku naczyń wieńcowych, prowadząc do choroby niedokrwiennej
serca, łożysku naczyń mózgowych prowadząc do udaru mózgu i w łożysku naczyń kończyn
dolnych prowadząc do konieczności amputacji z powodu procesów zarostowo-zwyrod�
nieniowych. Jak wygląda budowa tego czegoś, co nazywa się blaszką miażdżycowa? Blaszka
składa się z rdzenia, w którym zawarty jest cholesterol, to jest cholesterol zarówno wewnątrz
jak i na zewnątrz komórek piankowatych. Natomiast od światła naczynia ten rdzeń lipidowy
oddzielony jest tzw. czepcem włóknistym, który zbudowany jest z białek tkanki łącznej. Do
brzydkich rzeczy produkowanych jeszcze przez komórki piankowate proszę dopisać czynnik
tkankowy, TF. Blaszka miażdżycowa posiada tak zwany region zawiasowy, tu jeden zawias,
tu drugi zawias. Jeśli z makrofagów uwalniają się enzymy proteolityczne, doprowadzają do
nadtrawienia tego czepca włóknistego, po jakimś czasie taki czepiec pęka, krew wchodzi w
kontakt z rdzeniem lipidowym bogatym w czynnik tkankowy, następuje gwałtowne wy�
krzepienie. To jest przyczyna powstania zawału mięśnia sercowego. Pęknięcie blaszki i wy�
krzepienie. I tu mamy naszego bohatera  komórkę piankowatą, uwalniają się z niej roz�
maitości, czynniki indukujące proliferacje, enzymy degradujące czepiec włóknisty, i oczywi�
ście aktywny koagulant, jakim jest czynnik tkankowy. A wszystko zaczęło się niewinnie od
nacieku lipidów na ścianę naczyniową. Na tym bazuje podstawowy sposób kardioprewencji
jakim jest obniżanie stężenia cholesterolu w surowicy krwi, z założenia, że im mniej będzie
cholesterolu w krążeniu, tym mniej będzie naciekało, tym mniej cholesterolu będzie karmiło
komórki piankowate, tym mniej będzie uwalniało się enzymów o działaniu proteolitycznym i
3
tym mniejsza szansa, że blaszka pęknie i nastąpi gwałtowne wykrzepienie. Do tej pory nikt
nie wynalazł nic bardziej skutecznego w zakresie redukcji ryzyka wystąpienia zawału mięśnia
sercowego, jak skuteczne obniżanie stężenia cholesterolu. I teraz jeszcze raz przenosimy się
do teorii lipidowej miażdżycy, w takim ujęciu jak wyobrażał to sobie Rudolf von Bier& ,
mianowicie pływają sobie cząstki LDL, te żółte kuleczki, jak ich jest za dużo to nie mogą być
wyłapane przez wątrobę i receptory obecne w innych tkankach, zaczynają naciekać ścianę na�
czyniową, wchodzą w bardzo silne reakcje z glikozaminoglikanami obecnymi pod śródbłon�
kiem naczyniowym, tam ulegają modyfikacją, tam zaraz się nimi zainteresują komórki na�
cieku zapalnego i tak blaszka naczyniowa popęka. Krokiem milowym na zrozumienie roli li�
pidów w patogenezie miażdżycy jest rok 1913, kiedy radziecki uczony Nikołaj Aniczkow wy�
konał eksperyment, w którym karmił króliki paszą jajeczną wymieszaną z mlekiem. I wó�
wczas Aniczkow przypuszczał, że czynnikiem powodującym miażdżyce u królika nie jest
cholesterol zawarty w jajkach, ale białko zawarte w mleku. To potem się okazało, że to nie o
to chodziło. Chodzi o cholesterol, który jak przyjemne ładne zwierzątko będzie jadło zamiast
marchwi, to będzie mieć zmiany miażdżycowe jak człowiek. I teraz od lipidów wobec aktual�
nie obowiązującej teorii, mianowicie jeśli dużo jest lipidów, tak się modyfikuje śródbłonek, że
monocyty zaczynają najpierw przylegać do śródbłonka, potem wchodzą pod śródbłonek, taka
komórka piankowata swoimi mackami zaczyna obżerać się cholesterolem, powstaje komórka
piankowata, z niej się uwalniają rozmaite czynniki pozapalne, wreszcie komórka pęka i po�
wstaje typowe ognisko kaszkowate bogate w cholesterol. Proste, prawda?
Od kilku lat wiadomo, że proces miażdżycowy to nie jest wyłącznie cholesterol. Ponieważ
czynników, które indukują miażdżyce WHO wymienia ponad 250, a wspólną drogą tych
wszystkich czynników, typu: nadciśnienie, palenie tytoniu, hyperhomocysteinemia itd., jest
takie oddziaływanie na komórki nacieku zapalnego, że najpierw one się przedostają pod śród�
błonek, następnie jeśli jest tam dużo cholesterolu przekształcają się w komórki piankowate,
ale to nie jest conditio sine qua non1 , ponieważ bez cholesterolu znane są przypadki zawału
mięśnia sercowego lub z niskim poziomem cholesterolu, makrofagi produkują cytokiny
prozapalne i prowadzą do uszkodzenia ściany naczyniowej, tym samym mogą prowadzić do
pęknięcia blaszki miażdżycowej. I jeszcze raz państwu pokazuje jakie doniosłe znaczenie ma
diagnostyka biochemiczna czynników ryzyka. Dawniej uważano, że jak ktoś ma objawy
procesu miażdżycowego to na pewno ma miażdżyce, a jeśli nie ma objawów to od miażdżycy
jest wolny. Zjawisko które już wam pokazywałem i jeszcze raz państwu pokazuje, mianowi�
cie ściana tętnicza dzięki właściwością lamina elastica gromadząc cholesterol odkształca się
nie do wnętrza ściany a na zewnątrz. Można mięć nagromadzeni czynników ryzyka, można
mieć zaawansowany proces miażdżycowy i absolutnie żadnych objawów. Dopiero po wielu
wielu latach, blaszka traci właściwości sprężysta doprowadzając do zwężenia światła naczy�
nia i tym samym do ujawnienia się objawów niedokrwiennych. Czyli właściwym momentem
na rozpoznanie procesów miażdżycowych, to jest diagnostyka biochemiczna, a nie typowo
kardiologiczna. I tu jeszcze raz państwu pokazuje, monocyty, wchodzą pod śródbłonek, w
wyniku modyfikacji śródbłonka zapraszają kolejne, obżerają się cholesterolem, my śpimy,
obżeramy się, nie ruszamy się, a tam monocyty u nas w ścianie naczyniowej pracują. I proszę
zwrócić uwagę, blaszka miażdżycowa rośnie ekstraluminalnie, czyli żadnych objawów kli�
nicznych nie ma. Teraz to co wspominałem, monocyty, komórki piankowate, makrofagi nie
próżnują, wydzielają cytokiny prozapalne, TF i enzymy proteolityczne, nadtrawiają blaszkę
miażdżycową i dowiadujemy się, że wygraliśmy milion w totolotka, blaszka miażdżycowa
pęka i z tego miliona złotych pożytek wątpliwy.
