Lipidy cz. I
prof. dr hab. n. med. Jan Gmiński
wykład, 7.03.2007 r.
Panie i Panowie, przechodzimy do nie waham się powiedzieć najwa\
niejszego działu
w tym roku akademickim, mianowicie metabolizmu lipidów. Dlaczego to jest powa\
ne to
zaraz Państwu wyjaśnię. Dział jest trudny, bardzo obszerny, niezwykle istotny z punktu
widzenia praktycznego dla ka\
dego, kto nie zamierza być patomorfologiem, czyli krajaczem
zwłok. Ta wa\
ność problemu wynika z rozpowszechnienia zaburzeń gospodarki lipidowej,
które są najczęstszymi zaburzeniami metabolicznymi występującymi u człowieka. W latach
80-tych, 90-tych Polska uczestniczyła w takim programie WHO-owskim, które nazywało się
 Pol-MONICA . Wówczas raportowano, \
e zaledwie 28% mę\
czyzn i 32% kobiet ma
prawidłowy lipidogram, czyli normą jest nieprawidłowy. Podlega to tzw. regułom
demokratycznym, gdzie głos profesora i idioty wa\
y tyle samo. Potem nie było pieniędzy na
kontynuowanie tego udziału w  Pol-MONICE , potem pojawiły się niezwykle entuzjastyczne
opinie, \
e tzw. szary człowiek posłuchał opinii ekspertów i zaczął się inaczej od\
ywiać,
inaczej funkcjonować i \
e zaburzenia lipidowe nie mają \
adnego znaczenia w populacji
polskiej, są one marginalne. A\
do roku 2005, kiedy zostało opublikowane badanie WOBASZ
(Wieloośrodkowe Badanie Stanu Zdrowia) w populacji polskiej. Proszę spojrzeć, bo tu
przecie\
chodzi o zrozumienie tych liczb, nie nale\
y tego przepisywać, bo te liczby się nigdy
w \
adnym pytaniu nie znajdą. Proszę spojrzeć na zaburzenia gospodarki lipidowej 
hipercholesterolemia  w zale\
ności od województwa, dosięga � populacji, w województwie
71% mę\
czyzn i 70% kobiet ma zaburzenia gospodarki lipidowej w postaci
hipercholesterolemii. Jeśli chodzi o hipertrójglicerydemię, która dawniej była postrzegana
jako dość rzadkie zaburzenie gospodarki lipidowej  1/3 populacji  jest to efekt tzw.
mcdonaldyzacji \
ycia, nieprawidłowego \
ywienia, otyłości typu trzewnego typu jabłko.
Zaburzenie o typie niskie stę\
enie HDL  1/5 populacji. Jak ktoś się zapyta znajomego który
praktykuje jako tzw. lekarz rodzinny to się dowie \
e jedyne badanie jakie wolno mu zlecić to
stę\
enie cholesterolu, czyli 30% i 20% czyli 50% osób populacji ma nie określone zaburzenia
gospodarki lipidowej. A to jest dopiero wstęp do dramatu. Prawdziwy dramat jest na slajdzie
numer dwa. Mimo wielu szkoleń, jakie w ciągu ostatniego dziesięciolecia w Polsce
organizowałem, moderowałem, gdzie wraz z moimi asystentami przeszkoliliśmy ponad kilka
tysięcy lekarzy, no ale na sto tysięcy praktykujących, więc jest to kropla w morzu, to
zobaczcie jaka jest skuteczność leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej  ona w procentach
sięga kilku procent. Są województwa, gdzie sięga 0%, jak w województwie opolskim. Czyli,
mimo \
e się kogoś leczy to efekty nie spełniają kryterium. A czemu nie spełniają kryterium?
Bo ci, którzy leczą, nie rozumieją, co leczą i kogo leczą. No i z tego wynika \
e znajomość
metabolizmu lipidów, zwłaszcza lipoprotein osocza, w prawidłowej diagnostyce będzie
priorytetem, kolokwium będzie bardzo trudne, ale ktoś kto je zaliczy z dobrym wynikiem,
będzie mógł się poczuć prawie jakby zdał biochemię :&
Dlaczego to jest takie istotne proszę państwa? Mianowicie  lipidom przypisywano
istotna rolę w patogenezie mia\
d\
ycy ju\
w połowie XIX wieku. Był taki patolog niemiecki
Rudolf von Birchoff, który zwrócił uwagę \
e jeśli zbadać tętnicę człowieka dotkniętą
procesem mia\
d\
ycowym, to to co tam się znajduje są to lipoproteiny osocza. Wtedy on nie
wiedział jakie są tam klasy lipoprotein, wiedział \
e są to lipidy, wiedział \
e odkładają się one
pod śródbłonkiem naczyniowym, wchodzą w bardzo silne interakcje z glikozaminoglikanami
tam zawartymi i tak powstaje ognisko mia\
d\
ycowe. Drugim takim momentem
przełomowym był rok 87  pokazano \
e proces mia\
d\
ycowy w początkowym okresie
odbywa się w sposób ekstraluminalny, tzn. blaszka mia\
dzycowa rośnie na zewnątrz naczynia
1
na skutek właściwości błony sprę\
ystej, a dopiero po kilkudziesięciu latach proces
mia\
d\
ycowy zmienia swój kierunek i rośnie do światła naczynia. Mia\
d\
yca w
początkowych stadiach jest bezobjawowa. A rzecz dzieje się tak  te lipoproteiny
proaterogenne uszkadzają śródbłonek naczyniowy, poprzez kontakt z białkami adhezyjnymi
monocyty krwi obwodowej wnikają pod śródbłonek, namna\
ają kolejne komórki
monocytarne, te objadają się cholesterolem którego u ka\
dego z nas nie brakuje pod
śródbłonkiem, blaszka jak wspomniałem rośnie ekstraluminalnie czyli mia\
d\
yca jest
procesem bezobjawowym, ale komórki nacieku zapalnego wydzielają metaloproteazy
macierzy, nad\
erają tzw. czepiec włóknisty (kolagen i elastynę), odsłaniają go i jeśli
dowiadujemy się \
e na przykład wygraliśmy szóstkę w totolotka, następuje wzrost ciśnienia
tętniczego krwi, blaszka pęka i następuje nagły zgon  najprzyjemniejsza śmierć
prawdopodobnie. Czyli przekonałem Państwa, \
e tym, czym będziemy się teraz zajmować
jest wa\
ne, mam nadzieję.
Co znajduje się z lipidów w krwioobiegu? Znajdują się 2 kategorie związków.
Pierwszy to cholesterol. Cholesterol mo\
e być w tzw. formie wolnej oraz w formie
zestryfikowanej z kwasami tłuszczowymi. Druga kategoria związków to trógglicerydy.