Powiedzieliśmy, że cząstki LDL są wysoko patogenne, ale wśród nich można znalez
ć
super złe i takie mniej złe cząstki. Mianowicie frakcja LDL jest frakcją heterogenną i stosując
odpowiednie metody rozdziału można je podzielić, na co najmniej 7 podkategori, ale nas z
1
warunek niezbędny, nieodzowny
4
punktu widzenia praktycznego będą interesowały 2 kategorie. Mianowicie, cząstki które jak
widać na obrazku są duże, czyli jak są duże to mają więcej w stosunku do małych białka, czy
mniej? Mniej. A jak z lipidami? Więcej. I to są tak zwane duże lekkie LDLe. A podtyp B to są
takie które mają relatywnie więcej białka, czyli są bardziej upakowane, czyli mniejsze, ale
przez to są  cięższe  mają większą gęstość względną. To są tak zwane małe gęste LDLe na
całym świecie znane jako small dens LDL. Kowalski ma stężenie cholesterolu 150mg%,
Malinowski też ma 150. Kowalski ma je w podtypie A, Malinowski w podtypie B. W zależno�
ści od badania, które temu było poświęcone Malinowski ma od 3-7 razy wyższe ryzyko zawa�
łu serca niż kowalski przy tym samym stężeniu cholesterolu. Czyli obecność małych gęstych
LDLi sprzyja jeszcze bardziej procesowi niż występowanie cząstek dużych lekkich. Każdy
zapyta jak to się dzieje, że powstają małe gęste LDLe. Przyczyną tego jest relatywna nad�
produkcja apoB100. Najlepiej poznanym czynnikiem i takim, który musi się państwu
kojarzyć z małymi gęstymi LDLami tak jak pewne rzeczy temu szeregowemu kowalskiemu z
dowcipu na białą kurteczkę(?), to jest zespół insulinooporności. Czyli jeśli insulina nie wy�
wiera swojego działania hypoglikemizującego, bo mamy np. otyłość typu brzusznego, typu
jabłko, to nadmiar insuliny wpływa na komórkę wątrobową i tam wywiera swoje działanie
anaboliczne, przypominam: insulina jest jednym z najsilniejszych hormonów o działaniu
anabolicznym. Tam doprowadza do nadprodukcji cząstek apoB100. No i teraz tak, jest to filo�
zofując, można by pomyśleć, że ilość cząstek LDLi się nie zmieni, jeśli można byłoby upchać
do każdej cząstki więcej apoB100. Ale tego zrobić nie można, bo dana cząstka LDL ma tylko
jedną cząsteczkę apoB100. Czyli jeśli występuje nadprodukcja apoB100 to zwiększa się au�
tomatycznie ilość cząstek produkowanych przez, najpierw VLDL, a póz
niej LDL,
produkowanych przez wątrobę. No i proszę sobie zobaczyć, mamy osoby o takim samym
stężeniu cholesterolu frakcji LDL. Tu mamy podtyp duże lekkie, a tu duże lekkie. Ponieważ,
żeby zachować zasadę, o której powiedziałem: w jednej cząstce LDL jedna cząsteczka
apoB100 tych cząstek LDL musi być wyprodukowane więcej. Jak z tego wynika nie możemy
rozróżnić czy mamy duże lekkie czy małe gęste na podstawie na podstawie oznaczeń cho�
lesterolu LDL, ale skoro te mają więcej białka w jednostce objętości osocza, to możemy do
tego dojść poprzez oznaczenie apolipoproteiny B100. Im wyższe stężenie apoB100 tym bar�
dziej zbliżamy się do rozpoznania małych gęstych LDLi. Każdy rozumie ten obrazek, myślę
że jest przekonywujący. Podobnie by się wydawało, że jak jest cholesterol rozrzucony na
większą ilość cząstek LDL to powinno mu być łatwiej się dostać do komórki. Tymczasem nic
podobnego, tworzy się taki swoisty korek wokół receptora, pchają się te LDLe jeden przez
drugi, w związku z czym dochodzi do zmniejszenia powinowactwa tych cząstek do receptora
i trudniej małym gęstym LDLom przejść przez receptor apoB/E tak jak wielbłądowi przez
ucho igielne. W związku z tym zwiększa się ich okres półtrwania, zmniejsza się ich klirens
obwodowy. A skoro mają dłuższy okres półtrwania, dłużej krążą w krwioobiegu, to łatwiej są
podatne na modyfikacje. Bardzo silnie naciekają ścianę naczyniową i bardzo silnie wchodzą
w powinowactwo z proteoglikanami, stąd bardzo trudno je wypędzić ze ściany naczyniowej.
No i są one przysmakiem makrofagów. Czyli porównując podtyp A z podtypem B podtyp B
głównie wchodzi poprzez Scanvenger receptor a podtyp A głównie przez receptor wysokiego
powinowactwa. Mówiąc o cząstkach LDL trzeba wiedzieć, że bardzo istotny wpływ na ich
klirens, ich katabolizm, ma dieta. Jeśli spożywamy dietę obfitującą w nasycone kwasy tłusz�
czowe, czyli spożywamy innymi słowy tłuszcze zwierzęce, wówczas ich wpływ metaboliczny
w komórce wątrobowej jest taki, że zmniejsza się aktywność receptora wysokiego powino�
wactwa, czyli klirens się zmniejsza, czyli stężenie wzrasta. Drugi ważny wpływ nasyconych
kwasów tłuszczowych to jest zwiększenie wytwarzania cząstek VLDL, czyli mamy hypertri�
glicerydemie z hyperLDLcholesterolemią.
Przechodzimy do metabolizmu HDL, który bez wątpienia jest najtrudniejszym z meta�
bolizmów cząstek lipoprotein. To, co do tej pory zostało o tym napisane niestety jest nieak�
5
tualne już, przedstawiam państwu stan wiedzy na grudzień 2006. Nawet w najnowszym wy�
daniu Harpera, 27, które jeszcze nie jest przetłumaczone w Polsce, w wydaniu amerykańskim
te zagadnienia są niewłaściwie opisane. My będziemy wymagać tego stanu wiedzy na
grudzień 2006. Cząstki HDL podobnie są żółte jak LDLe, są bardzo bogate w cholesterol.
Dwa typy białka w nich występujące, białka o charakterze konstytutywnym, niezbędne za�
równo do funkcji HDL, jak i do ich syntezy. To jest apoA-I, które stanowi około70%
wszystkich białek występujących w HDLach i apoA-I występuje we wszystkich HDLach,
drugie białko apoA-2, które występuje u około 2/3 cząstek HDL, i które stanowi około 20%
białek HDLi. Oprócz tego są białka, które migrują, jest to rodzina białek apoC, apoC-I, II i
III. Dalej znajdujemy apoE, które jest niezbędne w jednym z torów katabolizmu HDL. Przyj�
muje się, ale podkreślam, w dużym uproszczeniu, zaraz tą tezę będziemy obalać, że im
wyższe jest stężenie cząstek HDL, czytaj cholesterolu HDL, tym mniejsze jest ryzyko wy�
stąpienia zawału mięśnia sercowego, stąd w czasopismach popularnonaukowych typu: Tina,
Naj itd., zwane jest to dobrym cholesterolem. Dzisiaj będziemy to obalać, wyjdziecie stąd
przekonani, że tak nie jest.
Zacznijmy od biosyntezy cząstek HDL, zachodzi ona w dwóch narządach, mianowicie
w jelicie i wątrobie. Co tam jest produkowane? Tam jest produkowane białko apoA-I i Apo-
A-II, i jest tam wbudowywane relatywnie mało fosfolipidów i wolnego cholesterolu. W jaki
sposób to się odbywa? To nie jest tak jak cząstka LDL, która zostaje od razu złożona z
apoB100 i trójglicerydów zanim zostanie wydzielona z komórki. Najpierw zostaje wy�
produkowane apoA-I, ono następnie podjeżdża sobie do powierzchni komórki wątrobowej i
tam za pośrednictwem białka ABC typu A1, czyli ABCA-1, przypominam że białko ABC to
jest kuzyn białka SUR, czyli są to białka ATP-binding cassette. Działa to mniej więcej jak
drzwi obrotowe i jak zostanie rozpoznane apoA-I, to komórka wątrobowa za pośrednictwem
ABCA-1 wydziela do apoA cząstki fosfolipidów i wolnego cholesterolu. To jest tzw. natywny
HDL. Najważniejszy moment w dojrzewaniu natywnego HDL to jest kontakt z komórkami
obwodowymi. Mianowicie w tychże komórkach obwodowych, również za pośrednictwem
apoA-I, zostaje rozpoznane białko ABCA-1 i komórki obwodowe, np. komórki mięśni gład�
kich, śródbłonka, wszystkie inne, które są przeładowane cholesterolem, pozbywają się tego
cholesterolu na rzecz natywnych cząstek HDL. I trzecim z
ródłem, bo pierwsze to miejsce wy�
tworzenia, gdzie był wbudowany cholesterol i fosfolipidy, drugie miejsce tworzą tkanki ob�
wodowe, i trzecim z
ródłem wzbogacenia natywnych HDL w składnik lipidowy są lipoprote�
iny bogate w triglicerydy. Mianowicie, cząstki VLDL i chylomikrony. Powstał nam dojrzały
HDL. Tu mamy to jeszcze raz pokazane: jelito  apoA-I, wątroba - ApoA-I, wzbogacenie w
fosfolipidy i wolny cholesterol poprzez ABCA-1, pobieranie z tkanek pozawątrobowych
fosfolipidów i wolnego cholesterolu też za pośrednictwem ABCA-1, i wreszcie chylomikrony
i VLDLe jako dawca. Defekt ABCA-1 jest podłożem molekularnym choroby Tangierskiej. W
chorobie Tangierskiej występuje hyperkatabolizm apoA-I, czyli stężenie apoA-1 jest niskie.
Jest prawidłowo wytwarzany apoA-1, ale jest bardzo silnie degradowany, ulega szybkiemu
katabolizmowi. Zarówno z eksperymentów na zwierzętach doświadczalnych, jak i u czło�
wieka wynika, że im wyższe jest stężenie apoA-1, tym mniejsze jest ryzyko wystąpienia za�
wału mięśnia sercowego i ten wzrost apoA-I wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu
frakcji HDL. Są różne sposoby zwiększania stężenia apoA-1, które przekraczają ramy tego
wykłady i nie będziemy się nimi zajmować, ważne że to jest możliwe. Również wzrost apoA-
II wiąże się ze wzrostem stężenia cholesterolu HDL, ale są na to twarde dowody z ekspery�
mentów na zwierzętach, że mimo iż stężenia HDL rośnie, to miażdżyca tętnic ulega nasileniu,
czyli tak naprawdę apoA-I ma działanie ochronne a nie apoA-II. Tak więc wzrost HDL wy�
posażonych w apoA-II przed zawałem serca nie chroni.
Jak wygląda natywny HDL? Natywny HDL ma kształt dyskoidalny, na powierzchni
ma apoA-I niezbędne do rozpoznania ABCA-1, posiada bardzo niewiele cholesterolu wolne�
6
go, a ponieważ jest on bardziej hydrofilny do cholesterolu zestryfikowanego, znajduje on się
na powierzchni, w płaszczu HDLa, a te dwie warstwy tego płaszcza wykonane zostały z
fosfolipidów, które w wątrobie lub jelicie zostały tam wbudowane. Taka konformacja jest bar�
dzo niekorzystna w sensie przemieszczania się cząstki, bo ona zajmuje dużą powierzchnie.
Wobec powyższego proces dojrzewania polega na estryfikacji cholesterolu, czyli jak mu wy�
rośnie ogon, przyłączy się kwas tłuszczowy, to wówczas taki cholesterol staje się bardziej hy�
drofobowy, przemieszcza się do rdzenia, tym samym kształt cząstki z dyskoidalnego prze�
kształca się w formę kulista. Za proces dojrzewania tu pokazany, odpowiedzialny jest enzym,
który nazywa się LCAT. Jest to enzym produkowany przez wątrobę, jest on wbudowany do
cząstki HDL i nosi nazwę acylotransferaza lecytyna cholesterol. Co się mianowicie dzieje?
Ten enzym przenosi kwas tłuszczowy z pozycji 2 fosofolipidu, a tym najczęściej jest lecytyna
na cholesterol i powstał na zestryfikowany cholesterol, a z lecytyny powstała
lizolecytyna(???).
Przypominam, że w cząstkach HDL są aktywatory LCATu, apolipoproteiny, o których
wspominaliśmy ostatnim razem, one warunkują działanie. To nie koniec enzymów, które
mogą być obecne w HDLach, a aspekcie dojrzewania mówimy o LCATcie, ale jeszcze po
drodze pokaże się inny enzym występujący w HDLach.
HDL dojrzał, poodbierał od kogo się dało cholesterol, cholesterol się zestryfikował
pod wpływem LCATu, i mam dojrzały cholesterol, a ponieważ od początku mówię, że najwa�
żniejszym narządem, który potrafi pozbyć się cholesterolu i jednym w tym względzie jest
wątroba to musi trafić do wątroby. Drogi są dwie, pośrednia i bezpośrednia. U gryzoni, na
których robi się najwięcej badań, bo są tanie, szybko się rozmnażają, nie występuje droga
pośrednia, występuje tylko droga bezpośrednia. U człowieka występują obie drogi, główne
ma znaczenia droga pośrednia, a na temat drogi bezpośredniej zgromadzone zostało dużo do�
wodów wskazujących, że ona również może być istotna. Zacznijmy od tej drogi mniej istot�
nej, czyli drogi bezpośredniej u człowieka.