Trzecia kategoria związków  fosfolipidy. Najczęściej występującym, w największym
stę\
eniu fosfolipidem w tkankach zwierzęcych jest lecytyna, czyli fosfatydylocholina. Jeden z
cholesterolów jest ot tak sobie wolny, pływa sobie w osoczu krwi, ale tworzy
niestechiometryczny kompleks z białkami. Ten kompleks nosi nazwę lipoproteina. A skoro
jest to kompleks niestechiometryczny, więc nie nazywamy go cząsteczką, tylko cząstką. Kto
będzie widział lub mówił o cząsteczkach lub pisał lipoproteiny dostanie od razu dwóję.
Lipoproteiny są cząstkami a nie cząsteczkami. Jedyną formą związków, które są związane z
lipidami, i które są transportowane w osoczu krwi bez połączenia z lipoproteinami są kwasy
tłuszczowe FFA  free fatty acids. Ale one te\
nie pływają sobie w formie rozpuszczonej w
osoczu, bo jest to niemo\
liwe, tylko ulegają połączeniu w kompleksie z albuminą i w takiej
formie wędrują po osoczu.
Kolejna sprawa bardzo wa\
na do zrozumienia. Kiedy lekarz traci pacjenta zaufanie? 
kiedy opowiada mu bajki które są niemo\
liwe do zrealizowania albo daje mu zalecenia które
nie są mo\
liwe do zrealizowania. Często młody lekarz zafascynowany wiedzą o mia\
d\
ycy, o
lipidach i\
są szkodliwe, opowiada pacjentowi \
e najlepiej jakby stosował dietę bezlipidową i
bezcholesterolową. No jest to absurd! Cholesterol proszę Państwa jest wa\
ny dla ka\
dej
komórki jak tlen. Bez cholesterolu w odpowiednim czasie, w odpowiednim miejscu i w
odpowiedniej ilości, a spełnienie tych 3 wymagań warunkuje stan, który nie jest stanem
patologicznym. Cholesterol jest potrzebny: do syntezy witaminy D, jest potrzebny do syntezy
hormonów steroidowych, jest potrzebny do syntezy kwasów \
ółciowych, a sam cholesterol
jest potrzebny do wbudowania się w błonę. Jest to kłamstwem, \
e cholesterol jest szkodliwy,
jest niezbędny. Szkodliwy jest w nadmiarze, nie w tym miejscu i ilości. Teraz odkłamujemy
taki silny impact na pacjenta, poddany presji lekarza, \
e dieta ma być dietą
bezcholesterolową. Zwróćmy uwagę skąd się bierze cholesterol w przewodzie pokarmowym
u pacjenta. Typowa dieta europejska zawiera około 500 mg cholesterolu na dobę. W średniej
wielkości jajku kurzym, kury  jajko kury, w \
ółtku jest około 200-220 mg cholesterolu.
Znacznie bardziej wa\
ny jest tzw. cholesterol ukryty (utajniony). On występuje we
wszystkich pokarmach do których produkcji jajko zostało u\
yte, w tłustych wędlinach, w
tłustym mięsie, i on stanowi o tej większej ni\
500 mg/dobę poda\
y cholesterolu. No i
załó\
my \
e w wyniku manipulacji i poddania obróbce pacjenta taką mu dietę ustawimy \
e ju\

nic nie będzie jadł, sprowadzimy poda\
cholesterolu dietetycznego do zera  czy ten pacjent
odniesie korzyści? Wątpliwe, poniewa\
ka\
dego dnia, do jego przewodu pokarmowego trafia
codziennie dwa razy więcej cholesterolu jako tzw. cholesterol endogenny. Skąd on pochodzi
 pochodzi z \
ółci, poniewa\
jedynym sposobem wydalenia cholesterolu do organizmu jest
2
wydalenie go do \
ółci, a poniewa\
wydala tam wątroba, i bez sprawnej wątroby nie ma mowy
o sprawnej gospodarce lipidowej organizmu. Nie mo\
na cholesterolu wypluć, wysikać,
wypocić, trzeba go doprowadzić do wątroby, która jest centrum metabolicznym organizmu i
tam są dwie mo\
liwości: albo cholesterol zostaje wydalony z \
ółcią jako cholesterol, a druga
mo\
liwość \
e zostaje wcześniej przekształcony w kwasy \
ółciowe i zostaje wydalony z \
ółcią
jako kwasy \
ółciowe. Tak więc nawet jeśli mielibyśmy kogoś zagłodzić na amen, deprymując
go w cholesterol, to i tak cholesterol \
ółciowy jest wytwarzany około 1000 mg/dobę.
Jakie są losy cholesterolu pokarmowego i cholesterolu \
ółciowego, który jak widać po
masywie strzałki jest znacznie wa\
niejszy, tym samym obalamy mit, \
e dieta ma być dietą
bezcholesterolową. Dieta ma być dietą racjonalną, akceptowalną przez pacjenta, \
eby przez
lat 60 \
ywił się tłusto i niezdrowo to chyba nikt z Państwa nie jest tak naiwny i uwierzy \
e
nagle w wyniku kilkuminutowej rozmowy dokona rewolucji paz
dziernikowej w swoim stylu
\
ywienia i nagle zacznie się \
ywić kiełkami zbó\
, sałatą i chrupkim pieczywem, no proszę
Państwa proszę nie być naiwnym.
Co się dzieje z cholesterolem który dostał się do przewodu pokarmowego? (Do kogoś
na sali przyszedł sms). Ktoś ma problemy z telefonem komórkowym? Pomogę, proszę mi dać.
50% ulega resorpcji zwrotnej, wchłanianie zwrotne nie odró\
nia czy jest to cholesterol
endogenny czyli wydalony z \
ółcią, czy cholesterol zjedzony z jajkiem. 50% cholesterolu
ulega wydaleniu z organizmu jako tzw. sterole obojętne. To wydalanie cholesterolu w formie
kwasów \
ółciowych lub cholesterolu do przewodu pokarmowego jest obligatoryjne, a więc
jeśli zaburzymy wchłanianie zwrotne, resorpcję zwrotną cholesterolu, to wątroba będzie
musiała i tak wydalać cholesterol, ale w tym celu zacznie go pozyskiwać z osocza krwi. Czy
mo\
na tego dokonać w sensie jakiejś manipulacji dietetyczno-farmakologicznej? W
dietetycznej poprzez stosowanie błonnika rozpuszczalnego. Błonnik zawarty w ziarnach zbó\
,
łuskach konkretnie tych ziaren, skórkach owoców takich jak: gruszka, jabłko, powoduje
zmniejszenie zwrotnego wchłaniania cholesterolu, natomiast farmakologicznie mo\
na tego
dokonać poprzez stosowanie leków z grupy tzw. \
ywic jonowymiennych, które dzisiaj mają
znaczenie historyczne. Ostatnio trafiła do mnie taka pacjentka, która była \
ywicami leczona
ale w miejscu gdzie jak to mówią  słońce tyczką przestawiają .
śaden lipid dostarczony w diecie, nie wchłania się w formie niezmienionej z
przewodu pokarmowego. Wszystkie lipidy przed wchłonięciem ulegają istotnym zmianom.
Po pierwsze, w obrębie światła jelita wszystkie lipidy ulegają strawieniu. Najpierw pod
wpływem \
ółci ulegają emulacji, a następnie pod wpływem lipazy trzustkowej ulegają
hydrolizie, mowa o triglicerydach. Natomiast estry cholesterolu które dominują w diecie nad
wolnym cholesterolem podlegają trawieniu przez esterazę cholesterolową. Czyli efektem
trawienia mamy: glicerol, wolne kwasy tłuszczowe, fosfolipidy i wolny cholesterol. W tej
postaci lipidy wchłaniają się do komórek enterocytarnych i tam są determinowane ich dalsze
losy. Kwasy tłuszczowe krótko- i średniodługołańcuchowe wchłaniane są bezpośrednio do
\
yły wrotnej. Cholesterol, kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu, fosfolipidy, w obrębie
komórki enterocytarnej zostają zasocjowane w cząstkę lipoprotein która nazywa się
chylomikronem. Tak wytworzony chylomikron zostaje wydalony do chłonki i następnie trafia
do przewodu głównego, stąd trafia do krą\
enia \
ylnego i dostaje się do krą\
enia ogólnego i
dalej do wątroby. Chylomikrony wydalane są z jelita do chłonki, natomiast krótko- i
średniodługołańcuchowe kwasy tłuszczowe są wydzielane do krwi \
yły wrotnej, co
determinuje ich dalsze losy.
Niezwykle istotne dla zrozumienia metabolizmu lipoprotein osocza jest zrozumienie
krą\
enia wątrobowo-jelitowego cholesterolu ale najwa\
niejsze najprawdopodobniej
krą\
enia kwasów \
ółciowych. Proszę teraz spojrzeć. Jak wspominałem, cholesterol
pozyskiwany z osocza krwi przez wątrobę albo ulega wydaleniu bez jakiejkolwiek zmiany,
albo po wcześniejszej zmiany w kwasy \
ółciowe. 50% cholesterolu jak powiedziałem
3
wchłania się zwrotnie i hamuje w wątrobie syntezę cholesterolu. Skoro cholesterol się
wchłania, w komórce wątrobowej jest go du\
o, nie ma potrzeby syntetyzować cholesterolu
endogennie. Jeśli chodzi o kwasy \
ółciowe to wchłania się ich 98%, kwasy \
ółciowe jako
unikat podobnie jak witamina B12 wchłaniają się nie w jelicie czczym, ale w jelicie krętym w
mechanizmie transportu aktywnego. Ta część 2% kwasów \
ółciowych, która się nie wchłonie
jest wydalana z kałem jako sterole kwaśne. Cholesterol jako sterole obojętne, kwasy \
ółciowe
jako sterole kwaśne. Teraz to co powiedziałem na temat błonnika lub \
ywic jonowymiennych
 one zaburzają wchłanianie cholesterolu, zaburzają wchłanianie kwasów \
ółciowych, a
poniewa\
wydalanie cholesterolu ma charakter obligatoryjny, to w tym celu wątroba musi
pozyskiwać cholesterol z osocza krwi  skoro pozyskuje  stę\
enie cholesterolu w osoczu
krwi ulega obni\
eniu. To jest bardzo skuteczna modyfikacja poprzez manipulację dietetyczną.
Przechodzimy do struktury lipoprotein. Wszystkie lipoproteiny zbudowane są tak
samo. Są mianowicie zbudowane z płaszcza i z rdzenia. Rdzeń jest wysoce apolarny, zawiera
substancje wysoce nierozpuszczalne w wodzie. Składają się one (ten schemat znajduje się na
wszystkich slajdach które będę pokazywał) z triglicerydów (TG)  niebieski łepek to jest
glicerol, trzy ogonki to trzy reszty kwasów tłuszczowych. Drugi składnik rdzenia to jest
zestryfikowany cholesterol  zółta kulka to jest cholesterol, a ogon to reszta kwasu
tłuszczowego. Płaszcz zbudowany jest po pierwsze z białka, a właściwie z białek. Te białka
nazywamy apoproteinami albo apolipoproteinami. Apoproteiny albo apolipoproteiny. Są one
tak jak bombki  ró\
ne, ró\
niste :& Dalej co znajdujemy na powierzchni  znajdujemy \
ółtą
kulkę czyli cholesterol wolny, który jako alkohol jest w wodzie bardziej rozpuszczalny ni\

zestryfikowany cholesterol. Trzeci składnik, który znajduje się na powierzchni są to
fosfolipidy. Fosfolipidy które swoją częścią mającą powinowactwo do środowiska wodnego
skierowane są na zewnątrz lipoproteiny, a obiema resztami kwasu tłuszczowego w pozycji 1. i
2. skierowane są tymi ogonami do wnętrza. Lipoproteina  \
yje , wiecznie \
yje. W związku z
tym pewne jej składniki z rdzenia po staniu się bardziej hydrofilnymi wędrują na
powierzchnię, a pewne składniki z powierzchni, jak na przykład przyspawanie ogona
cholesterolowi, stają się bardziej hydrofobowe i wędrują do rdzenia lipoproteiny. To sprawia
\
e lipoproteina zmienia ustawicznie swój kształt i strukturę. Pantha rhei.
Lipoproteiny stanowią heterogenną grupę cząstek. Nie pisać tylko słuchać, jak
będziecie pisać to nauczycie się potem rzeczy, które w ogóle nie będą wam potrzebne. Są
dwie zasadnicze techniki rozdziału lipoprotein osocza. Pierwsza technika to jest technika
ultrawirowania. Technika metodologicznie upiorna, wymagająca ultrawirówek, wymagająca
du\
o czasu, i głównie mająca zastosowanie w technikach preparatywnych do uzyskiwana
lipoprotein do badań naukowych, ale podział uzyskanych lipoprotein z tej techniki znalazł
szerokie zastosowanie praktyczne i te klasy Państwa obowiązują, proszę tylko nie uczyć się
przypadkiem gęstości względnej, to nie najlepiej by o Was świadczyło :&
Pierwsza klasa  lipoproteiny o najmniejszej gęstości, bo będziemy omawiać od
najmniejszej gęstości względnej do największej gęstości względnej  są to chylomikrony.
Druga klasa  VLDL, skrót pochodzi z angielskiego: very low denstity lipoproteins  i
takiego skrótu będziemy u\
ywać, nawet jeśli jakiś purysta językowy się tu trafi czy nie.
Następna klasa lipoprotein są to LDL czyli lipoproteiny o małej gęstości  low density
lipoproteins. Wreszcie cząstka HDL, czyli lipoproteiny o wysokiej gęstości  high density
lipoproteins. Ju\
widzę jak ktoś się wyrywa \
e ominąłem jedną klasę, ale nadgorliwi są
szkodliwi więc wyjaśniam \
e frakcja która prawidłowo w osoczu krwi nie występuje, jest ona
dość wyszczególniona, a w którym miejscu jest ona istotna to dalej powiem. Są to
lipoproteiny o pośredniej gęstości zwane inaczej remnantami chylomikronów, remnantami
VLDL, flotującymi lipoproteinami et cetera, et cetera. Frakcja nieprawidłowa, przy
omawianiu zaburzeń się pojawia; prawidłowo występują chylomikrony, VLDL, LDL i HDL.