Droga bezpośrednia polega na tym, że cząsteczka HDL zostaje za pośrednictwem
receptora SRB-1, to SR znaczy Scanvenger Receptor, czyli jest ot inny Scanvenger Receptor
w stosunku do tego, który występował na makrofagach. Teraz proszę uważać, zostaje wci�
ągnięta do wnętrza cała cząstka HDL, z niej zostają wyłącznie uwolnione estry cholesterolu,
działa tu esteraza, uwalnia się wolny cholesterol, wolny cholesterol przekształca się albo w
kwasy żółciowe albo się nie przekształca w kwasy żółciowe, i trafia do żółci. Czyli co się sta�
ło z HDLem? Został zestryfikowany cholesterol, ale reszta tej cząstki została i wątroba reszt�
kę tej cząstki wydziela z powrotem. Czyli nie tak jak receptor wysokiego powinowactwa
apoB/E, że wszystko co weszło do komórki zostało zdegradowane, apoB do aminokwasów,
cholesterol do wolnego cholesterolu, tu zostają wyłącznie wyssane estry cholesterolu, reszta
cząstki HDL zostaje wydzielona poza komórkę. To jest droga bezpośrednia.
Droga pośrednia u człowieka ma znaczenie podstawowe. Mianowicie, przy
omawianiu cząstek VLDL wspominałem, że istnieje tam białko, które nazywa się CETP,
białko przenoszące estry cholesterolu, Cholesterol Ester Transfer Protein. To jest to białko,
które dokonuje takiej wymiany barterowej. Współpracuje w tym względzie z cząstkami
VLDL, w mniejszym stopniu z LDLami. Ponieważ HDL jest bogate w cholesterol to ma do
zaoferowania tenże cholesterol. Przekazuje estry cholesterolu na cząstki VLDL, a na to miej�
sce pobiera z cząstek VLDL triglicerydy. Czyli po działaniu CETP cząstki HDL stają się
względnie bogatsze w triglicerydy i względnie uboższe w cholesterol. Gdybyśmy omawiali na
poziomie VLDL, to byśmy powiedzieli, że VLDL z natywnego stały się dojrzałe, bo
wyjściowo wyprodukowane w wątrobie, posiadał tylko triglicerydy, bardzo niewiele choleste�
rolu, a poprzez kontakt z HDLem został wzbogacony za pośrednictwem CETP w estry cho�
lesterolu i stał się, to nie jest nic innego, jak dojrzałym VLDLem. Dalsze losy są państwu
znane. Działa lipaza lipoproteinowa, przekształca go w remnanty VLDL, który za pośrednic�
7
twem apoE zostaje wyłapany przez receptor wysokiego powinowactwa lub przy udziale
HTGL przekształca się w LDL i za pośrednictwem receptora wysokiego powinowactwa roz�
poznającego apoB, również przez receptor wysokiego powinowactwa zostaje zjedzony. Czyli
czy na drodze bezpośredniej, czy na pośredniej, tak czy owak, cholesterol trafia do komórki
wątrobowej. Czy to jest jasne?
Skoro tak to musimy teraz sobie powiedzieć, również obalić mit na temat dobrego
działania cholesterolu HDL, to znaczy mit brzmi tak: zawsze wzrost poziomu cholesterolu
wiąże się z ochronnym jego działaniem. Pierwszy obaliliśmy, że jak wzrośnie ApoA-II, rośnie
stężenie cholesterolu HDL który nie ma działania ochronnego. Teraz przyjrzyjmy się innemu
sposobowi. Istnieją sposoby zmniejszenia aktywności CETP, jaki będzie efekt? No wzrośnie
stężenie cholesterolu HDL. No i co z tego? Nic dobrego, bo cholesterolu HDL nie ma być
dużo, tylko ma działać, a jak się zablokuje CETP, a to jest główna droga pozbywania się cho�
lesterolu, to HDL nie działa i nie odprowadza cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby.
Sytuacja sprzed kina, kłębiący się tłum ludzi, no super film. Guzik prawda, zacięły się drzwi.
Dokładnie ta sama sytuacja. Są dowody na to, że przy zablokowaniu CETP, gigantyczny
wzrost cholesterolu HDL może przed tym faktem, przed chorobą wieńcową chronić. Znane są
opisy rodzin żyjących w Japonii, u których występuje genetycznie uwarunkowany niedobór
CETP, mają nieprawdopodobnie wysoki poziom stężenia cholesterolu HDL osiągający stęże�
nia 150, 180 a nawet 200mg%, i u których występują zgony we wczesnej młodości z powodu
choroby niedokrwiennej serca. Mechanizm prosty, ten HDL nie odprowadza cholesterolu z
tkanek obwodowych do wątroby.
Komplikujemy sprawę nieco bardziej, HDL proszę państwa nie jest jak Lenin wiecz�
nie żywy, tylko w którymś momencie kończy swój żywot. Powiedziałem, że musimy to roz�
ważyć na różne sposoby, co tam mamy w tym HDLu, co może zakończyć żywot. Mamy
apoA, mamy składnik lipidowy, gdy nadejdzie kres życia cząstki HDL, poprzez apoE zostaje
ona wyłapana przez SRB-1, i następnie ulega degradacji w komórce wątrobowej. To jedna
możliwość.
Druga możliwość, w komórce wątrobowej, a ściślej nie w komórce tylko w zatokach jest do�
brze nam znany z metabolizmów remnantów VLDL, lipaza wątrobowa triglicerydowa, to jest
enzym zwany jako HTGL, na tym schemacie jest jako Hepatic Lipase. Co robi HTGL? HTGL
hydrolizuje triglicerydy zawarte w HDLu, a jest tam przypominam ich sporo, bo one dostały
te triglicerydy od VLDLi, to była ta wymiana z udziałem CETP. I są tam fosfolipidy, HTGL
hydrolizuje i triglicerydy i fosfolipidy. To co zostaje? Pan Xxxx powie co zostało nam? (głos
z sali: cholesterol?) Ale cholesterol został nam sprezentowany do LDLi. ApoA-I, do tego
momentu cząstka HDL, która zawierała lipidy i apoA-I, była na tyle duża, że nie mogła
ulegać filtracji w nerce. Z chwilą, gdy została pozbawiona lipidów i składa się praktycznie z
apoA-I uległa maksymalnemu zagęszczeniu, ponieważ skoro ubyło lipidów to gęstość
względna wzrosłą. Ulega filtracji kłębkowej i tam spotyka się w komórkach cewki proxymal�
nej z poliligandowym receptorem, który nazywa się megalina-kubilina. O nim za chwile.