4
A teraz odkładamy długopisy i patrzymy tutaj. Ten diagram pokazuje zale\
ność
między gęstością względną a wielkością cząstki. Chylomikrony dlatego są lekkie, ale
mówiłem \
eby nie pisać tylko słuchać, dlatego są lekkie bo mają mało białka, gęstość
względna białka i tłuszczu jest diametralnie ró\
na, białko jest cię\
kie  w cudzysłowie
 gęste , tłuszcz  nie. Chylomikrony które mają białka mało, ale du\
o tłuszczu mają małą
gęstość względną. Ale tłuszcz nie posiada struktury I-, II-, III-, IV-rzędowej jak białko czyli
upakowanie tłuszczu jest znikome, tłuszcz jest  du\
y , mimo \
e lekki. Białko jest cię\
kie, ale
małe bo jest dobrze upakowane. I taka cząstka jak chylomikron ma małą gęstość względną ale
bardzo du\
ą średnicę cząstki, ona tutaj wynosi 1000 nm.
Najbardziej gęstą cząstką są HDL, poniewa\
HDL mają mało tłuszczu a bardzo du\
o
białka, czyli mają du\
ą gęstość względną, ale poprzez upakowanie białka mają bardzo małą
średnicę. KPW? Mo\
na se namalować  15 sekund :& Wszyscy łapią tą zale\
ność  czemu to
jest du\
e, to małe, to lekkie a to cię\
kie?
Druga technika rozdziału elektroforetycznego, wprowadzona w latach 50-tych przez
Johna Coffmanna, jest to elektroforeza lipoprotein osocza. Technika niezwykle popularna,
bardzo prosta do wykonania, co poka\
emy Państwu na ćwiczeniach w przyszłym tygodniu.
Mo\
liwa do wykonania w ka\
dym laboratorium które posiada aparat do elektroforezy, przy
pewnym doświadczeniu lekarza, na pierwszy rzut oka mo\
na rozpoznać typ zaburzenia
gospodarki lipidowej. Często niestety się zdarza, \
e lekarze z tzw. terenu,  teren to nie jest
pojęcie geograficzne, ale intelektualne, mówią, \
e  u nas nie mo\
na wykonać elektroforezy
lipoprotein osocza . A pytam:  A elektroforezę białek osocza mo\
na zrobić? ,  No tak,
oczywiście. , no to to jest po prostu klasyczne ściemnianie. No bo robi się to dokładnie tak
samo jak elektroforezę białek osocza, tylko następnie wybarwia się póz
niej nie na białko
tylko na tłuszcz, ale sama metodologia wykonania badania jest dokładnie ta sama, dlatego
proszę nie dać sobie robić wody z mózgu w przyszłości. Technika elektroforezy bazuje na
dokładnie tym samym zjawisku co elektroforeza białek osocza czyli ruchliwości cząstek w
polu elektrycznym. Ta ruchliwość zale\
y od zawartości białka. Skoro wcześniej
powiedziałem, \
e chylomikrony mają białka bardzo mało, to nie mają siły napędowej, nie
mają tego silnika, nie mają tego roweru, który je pcha, dlatego pozostają w miejscu startu, nie
ruszają się. Najszybciej biegną cząstki HDL, biegną z prędkością odpowiadającą ą-
globulinom i dlatego noszą nazwę ą- lipoprotein. Pan wszystko ju\
wie? Zaraz Pan mi
pomo\
e. Nieco wolniej od cząstek HDL, między ą- a �-globulinami odpowiadającej
ruchliwości elektroforetycznej białek osocza biegną VLDL i dlatego noszą nazwę pre-�-
lipoprotein. Z szybkością �-globulin biegną cząstki LDL i dlatego nazywamy je �-
lipoproteinami. I teraz proszę zwrócić uwagę, ktoś bierze elektroforegram i mówi  O, tu jest
podwy\
szone stę\
enie frakcji LDL . To jest du\
e uproszczenie  jest podwy\
szone stę\
enie
frakcji pre-�-lipoprotein. Ale wiedząc \
e odpowiadają one LDL ultrawirowania, tak je
nazywamy. Czyli w elektroforezie mamy ą-, pre-�- i �-lipoproteiny, ale wiemy \
e
odpowiadają one frakcji HDL, LDL i VLDL ultrawirowania. Jako \
e ultrawirowanie kariery
w diagnostyce laboratoryjnej nie robi, to klasyfikacja lipoprotein tak uzyskana karierę robi bo
jest odnoszona do frakcji uzyskanych w drodze elektroforezy lipoprotein osocza. Jasna
sprawa?
Apolipoproteiny. Po co są? Apolipoproteiny są potrzebne do tego aby w ogóle
istniała w sposób strukturalny lipoproteina. Jest to ta część która spaja składniki bardziej
hydrofobowe i mniej hydrofobowe i umo\
liwia kontakt lipoproteiny z osoczem krwi. Ta z
funkcji odnosi się do ka\
dej apolipoproteiny. Drugą istotną funkcją jest udział w syntezie
lipoproteiny, sto lat!. To jest najlepiej poznane dla apolipoproteiny B48. Jeśli dochodzi do
zaburzenia w syntezie właśnie tej apolipoproteiny, której synteza następuje w enterocytach,
co mo\
e być uwarunkowane genetycznie, powstaje takie  szczątkowe apoB48, które nazywa
się fachowo trancated apoB48, nie następuje w ogóle synteza chylomikronów, z
5
konsekwencjami w postaci zaleganie du\
ej ilości triglicerydów w jelicie. Bez tej prawidłowo
zsyntetyzowanej apoB48 nie ma mowy o syntetyzowaniu chylomikronów. Bardzo wa\
na
funkcja  lipoproteiny tak jak powiedziałem \
yją, do \
ycia potrzebują działania szeregu
enzymów. Istotną funkcją apolipoprotein jest aktywowanie jednych enzymów a hamowanie
innych enzymów. To jest szczególna domena rodziny apolipoprotein C, jak Celina. I równie\

super wa\
na funkcja, to znaczy wszystkie są wa\
ne. Kiedyś zapytano mnie jaki jest
najwa\
niejszy czynnik krzepnięcia na takiej jednej katedrze. No nie ma niewa\
nego, bo jakby
któryś był niewa\
ny to krzepnięcie bez niego by nie zachodziło. Kiedyś prezydent John
Fitzgerald Keneddy przyjechał do Centrum Lotów Kosmicznych na przylądku Canaveral,
teraz to się nazywa to centrum jego imienia, ale wtedy jeszcze się nie nazywało jak \
ył. No i
tak postanowił sobie obejrzeć co tam ciekawego ludzie porabiają, było to popołudnie i spotkał
tam takiego ciecia który wśród aligatorów uganiał się ze zmiotką i piasek nawiewany zamiatał
i prezydent zapytał go:  Co ty tu robisz? a on:  Wysyłam kosmonautów w kosmos. To jest
właśnie to  wszystko jest wa\
ne, ka\
dy z nas musi znać swoje miejsce1& i dochodzimy
do& ostatniej funkcji apolipoprotein  są ligandami receptorów. Metabolizm kilku lipoprotein
odbywa się wewnątrzkomórkowo. śeby weszły do komórki, u\
ywają fortela podobnego w
swojej filozofii działania do działania hormonów. Musi być pewna cząstka w lipoproteinie
odpowiedzialna, to jest cząsteczka białka, która działa jak klucz otwierający receptor
komórkowy. W patologii człowieka jest to bardzo, ale to bardzo wa\
ne. Przyjrzyjmy się
rodzinom:
" rodzina A  rodzinę A nale\
y proszę Państwa kojarzyć sobie z metabolizmem
lipoprotein o wysokiej gęstości  HDL. Mamy tu kilka apolipoprotein - aI, aII, aIV.
Najwa\
niejsza bez wątpienia jest funkcja apoAI. Funkcja apoAI to jest przede
wszystkim aktywacja białka ABC, takiego białka które jest kuzynem SUR-a i który
umo\
liwia wymiecenie z komórek obwodowych cholesterolu i wejście tego
cholesterolu do cząstek HDL. Jak to się mądrze mówi  zwrotny transport cholesterolu
od tego jest zale\
ny. Jaka jest inna funkcja tych białek? apoAI i apoAIV są to
aktywatory enzymu o wdzięcznej nazwie LCAT. Co to jest LCAT to potem dalej
poka\
e. Jest to acylotransferaza lecytyna : cholesterol, jest to enzym który estryfikuje
cholesterol w obrębie cząstek HDL. Mechanizm i funkcja w dalszej odsłonie się
poka\
e. apoAII odpowiada za regulację enzymu który w skrócie nazywa się HTGL 
Halina, Tadeusz, Gra\
yna, Lidia czyli Hepatic Trigricelyride Lipoprotein Lipase, czyli
lipaza wątrobowa triglicerydowa.
" rodzina B  rodzinę B kojarzymy z: w przypadku apoB48 kojarzymy tylko i
wyłącznie z metabolizmem chylomikronów. apoB100  kojarzymy z metabolizmem
cząstek VLDL i LDL i kojarzymy z całym złem tego świata w zakresie powstawania
najcię\
szych, śmiertelnych zaburzeń gospodarki lipidowej i kojarzymy z zaburzeniami
lipidowymi towarzyszącymi zespołowi insulinooporności, z zespołem metabolicznym.
" rodzina  C, apoC kojarzymy z metabolizmem lipoprotein bogatych w triglicerydy. I
co tu znajdujemy? Znajdujemy apoCI  podobnie jak apoAI i apoAIV jest aktywatorem
LCAT. Bardzo wa\
na apolipoproteina apoCII  jest aktywatorem LPL  lipoprotein
lipase  lipaza lipoproteinowa. Znajdujemy apoCIII, który jest inhibitorem lipazy
lipoproteinowej.
1
(gromki śmiech z sali :& )
6
Tempo jak Państwo widzą jest \
ółwio-ślimacze, ale wszystko ma być po prostu pojęte,
zrozumiane, zapisane, nie mo\
e stąd wyjść nikt nienauczony po tym wykładzie. Inne  jest
ich du\
o więcej, ale nie będziemy się nimi zajmować, jedynie rzut oka na ten slajd.
Wystarczy.
Metabolizm lipoprotein. Będziemy w celach dydaktycznych omawiać je według
zawartości składnika lipidowego w tych lipoproteinach. Są 2 typy  dzielimy je na
lipoproteiny bogate w triglicerydy, i druga kategoria  bogate w cholesterol.
Zacznijmy od tych, które są bogate w triglicerydy. Do nich nale\
ą chylomikrony i
VLDL. Ró\
nią się jak widać wielkością, co jest zdeterminowane zawartością triglicerydów w
tych\
e; czym on się ró\
nią, bo ich metabolizm będzie w wielu miejscach bardzo podobny?
Ró\
nią się przede wszystkim pochodzeniem zawartych tam triglicerydów. W
chylomikronach, które jak wspomniałem powstają w jelicie, jak łatwo zgadnąć  będą
zawarte lipidowe składniki diety. Czyli znajdziemy tam wytworzone ponownie triglicerydy,
powstałe z glicerolu i kwasów tłuszczowych dostarczone z po\
ywieniem. VLDL powstają w
wątrobie, a więc transportują triglicerydy endogenne, czyli takie które dotarły do wątroby z
po\
ywieniem, tam uległy hydrolizie  powstały: glicerol i kwasy tłuszczowe i transportują
triglicerydy wytworzone w komórkach wątrobowych.
Chylomikron ma bardzo charakterystyczną budowę. W środku jest skrajnie niebieski,
poniewa\
jest zbudowany w dominującej większości z triglicerydów, trochę, bardzo niewiele
zestryfikowanego cholesterolu  te ogony z \
ółtą głową, trochę zawiera cholesterolu na
swojej powłoce, czyli płaszczu i trochę fosfolipidów, wśród których posiada główne białko w
takiej postaci  apoB48. Pozostałe czapeczki są dostarczane chylomikronowi w trakcie jego
metabolizmu. A metabolizm chylomikronów jest ultraprosty. Z jelita trafiają do chłonki, stąd
do krą\
enia ogólnego. Po drodze spotykają na swojej drodze cząstki HDL, od nich otrzymują
w depozyt, w wypo\
yczenie cząstkę apoCII, aporii taki chylomikron z niedojrzałego staje się
chylomikronem dojrzałym po wyposa\
eniu go w apoCII. Proszę spojrzeć do notatek  po co
jest apoCII? Aktywator lipazy lipoproteinowej! Krą\
y sobie taki chylomikron w naszym
organizmie, a\
trafia do tkanki mięśniowej, mięśni poprzecznie prą\
kowanych, mięśnia
sercowego i do tkanki tłuszczowej i tam ma spotkanie z lipazą lipoproteinową LPL, to apoCII
potrzebne jest do tego, aby lipaza lipoproteinowa ulegała aktywacji. Lipaza lipoproteinowa
jest klasycznym ektoenzymem, proszę zwrócić uwagę  jest to enzym zakotwiczony na
śródbłonku, stoi na takiej kurzej stopce. Ta kurza stopka utworzona jest z siarczanu heparanu.
By pobrać komuś krew do badania i oznaczyć w niej aktywność lipazy lipoproteinowej, to
będzie ona śladowa, bo większość cząsteczek enzymu jest przymocowana do śródbłonka.