To o czym teraz sobie powiemy nazywa się cyklem HDL i tylko przy sprawnych
wszystkich enzymach, o których tu powiem i przy przemianie poszczególnych lizoform HDL
następuje sprawne odprowadzanie cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby. W przy�
padku któregokolwiek z defektów, występują poważne zaburzenia metabolizmie lipoprotein.
To jest cząstka, która odbiera cholesterol z tkanek obwodowych, musi dojrzeć. Działa LCAT,
który estryfikuje cholesterol i umożliwia upakowanie HDL w formie kulistej  ta pierwotna
cząstka nosi nazwę HDL3. W wyniku estryfikacji cholesterolu przekształca się w HDL-2a, to
był pierwszy enzym. Enzym drugi  CETP, czyli triglicerydy zostają zabrane od VLDLi, a do
VLDL zostaje sprzedany cholesterol w formie zestryfikowanej. W ten sposób HDL-2a prze�
kształcił się w HDL-2b. HDL-2b wchodzi w kontakt z HTGL w zatokach wątrobowych,
ulegają hydrolizie te triglicerydy które trafiły do HDL-2a z VLDLi, powstał HDL-2b, triglice�
8
rydy ulegają hydrolizie i fosfolipidy, cząstka się zagęściła, zaczyna znów odbierać cholesterol
z tkanek obwodowych, stając się ponownie HDL3. Podsumowując metabolizm HDL, HDL
odbiera cholesterol z tkanek obwodowych, estryfikuje go, część na drodze bezpośredniej estry
cholesterolu przez SRB-1 zostają wyłapane przez wątrobę, ma to działanie uboczne. Większo�
ść za pośrednictwem CETP przerzucona na VLDLe, od VLDLi zostają odebrane triglicerydy,
wzbogacone w cholesterol VLDLe stają się VLDLami dojrzałymi, przekształcają się w rem�
nanty, część remnantów zostaje wyłapana przez wątrobę za pośrednictwem apoE, część po
przekształceniu przez HTGL w LDL wyłapana przez receptor wysokiego powinowactwa za
pośrednictwem apoB100. Wszystko jasne?
Przyglądnijmy się teraz degradacji apoA-I w komórkach cewek nerkowych. Warunek
by przez kłębki przeszedł HDL, HDL musi być małym HDlem, zagęszczonym, ubogim w li�
pidy. Receptor o nazwie megalina-kubilina jest receptorem poliligandowym, czyli wiele li�
gandów z tym receptorem oddziaływa. Megalina jest białkiem o masie cząsteczkowej ok.
600kD, kubilina jest białkiem o masie około 470kD, są to duże białka, i proszę zwrócić teraz
uwagę na ważną rzecz. Mianowicie, kubilina swoim końcem n-terminalnym jest zakotwiczo�
na w błonie, ale tam nie ma żadnej domeny transmembranowej, tylko ten n-koniec kubiliny
ulega palmitylacji, czyli odnosimy się z powrotem do modyfikacji lipidowych białek. Dzięki
palmitylacji ma powinowactwo do lipidów błonowych i może się w ten sposób zakotwiczyć.
Druga bardzo ważna rzecz, w części pozałonowej następuje interakcja między megaliną i ku�
biliną, tylko w takiej formie, lub wyłącznie w formie megaliny ten receptor może oddziały�
wać z ligandami i może je zinternalizować. Sama kubilina nie ma zdolności zinternalizowania
czegokolwiek. Występowanie receptora w takiej formie jak pokazałem, czyli jednocześnie
megalina z kubiliną następuje tylko w trzech miejscach. Mianowicie, w jelicie cienkim,
komórkach kanalikach proxymalnego i w łożysku cytotrofoblastu. Natomiast ekspresja samej
megaliny może występować w innych miejscach. Jakie ligandy, skoro jest to receptor polili�
gandowy, jakie ligandy? No przede wszystkim zacznijmy od takich, które są wspólne dla me�
galiny i kubiliny:
ż� DBP  Wit. D Binding Protein, białka wiążące witaminę D, w ten sposób odbywa się
oddziaływanie witaminy D w zakresie wchłaniania rozmaitych substancji w cewce
proxymalnej
ż� A
ańcuchy lekkie immunoglobulin
ż� Hemoglobina, o czym będziemy mówić w mechanizmie wydalania hemoglobiny z or�
ganizmu w przypadku hemolizy wewnątrznaczyniowej
ż� Albumina
Specyficzne dla kubiliny:
ż� Apolipoproteina a  czyli na przesączające się w kłębkach HDL oddziaływa apoA-I z
kubiliną, ale ta kubilina jest połączona w pewnym miejscu z megaliną, bo to jest cew�
ka proxymalna, i następuje internalizacja apoA-I w komórkach kłębków nerkowych, i
tym samym apoA-I nie jest wydalony bezpowrotnie z moczem.
ż� Transferyna
ż� Come back do witamin, mianowicie, występujący w jelicie krętym receptor dla czyn�
nika wewnętrznego Castle a i Wit. B12 to nie jest nic innego jak właśnie kubilina
połączona z megalina, bo przypominam to jest jelito cienkie
Specyficzne dla megaliny:
ż� apoB100  megalina w sensie swojej struktury zaliczana jest do receptorów LDL
Czemu badacze tak się podniecają HDLem? Bo HDL posiada potencjalne działanie prze�
ciwmiażdżycowe, kilka jego odsłon:
1. w obecności HDL zmniejsza się ekspresja białek adhezyjnych na powierzchnie śródbłon�
ka naczyniowego, skoro jest mniej białek adhezyjnych to mniejsza możliwość przecho�
dzenia monocytów pod śródbłonek i przekształcania się w makrofagi
9
2. hamują oksydację cząstek LDL, ta właściwość zależna jest od specyficznego enzymu
antyoksydacyjnego który w komórce wątrobowej zostaje wbudowany w HDLe w momen�
cie wytwarzania, a który nosi nazwę paraoksonaza. Są opisywane u ludzi defekty gene�
tyczne polegające na nie wytwarzaniu lub na nieprawidłowym wytwarzaniu paraoksonazy
i przez to HDLe tracą właściwości antyoksydacyjne
3. trzecia właściwość, nad którą się więcej skupimy to HDLe biorą udział w usuwaniu cho�
lesterolu ze ściany naczyniowej. W tym procesie biorą udział makrofagi i komórki pian�
kowate. Do tej pory same złe rzeczy mówiłem na temat makrofagów w ścianie naczy�
niowej, a teraz powiemy kilka dobrych rzeczy na temat makrofagów. Są dowody, że
można makrofagi wytresować i zamiast obżerających się cholesterolem, które przekszta�
łcają się w komórki piankowate, można z takiego obżartucha wytworzyć swoisty odku�
rzacz. Takie makrofagi przesuwają się dzięki swoistym receptorom, ja mówię to w dużej
ogólności, bo to nie ten wykład bynajmniej, natomiast przesuwają się wzdłuż włókien,
kolageny, proteoglikanów, i niczym odkurzacz odkurzają ścianę naczyniową z choleste�
rolu. Nie przekształcają się w komórkę piankowatą, ale współpracują z HDLami w wyda�
leniu tego cholesterolu ze ściany naczyniowej. I takie mechanizmy tresury makrofagów są
również dostępne w terapii u ludzi. Co się mianowicie, proszę państwa, dzieje? Jak taki
tresowany makrofag nażre się cholesterolu, to cholesterol w jego wnętrzu, tam jest duża
aktywność procesów wolnorodnikowych, przekształca się w oksysterole. Oksysterole
wnikają do jądra komórkowego i tam znajdują się taki receptor LXR/LXL, i ten receptor
zostaje pobudzony przez oksysterole. Co się wtedy dzieje? Jeśli ten receptor ulegnie po�
budzeniu następuje ekspresja na powierzchni makrofaga dwóch typów białek:
ż� ABCA-1, dobrze nam znane z komórek wątrobowych i tkanek obwodowych, jeśli do
tego białka podjedzie cząstka HDL, bogata w apoA-I, to wówczas wychwytuje wolny
cholesterol, przypominam, że to jest natywny HDL zbudowany z białka i fosfolipidów.