śeby oznaczyć aktywność lipazy lipoproteinowej, trzeba tą lipazę odspawać od śródbłonka i
dokonuje się tego poprzez do\
ylną iniekcję heparyny. Enzym wtedy wykazuje większe
powinowactwo do heparyny ni\
do siarczanu heparanu i następuje jego odrzucenie z
powierzchni śródbłonka. Dlatego mówi się o tzw. poheparynowej aktywności LPL.
Normalnie oznaczona LPL jest śladowa bez podania heparyny. To wynika z funkcji tego
enzymu, bo jego funkcją nie jest pływanie w osoczu, tylko działanie na powierzchni
śródbłonka naczyniowego. I co robi lipaza lipoproteinowa? Ona otwiera worek z
triglicerydami i dokonuje hydrolizy triglicerydów które z tego worka uwalniają się a ten
worek to jest rdzeń chylomikrona. I uwalnia się glicerol który mo\
e być wciągnięty w
przemiany glukozy zarówno w procesie glikolizy, a gdyby trafił do wątroby w procesie
glikoneogenezy, uwalniają się wolne kwasy tłuszczowe  jakie są ich dalsze losy? Wolne
kwasy tłuszczowe jak wcześniej wspominałem, jest to jedyna grupa związków lipidowych,
która nie jest transportowana jako lipoproteiny. Jest transportowana w kompleksie z
albuminą. I co mo\
e się dalej z nimi dziać? Jeśli rzecz odgrywa się w obrębie tkanki
tłuszczowej, to wolne kwasy tłuszczowe trafiają do tkanki tłuszczowej, i przekształcają się w
wyniku estryfikacji glicerolu w tłuszcze obojętne  ilość tkanki tłuszczowej wzrasta. W
7
momencie kiedy jest zapotrzebowanie na wolne kwasy tłuszczowe, to tkanka tłuszczowa te
wolne kwasy tłuszczowe uwalnia do krwioobiegu. Druga rzecz  jeśli rzecz dzieje się w
obrębie mięśni, to kwasy tłuszczowe zostają wykorzystane przez te mięśnie, warunek \
e nie
mo\
e to być dług tlenowy czyli musi być pełna suplementacja w tlen, i wtedy są spalane w
wysoce energodajnym procesie który nazywa się �-oksydacją i zostaje uzyskane kilkadziesiąt
razy więcej energii ni\
w wyniku glikolizy. No i trzecia mo\
liwość  wolne kwasy tłuszczowe
w kompleksie z albuminą trafiają do wątroby, tam wątroba chętnie wolne kwasy tłuszczowe
przejmuje, w procesie biosyntezy triglicerydów wykorzystuje je do syntezy triglicerydów -
albo na potrzeby komórki wątrobowej, albo na eksport do wbudowania w cząstki VLDL.
Po tym akcie zniszczenia cząstki chylomikronu, apoCII wraca do HDL bo to było
wypo\
yczone na czas aktywacji lipazy lipoproteinowej, więc pokazuje Państwu jak
metabolizm poszczególnych frakcji jest ze sobą zazębiony. Jak widać chylomikron uległ
znacznemu zagęszczeniu bo ubyło trójglicerydów, z cholesterolem do tego momentu nic się
nie wydarzyło i w tym momencie zaczyna on dominować po tym etapie działania lipazy
lipoproteinowej, głównym składnikiem lipidowym staje się cholesterol, i to coś co powstało
nosi nazwę remnanta chylomikronu albo chylomikronu resztkowego  powstał chylomikron
resztkowy albo remnant chylomikronu. Remnant chylomikronu zostaje wyłapany przez
hepatocyt i na tym skończył się jego \
ywot. Są w komórce wątrobowej stosowne receptory
dla remnantów chylomikronów. Czy jest na sali osoba, która czegoś nie zrozumiała z
metabolizmu chylomikronów i \
yczyłaby sobie osobistego przekazu na ten temat? Nie widzę.
Przechodzimy do kolejnej cząstki, równie\
nale\
ącej do kategorii bogatych w
triglicerydy, mianowicie do VLDL czyli lipoprotein o bardzo małej gęstości. Podobnie jak
chylomikrony cząstka bardzo bogata w triglicerydy, na powierzchni ukazują się 2 bardzo
ciekawe białka: pierwsze to apoB100 oraz apoE. Działanie tych dwóch apolipoprotein dla
metabolizmu VLDL i nie tylko ma znaczenie kluczowe. Synteza następuje w hepatocycie,
oddzielnie syntetyzowany jest apoB100, bardzo silnym induktorem syntezy tego apoB100 jest
insulina, podkreślcie to sobie pięć razy i zostawcie teraz trochę miejsca, do tego miejsca w
przyszłości wrócicie \
eby coś tam dopisać. Oddzielnie syntetyzowana jest w siateczce
endoplazmatycznej część lipidowa. W aparacie Golgiego następuje asocjacja części białkowej
i części lipidowej i następuje wydzielenie tzw. natywnego albo niedojrzałego VLDL do
krą\
enia ogólnego. Następnie taki natywny VLDL zachowuje się podobnie jak to się działo z
niedojrzałym chylomikronem. To jest VLDL niedojrzały, wytworzony przez wątrobę, a to jest
VLDL dojrzały,  co się po drodze dzieje? A dokładnie to samo, co w przypadku
chylomikronu  spotkanie z HDL. Co dostaje VLDL od HDL? Pewne rzeczy dostaje
czasowo, a pewne na stałe. Zacznijmy od rzeczy które dostaje czasowo. Co mo\
e dostać
czasowo?  apoCII. No dokładnie po to samo po co dostawał chylomikron, bo skoro jest
bogaty w triglicerydy to trzeba te wszystkie triglicerydy zhydrolizować, a mo\
e je
zhydrolizować tylko lipaza lipoproteinowa a ona potrzebuje aktywatora dokładnie tak samo
jak w chylomikronach. Ale znacznie wa\
niejsza o której tu kolega powiedział wyprzedzając
znacznie bieg wypadków zgodnie z zasadą \
e nadgorliwi są szkodliwi, cząstki VLDL
otrzymują cholesterol. Napisać w nawiasie  bardzo wa\
ne , zrobić kreseczkę i dopisać
 zwrotny transport cholesterolu i tu znowu zostawić wolne miejsce. Tylko wy mo\
ecie
zmienić fakt \
e 1% lub 0% populacji jest skutecznie leczona :& Powstał dojrzały VLDL.
Trafia dokładnie w te same miejsca co chylomikrony czyli tkanka tłuszczowa i mięśnie.
Lipaza lipoproteinowa jest enzymem wysoce wybrednym. Interesują ją tylko lipoproteiny
bogate w triglicerydy. Ona sobie hydrolizuje te triglicerydy, wolne kwasy tłuszczowe się
uwalniają, i reszta zachodzi tak samo  albo w tkance tłuszczowej do okładania tłuszczu, albo
do wątroby aby zsyntetyzować triglicerydy, albo do mięśni aby spalić te kwasy, bo mięśnie
nie gromadzą trójglicerydów tylko je spalają. Po tym akcie następuje zwrot apoCII do HDL bo
jak powiedziałem były wypo\
yczone tylko, to co powstało z VLDL dojrzałego po działaniu
8
lipazy lipoproteinowej nazywa się remnantem VLDL albo przenosząc to na podział wg
ultrawirowania  IDL czyli lipoproteiną o pośredniej gęstości, ale proszę u\
ywać raczej
nazwy remnant VLDL.