ż� ABCG-1, wchodzi w interakcje z dojrzałymi HDLami, które również odbierają wolny
cholesterol
Tak ma się sprawować dobry makrofag. Zły makrofag nie zwiększa ekspresji tych białek po�
zwalających na pozbycie się cholesterolu, tylko żre ten cholesterol, żre, potem przekształca go
w estry cholesterolu i potem pęka. Także dwa oblicza tej samej komórki.
No i podsumowując, żeby pokazać państwu, jaki ten metabolizm lipoprotein jest ła�
twy, logiczny, łatwy do zrozumienia, pokaże to wszystko w telegraficznym skrócie, dzieląc to
z punktu widzenia dydaktycznego na egzogenną i endogenną drogę metabolizmu lipidów
osocza. Nikt nie pisze wszyscy słuchają, potem będzie kilka sekund na to żeby to wszystko
namalować. W jelicie następuje wchłanianie cholesterolu pokarmowego oraz cholesterolu
znajdującego się w drogach żółciowych, wydalanego do żółci. W jelicie są produkowane chy�
lomikrony. Chylomikrony przedostają się do chłonki, następnie do krążenia systemowego. Li�
paza lipoproteinowa uwalnia wolne kwasy tłuszczowe, które następnie się łączą z albuminą i
dalej gdzieś są przenoszone. Powstają remnanty chylomikronów, które są wyłapywane przez
wątrobę. I na tym skończyła się droga egzogenna. Droga endogenna rozpoczyna się od
produkcji LDLi przez wątrobę, Lipaza lipoproteinowa przekształca je w remnanty VLDL,
które na tym slajdzie nazwane są IDLami, o których też wspominałem. Większość remnantów
VLDL wyłapane za pośrednictwem apoE poprzez receptor wysokiego powinowactwa, mniej�
szość przekształcona w LDL za pośrednictwem HTGL w zatokach wątroby. Większość LDLi
wyłapana przez wątrobę, mniejszość wyłapana przez tkanki obwodowe do syntezy różnych
związków niezbędnych dla biologii komórek. Cząstki HDL odbierają wolny cholesterol z
tkanek obwodowych, większość zostaje przerzucona na VLDLe lub na LDLe. I z VLDLami
remnanty HDLi trafiają do wątroby, mniejszość HDLi bezpośrednio trafia do wątroby. Cho�
lesterol, który się dostaje z remnantów VLDLi i LDLi jest wydzielany jako cholesterol do
żółci lub jako kwasy żółciowe. Możecie namalować. Kto na ochotnika omówi metabolizm li�
10
poprotein w oparciu o ten schemat? & Nie ma ochotnika? Tylko się nie pchajcie znowu. Nie
ma żadnego ochotnika? Nie to nie
Kolejna Lipoproteina  Lipoproteina (a) (małe). Lipoproteina a pod względem składu
chemicznego lipidowego przypomina jak żywo cząstki LDL, jest bogata w cholesterol, pod
względem składu białkowego również posiada apoB100. Dodatkowo posiada na swojej po�
wierzchnie białko, które się nazywa apo a, ale to jest apo a małe. I to trzeba dodać to apo a
małe, bo jak ktoś mówi to nie widać czy jest małe czy duże. Chyba, że ktoś potrafi to tak
wyartykułować, że od razu wiemy czy to jest to duże czy małe. To białko posiada unikalną
strukturę przestrzenna, która przypomina precle duńskie. To ile takich precli jest w danej
apolipoproteinie a jest uwarunkowane genetycznie. Jedni wytwarzają apo a zbudowane z
mniejszej ilości segmentów, a inni z wyższej ilości. A ponieważ to białko ma ogromną masę
cząsteczkową w stosunku do całej cząstki lipoproteiny (a) to genetycznie uwarunkowana ilość
tych polimerów, determinuje stężenie wagowo-objętościowe apo a. I to jest główna deter�
minanta stężenia Lp (a), czynnik genetyczny, o innych czynnikach za chwilę. Takie struktury
obwarzankowe występują nie tylko w apo a, występują również w innych białkach, ale na
nasz użytek będą nas interesowały takie, które występują w plazminogenie oraz w tkan�
kowym aktywatorze plazmnogenu. To oddziaływanie apo a z plazminogenem lub tPA decy�
duje o patogenności tej lipoproteiny. Ta literka (a) to jest skrót od aterosclerosis, czyli
miażdżyca, bowiem jest udowodniony bardzo ścisły związek pomiędzy stężeniem Lp (a) a
procesem miażdżycowym, czytaj zawałem serca. Im wyższe stężenie Lp (a) tym perspektywy
są mniej świetlane. Dlaczego? Po pierwsze Lp (a) trudno wiąże się z receptorem, ponieważ ta
czerwona czapeczka jest pod parasolem zrobionym z tego apo a. Przez to ma wolny klirens i
bardzo łatwo ulega modyfikacją, o których mówiłem wcześniej, bardzo łatwo gromadzi się w
ścianie naczyniowej, ale to samo mówiliśmy o małych gęstych LDLach. A teraz musimy
sobie powiedzieć o czymś unikalnym. Mianowicie, przez podobieństwo strukturalne, Lp (a)
wchodzi w kompetycje, jednego razu udaje plazminogen, ale nawet cała ciężarówka tPA nie
zrobi z plazminogenu plazminy. Innym razem Lp a udaje tPA, ale ile by nie było tego Lp (a)
to też nie zaktywuje plazminogenu, nie zrobi plazminy. Tym samym w obecności Lp a zostaje
zaburzony proces aktywacji układu fibrynolizy osocza. Następuje przesuniecie procesu krzep�
nięcia i fibrynolizy na rzecz krzepnięcia. Tym samy, wzrost stężenia Lp (a) wiąże się ze
wzrostem ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w naczyniach tętniczych. Oprócz tego Lp
(a) stymuluje sekrecje PAI-1, Przypominam, że jest to inhibitor tkankowego aktywatora pla�
zminogenu, jest czynnikiem trombogennym, i zmniejsza się uwalnianie wolnej formy TGF
beta, a TGF beta to jest udowodniony czynnik o działaniu antyproliferacyjnym, zmniejszający
proliferacje komórek mięśni gładkich, a jakie znaczenie ma proliferacja komórek mięśni gład�
kich w tworzeniu blaszki miażdżycowej to już wyjaśniałem. Jak powiedziałem, główny czyn�
nik determinujący stężenie Lp a to są geny, ale proszę zwrócić uwagę na charakterystyczne
zjawisko, stężenie Lp a zaczyna rosnąć po 50 roku życia u kobiet, za co odpowiedzialne jest
zmniejszenie stężenia estradiolu. Są dowody na to, że włączenie hormonalnej terapii zastęp�
czej obniża stężenie Lp a. Podobnie dzieje się u mężczyzn, którzy mają np. hypoandropenie,
co nie ma nic wspólnego z andropauzą, i również włączenie testosteron doprowadza do ob�
niżenia stężenia Lp a. Jest szereg różnych czynników, które wpływają na to stężenie, ale nie
będziemy o nich mówić. Jakie to ma znaczenie, proszę zobaczyć, jest takie badanie
PROCAM, wykonywane w instytucie badań nad miażdżycą i mamy wartość graniczną Lp (a),
taki punkt odcięcia, 20mg/dl. Celowo nie używałem pojęcia normy, mówimy o wartości odci�
ęcia. Im mniej Lp (a) tym lepiej, dlatego nie będziemy mówić o normie. Tu mamy tych,
którzy byli w grupie kontrolnej, osoby pozornie zdrowe, u nich wartość 20mg/dl przekraczana
jest jedynie wśród 15% badanych, druga grupa badanych to są osoby, które przeżyły zawał
mięśnia sercowego. Tutaj odsetek tych, którzy mają powyżej 20mg% wynosi 36%, czyli jak
widać jest to istotny czynnik, który decyduje o wystąpieniu zawału mięśnia sercowego. Z tego
11
płynie wniosek, u kogo oznaczać Lp (a)? To nie jest badanie rutynowe, w takim razie, u
kogo? U osób po zawale mięśnia sercowego, szczególnie u osób, które mają prawidłowe lipi�
dy, czyli jest zaskoczeniem, dlaczego zapadły te osoby na zawał mięśnia sercowego. Osoby z
incydentami zakrzepowymi też trudnymi do wyjaśnienia. U osób, które mają wysokie stęże�
nie cholesterolu LDL. Dlaczego? U osób z niskim stężeniem cholesterolu LDL, obecność
osoby w grupie podwyższonego Lp a nie zwiększa ryzyka wieńcowego. Natomiast w grupach
z podwyższonym stężeniem LDL, reprezentowaną przez ten żółty słupek, osoby które mają
Lp a poniżej 20mg%, mają niższe ryzyko zawału mięśnia sercowego niż te, które mają powy�
żej 20. Nie jest to badanie dla każdego.
Skoro lipidy są takie ważne, to większość z państwa w codziennej swojej praktyce
lekarskiej będzie to badanie zlecała jako jedno z najczęstszych badań, niektórzy zlecają naj�
częściej OB., ale ja już kiedyś mówiłem, że OB. To jest badanie o tym, że laboratorium jest
czynne, natomiast nie ma żadnej innej przydatności diagnostycznej. I trzeba tą diagnostykę
przeprowadzić wobec pewnego algorytmu postępowania. Po pierwsze trzeba sobie zadać py�
tanie czy jest obecna hyperlipidemia, w tym celu wykonujemy badania, to nie są badania przy
pomocy takiego aparaciku, jaki wam pokazaliśmy albo państwu pokażemy, który wygląda jak
gleukometr, i który służy do oznaczenia stężenia cholesterolu i triglicerydów, to nie jest bada�
nie zrobione w aptece, gdzie tam już stoi przedstawiciel firmy farmaceutycznej a aparat jest
tak skalibrowany, żeby pokazywał podwyższone stężenia, i po jednorazowym badaniu bez
przygotowania, pacjent już wykupuje lek na obniżanie stężenia cholesterolu. To jest badanie,
które jest wykonywane wg pewnego standardu. Po pierwsze, pacjent musi być do tego bada�
nia przygotowany. Cały świat preferuje, żeby to była dieta  0 czyli niejedzenie, wyłącznie
picie niesłodzonych płynów, przez około 12-16 godzin, ideałem jest tu 16 godzin. To trudne, a
czasem niemożliwe, jest to np. niemożliwe u osób chorych na cukrzyce, którzy są leczeni
lekami doustnymi albo insuliną, bo oni muszą jeść, bo inaczej hipoglikemię mają. To badanie
musi być powtórzone, przynajmniej dwa razy, w odstępach około 2 tygodni. Dlaczego jest to
takie ważne? Bo to parametry, które wykazują pewną zmienność biologiczną również w funk�
cji czasu. Z jednej strony, co się stanie, jeśli u kogoś nie rozpoznamy hiperlipidemii. Ta osoba
nie będzie podlegała leczeniu, jej ryzyko wieńcowe będzie z roku na rok rosło. Jeśli przyj�
miemy drugą koncepcje, czyli tzw. over diagnosis, będziemy rozpoznawać choroby, które nie
istnieją, już pomijając koszty takiej terapii dla budżetu państwa, bo szereg tych leków jest
refundowanych, to narażamy te osoby na łykanie dożywotnie leku, który tej osobie jest niepo�
trzebny, bo zaburzenia lipidowe są to choroby nieuleczalne. Większość chorób w medycynie
są chorobami nieuleczalnymi, bo jedyne uleczalne są to infekcje bakteryjne. Nie robimy
wyłącznie cholesterolu całkowitego, bo również cały świat wie, że przydatność diagnostyczna
tego parametru jest żadna, bowiem jedna trzecia osób po zawale serca ma prawidłowe stęże�
nie cholesterolu całkowitego. Tylko wykonujemy tzw. profil lipidowy, który musi obejmować
oprócz cholesterolu całkowitego, również HDLe i triglicerydy i następnie z wzoru Friedewal�
da obliczmy stężenie cholesterolu LDL. To jest golden standard obowiązujący na całym
świecie. I nie ma takich modyfikacji, że oznaczamy profil lipidowy u osób z nieprawidłowym
stężeniem cholesterolu całkowitego. To jest absurd. Wzór Friedewalda wszystkim dobrze
znany, w zależności od tego czy wartości są podane w jednostkach układu SI czy w mg%
obejmuje taką lub inną formę. I musi być na pamięć znany, bo przyda się na różnych zali�
czeniach, egzaminie praktycznym na 100%. Nie możemy go wyłącznie stosować, jeśli war�
tość triglicerydów przekracza wartość 400mg%, wg innych ośrodków 350mg%. Co wtedy na�
leży zrobić? Wtedy należy oznaczyć LDL metodą chemiczną, tak samo jak się oznacza HDL,
tylko są inne odczynniki. To jest rzadkość, bo w populacji polskiej takie parametry, czyli
ponad 400 ma około 1% populacji, czyli jest to sytuacja, z którą lekarz praktyk spotyka się
rzadko. Można sobie wyliczyć tzw. wskaz
niki aterogenności, jak łatwo zgadnąć, im mniej
tym lepiej. No i wreszcie warto pamiętać, że w reakcjach określanych jako reakcje ostrofazo�
12
we, następuje obniżenie stężenia cholesterolu. Tym samym u osoby, która może mieć hyper�
cholsterolemię, stężenie cholesterolu jest prawidłowe. To przede wszystkim:
ż� ostra faza zawału mięśnia sercowego, bo obniżone stężenie cholesterolu utrzymuje się
często przez okres trzech miesięcy.