Remnant chylomikronu miał tylko jedną drogę, ze\
arcie przez wątrobę. VLDL ma 2
opcje: zhydrolizowany remnant VLDL dociera do hepatocytu, jest przez niego wyłapywany,
dotyczy to mniej więcej 2/3 remnantów VLDL. Tym się zajmuje receptor wysokiego
powinowactwa, który będziemy nazywać alternatywnie receptorem dla apoB/E. Mianowicie
 w momencie wyprodukowania cząsteczka VLDL posiada czerwoną czapeczkę czyli apoB, i
fioletową czapeczkę czyli apoE. Receptorowi dla apoB/E w komórce wątrobowej bardziej
odpowiada czapeczka fioletowa i większe powinowactwo do tego receptora ma apoE ni\

apoB. To jak wspomniałem dotyczy 2/3 remnantów VLDL. Co się dzieje z tą 1/3? Dalszy
metabolizm odbywa się w cudzysłowie  w wątrobie . W wielokrotnych rozmowach z
ró\
nymi osobami wychodziło, \
e  w wątrobie mamy na myśli wewnątrz komórki
mią\
szowej wątroby. A dlatego mówię \
e  w wątrobie bo dalszy metabolizm tych
remnantów odbywa się w zatokach wątroby czyli w naczyniach. W tych\
e naczyniach, na
kurzej stopce, który w swojej filozofii działania przypomina LPL  lipazę lipoproteinową,
znaną ze śródbłonka tkanki tłuszczowej i mięśni. A nazywa się HTGL  hepatic triglyceride
lipase. Czym się ró\
ni HTGL od LPL? Przede wszystkim swoją wybrednością. Jest mało
wybredny i jak pies zjada resztki z pańskiego stołu. To co nie zjadła lipaza lipoproteinowa, a
przypominam \
e pierwotnie ten remnant VLDL był bardzo bogaty w triglicerydy, a w wyniku
odchudzenia przez lipazę lipoproteinową stał się mało obfity w trójglicerydy. Więc takim nie
pogardzi lipaza trójglicerydowa i doprowadza do zupełnego, prawie zupełnego
zhydrolizowania trójglicerydów zawartych w remnancie VLDL których wcześniej nie
zhydrolizowała lipaza lipoproteinowa, która miała do czynienia z dojrzałym VLDL.
Na tym etapie, po zhydrolizowaniu trójglicerydów, równie\
odłącza się od tego
remnanta VLDL cząstka apoE, odłącza się apolipoproteina E. I co zostaje z tego naszego
remnanta VLDL? Odłączyło się apoE i została tylko czerwona czapeczka apoB100, zostały
zhydrolizowane trójglicerydy, został nam sam cholesterol i powstała nam cząstka LDL. I na
pytanie gdzie powstają LDL jak ktoś odpowie \
e powstają one w wątrobie to ma od razu pałę,
bo one nie powstają w wątrobie tylko powstają w układzie krą\
enia. Wszystkich przekonałem
\
e one powstają w układzie krą\
enia? Nigdzie nie weszła cząstka do komórki, do wątroby
\
eby powstał LDL. Wszystko dzieje się w krą\
eniu, co prawda wątrobowym, ale w krą\
eniu,
nie w wątrobie.
Teraz będziemy komplikować sprawy, to jest wszystko jasne na pewno? Mianowicie,
teraz nie pisać tylko słuchać. Powiedziałem wcześniej, \
e apoE ma większe powinowactwo
do receptora wysokiego powinowactwa ni\
apoB100. Tak jest u większości z nas na tej sali
mam nadzieję. Bo jak większość z nas, od tatusia i od mamusi otrzymało gen kodujący
izoformę apoE3 tej\
e apolipoproteiny. Tak\
e zakładam, \
e mo\
e statystycznie wszyscy nas
tutaj jesteśmy homozygotami apoE3/E3. I wtedy istotnie tak jest, \
e receptor wysokiego
powinowactwa preferuje fioletową czapeczką nad czerwoną czapeczką. Ale, zdarza się tak, \
e
następuje zmiana jednego aminokwasu w cząsteczce białka, jest to uwarunkowane
genetycznie, i mamy apoE2 lub apoE4. Proszę zwrócić uwagę  to nie wpływa na masę
cząsteczkową tego białka (zamiana jednego aminokwasu), dlatego proszę nie opowiadać przy
ró\
nych okolicznościach, \
e mo\
na to zró\
nicować w elektroforezie! No nie da się bo są to
cząstki wa\
ące tyle samo. Jedyną formą zró\
nicowania jest wykonanie elektroogniskowania
w gradiencie pH czyli tego badania typu isoelectric focusing, albo badania genetycznego
które pokazuje czy mamy w genomie gen kodujący apoE3 czy te\
E2 lub E4. Jakie to ma
znaczenie proszę Państwa. Jeśli u kogoś występuje izoforma apoE2 to wówczas
powinowactwo tej fioletowej czapeczki do receptora ulega drastycznemu obni\
eniu i
wówczas receptor wyłapuje te czerwone czapeczki. Odwrotnie  jeśli występuje izoforma E4,
9
to wówczas powinowactwo fioletowej czapeczki do receptora jest tak silne, \
e receptor w
ogóle na czerwoną nie chce się oglądać. A jakie ma to znaczenie praktyczne to za tydzień :&
To teraz proszę sobie zrobić z tego krótką notatkę.
Czyli izoforma E2 wykazuje znacznie mniejsze powinowactwo do receptora ni\
E3, a
izoforma E4 znacznie wy\
sze ni\
E3. I w przypadku izoformy E2 preferowany jest wychwyt
apoB100 czyli tej czerwonej czapeczki, a w przypadku E4 takiemu receptorowi w ogóle nie
podoba się czerwona czapeczka, tak jest zafascynowany tą fioletową czapeczką, czyli tą
zmienioną apoE4. Obie izoformy apoE2 i apoE4 prowadzą do śmiertelnych zaburzeń
gospodarki lipidowej jeśli nie są prawidłowo rozpoznane i leczone. Wszystko w waszych
rękach.
Przechodzimy do metabolizmu lipoprotein bogatych w cholesterol. Tu mamy dwie
kategorie  są to cząstki LDL i cząstki HDL. Przede wszystkim te cząstki ró\
ni filozofia
działania. Cząstki LDL są głównym dostawcą cholesterolu do tkanek obwodowych. Do tych
wszystkich procesów do których cholesterol jest potrzebny tak jak wspominałem czyli
synteza błon, synteza hormonów sterydowych, synteza witaminy D i synteza kwasów
\
ółciowych. Szereg tkanek które te procesy prowadzą mają endogenną syntezę cholesterolu
ale \
eby być niezale\
nym od własnych perturbacji i metabolizmu, są nastawione na import.