ż� Inne stany zapalne
ż� Niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne, np. w niedoczynności tarczycy, bo wy�
stępuje hypercholsterolemia i u osób, które maja niewyrównaną cukrzyce, bo wtedy
wynik się do interpretacji nie nadaje.
ż� Podczas stosowania leków, które wywołują zaburzenia gospodarki lipidowej, zalicza się
tu glikokortykosterydy, więc jeśli ktoś bierze glikokortykosterydy z powodu astmy na
przykład, to interpretowanie jego wyników gospodarki lipidowej jest niemożliwe.
ż� W ciąży nie oznaczamy cholesterolu, bo w ciąży występuje fizjologiczna Hiperlipidemia,
a żaden ze znanych leków nie jest możliwy do stosowania w ciąży.
Jeśli patrzeć na rozkład cholesterolu u obu płci, to proszę zwrócić uwagę, że u kobiet stężenie
cholesterolu frakcji LDL, jest do 50 roku życia niższe niż u mężczyzn. To jest ochronne
działanie estrogenów. Po 50 roku życia, wtedy zwykle występuje menopauza, proporcje się
zmieniają i to odpowiada za wzrost zapadalności na choroby układu krążenia u kobiet w okre�
sie menopauzy. No i wreszcie po przekroczeniu 80 roku życia nie ma żadnej zależności
między stężeniem cholesterolu, a ryzykiem zawału serca. To nosi nazwę efektu żniwiarza, to
oznacza, że kostucha wycięła już wszystkich, którzy byli wrażliwi na stężenie cholesterolu, i
zostają na polu bitwy już osoby, którym żaden podwyższony cholesterol nie jest w stanie
zrobić kuku. Ta obserwacja jest o tyle istotna, że jak przychodzi pacjent, lat90, z ekstraordy�
naryjnie podwyższonym stężeniem cholesterolu, to nie należy przejawiać zbytniej nadgorli�
wości, i rozpoczynać mu leczenia tej hiperlipidemii, bo z tego przypadku wynika, że żaden
cholesterol nie jest dla niego groz
ny, a podstawowa zasada jest taka, żeby leczenie nie było
gorsze od choroby.
Teraz kilka danych epidemiologicznych, żeby państwa przekonać, że znajomość tych
zagadnień jest o znaczeniu kluczowym. Mianowicie, czym jest cholesterol w odniesieniu do
choroby wieńcowej? Jest uniwersalnym czynnikiem predykcyjnym, u każdej populacji, czy są
to czarni, biali, czerwoni czy zieloni, nie ma takiego kraju na świecie, w którym nie byłoby
zależności między stężeniem cholesterolu a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Im
wyższe stężenie cholesterolu całkowitego tym wyższe ryzyko choroby niedokrwiennej serca.
Drugi ważny fakt. Im ktoś jest młodszy, i ma hypercholsterolemię, tym ryzyko wystąpienia
zgonu wieńcowego jest wyższe. Kolejna sprawa epidemiologiczna, im masz wyższe stężenie
cholesterolu tym twoje perspektywy długości przewidywanej życia są mniejsze. Najbardziej
przydatna informacja, pochodząca z najbardziej poważnego badania wykonywanego w kar�
diologii prewencyjnej, mianowicie, badania Framingham, które trwa już od ponad 60 lat w
stanach zjednoczonych, Jest to badanie któremu podlegają już wnukowie tych pierwotnie za�
kwalifikowanych w latach 40 pacjentów. Ta zasada to jest 2:1 i 3:1. Co mówi zasada 2:1? Ona
mówi tak: wraz ze wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego lub frakcji LDL o każdy jeden
mg% podana wartość prawidłową, a wartość ta dla cholesterolu całkowitego ustalona jest na
5,2mM/l, ryzyko wieńcowe rośnie o 2%. Czyli jak kowalski ma 200, a Malinowski 250 to
Malinowski i ile razy ma wyższe ryzyko wieńcowe? 100%. Jakby tego było mało, to ten prze�
dział pomiędzy 200 a 250 nazywa się łagodną hipercholesterolemią, ładna mi łagodna. Dobra
wiadomość jest taka, że jeśli skutecznie obniżymy stężenie cholesterolu z wyższych wartości
do niższych, to również o 2% zmniejsza się ryzyko wieńcowe. Czyli przychodzi jakaś kowal�
ska do nas, po skutecznie rozpoznanej i leczonej hiperlipidemii, mówimy:  Pani Kowalska,
miała pani 300, spadło na 270, zmniejszyłam Pani ryzyko zawału serca o 60%. Druga zasada
to jest zasada 3:1, on mówi: wraz z obniżaniem cholesterolu frakcji HDL o każdy jeden mg%
poniżej wartości prawidłowej, a ja nie wiem jaka to jest wartość prawidłowa, bo dla każdego
13
ona jest inna, ryzyko wieńcowe rośnie o 3%. I na tym te wiadomości się kończą, ponieważ
dowiedziono ponad wszelką wątpliwość, że podnoszenie stężenia cholesterolu HDL far�
makologiczne, nie powoduje zmniejszenia ryzyka choroby wieńcowej, w świetle rozważań,
że nie każdy wzrost HDL jest tym wzrostem, który fizjologicznie odprowadza cholesterol z
tkanek obwodowych do wątroby.
Kończąc dzisiejsze expose pragnę podkreślić, że ze wszystkich badań naukowych wy�
konanych w ostatnich 13 latach, a to jest okres kiedy coś się zaczęło w tej dziedzinie dziać,
wynika że pierwotnym celem jakiejkolwiek terapii, jest obniżanie stężenia cholesterolu frakcji
LDL, a jeśli przy okazji wzrośnie HDL to pięknie, a jak nie wzrośnie to czasem może jeszcze
piękniej.
� aseptic�
14