Tą paczuszką z cholesterolem jest właśnie LDL.
Cząstka HDL pełni funkcję przeciwstawną. Jest to sposób, w jaki cholesterol z tkanek
obwodowych mo\
e zostać wydalony. Przypominam jedyny sposób wydalenia  przez
komórkę wątrobową. Czyli HDL musi odtransportować cholesterol z tkanek obwodowych do
wątroby. Z tych funkcji które podałem wynika prosta zasada: im wy\
sze stę\
enie cholesterolu
frakcji LDL tym gorzej bo następuje przeładowanie cholesterolem tkanek obwodowych
(czytaj: naczyń krwionośnych). Im wy\
sze stę\
enie HDL tym& to ró\
nie bywa :& Dawniej
uwa\
ano \
e jest to syndrom tzw. zespołu długowieczności. Dziś ju\
wiadomo \
e nie mo\
na
tak do tego podchodzić, \
e wysoki LDL sprzyja procesowi mia\
d\
ycowemu i stanowi
czynnik ryzyka rozwoju zawału mięśnia sercowego, a wysoki HDL chroni pod warunkiem
\
e& w ciągu dalszych rozwa\
ań do tego dojdziemy :&
Cząstka LDL  \
ółta jak Chiny Ludowe, triglicerydów praktycznie nie zawiera, jedyne
białko jakie posiada na powierzchni to apoB100. Została wyprodukowana przypominam przez
HTGL z remnantów VLDL w zatokach wątroby. Co się dalej dzieje z LDL? 75% LDL
zostaje wyłapane przez wątrobę. Dlaczego? Bo większość przemian cholesterolu odbywa się
w komórce wątrobowej. Dwa, \
e wątroba jedynym narządem, który potrafi wydalić
cholesterol z organizmu. 25% LDL zostaje wyłapana przez tkanki pozwątrobowe.
W jaki sposób zarówno wątroba jak i tkanki pozwątrobowe wyłapują cząstki LDL?
Głównym sposobem wyłapania tych\
e, jest wyłapanie poprzez receptor wysokiego
powinowactwa, czyli receptor dla apoB/E. To jest główny sposób. Czyli innymi słowy te
cząstki LDL w wątrobie konkurują o ten sam receptor wysokiego powinowactwa który
wyłapuje remnanty VLDL. I teraz proszę skupić swoją uwagę. Powiedziałem wcześniej, \
e
jeśli ktoś ma tak jak my na tej sali E2/E2  geny kodujące apoE, to preferencyjnie wyłapywany
jest remnant VLDL bo on ma fioletową czapeczkę czyli apoE, a mniej preferencyjnie LDL.
Jeśli ktoś ma E2, jest mniejsze powinowactwo fioletowej czapeczki do receptora, to
preferencyjnie jest wyłapywany LDL. Jak ktoś ma apoE4, to wszystkie miejsca chwytne są
zajęte przez apoE czyli LDL są bardzo słabo wychwytywane przez komórkę wątrobową.
Tego problemu nie ma w tkankach obwodowych, bo do tkanek obwodowych docierają
wyłącznie LDL, poniewa\
remnanty VLDL są wyłapywane przez wątrobę lub przekształcane
w LDL. Czyli ten receptor apoB/E to jest mniej więcej 75% całego cholesterolu we frakcji
LDL. A co z resztą? Na drodze receptorowej, ale receptora nie regulowanego. To się za
chwilę wyjaśni.
10
No i zgodnie z obietnicą zaczynamy komplikować sprawę. Mamy komórkę
obwodową, która potrzebuje cholesterolu. Ta komórka posiada na swojej powierzchni
receptor dla apo B/E. Umówmy się tak  ja tę opowiastkę najpierw Państwu przedstawię,
potem jak będziecie mieli zespół szklanych oczu to jeszcze raz ją powtórzę, a potem sobie
zrobicie z tego małe resum�. Myślę, \
e to jest najkorzystniejsze. Proszę spojrzeć  ten
receptor dla apoB/E, zbli\
yły się cząstki LDL, z receptorem oddziałuje apoB100, bo to jest
ligand tego receptora. I razem z receptorem taka cząstka LDL wchodzi do wnętrza komórki.
To jest bardzo istotne zjawisko zwane w hormonologii jako down regulation, po to, aby nie
przeładować komórki nadmiarem LDL  wraz z LDL wchodzi receptor, czyli jest sygnał
 więcej nie importować . Uwalnia nam się cząstka LDL, receptor wraca na powierzchnię.
Receptor jest bardzo skomplikowany, bardzo trudny do wytworzenia, i takie marnotrawstwo
\
eby go zhydrolizować do aminokwasów nie wchodzi w rachubę. Co się dalej dzieje z cząstką
LDL? Oddzielnym metabolizm dotyczy cholesterolu, oddzielny dotyczy białka apoB100.
Białko apoB100 ulega hydrolizie do aminokwasów, czyli ulega degradacji. Cholesterol
wchodzi do gry. Wywiera 3 bardzo istotne działania metaboliczne:
1) skoro cholesterol ulega importowi to daje sygnał komórce  Przestań syntetyzować
cholesterol endogenny bo przeładujesz komórkę cholesterolem , i to odbywa się
poprzez wpływ hamujący na enzym regulatorowy w biosyntezie cholesterolu
mianowicie reduktazę �-hydroksy-�-metyloglutarylo-CoA  ju\
niedługo te\
tak
będziecie mówić :&
2) drugi mechanizm hamujący cholesterol na etapie genu  hamuje syntezę receptora
LDL mówiąc komórce  Przestań importować cholesterol bo jest go w komórce dosyć
3) trzecie działanie metaboliczne: cholesterol w obrębie komórki mówi tak:  Nie będę się
pętać bezpańsko, nie wiadomo jeszcze co mi się stanie, albo się utlenię i stanę się
toksycznym oksysterolem, muszę ulec w komórce zdeponowaniu. Dochodzi do
aktywacji enzymu który w skrócie nazywa się ACAT, nazywa się acylotransferaza
acylo-CoA : cholesterol, czyli wolny cholesterol ulega estryfikacji i powstaje
cholesterol zestryfikowany który w postaci tzw. kropel cholesterolowych mo\
e być
zdeponowany we wnętrzu komórki
To się dzieje po wejściu cholesterolu do komórki na drodze receptora wysokiego
powinowactwa. Dokładnie to się nie dzieje po wejściu cholesterolu do komórki na drodze
receptora, który nazwałem poprzednio receptorem nieregulowanym. Ile cholesterolu wejdzie
tyle się tam upcha z konsekwencjami łatwymi do wyobra\
enia. Czy to, co powiedziałem jest
dla wszystkich z Państwa jasne? Jasne, ale chcieliby jeszcze raz, tak? :& To teraz słuchajcie
uwa\
nie, ale nie piszcie teraz, bo póz
niej nic z tego nie będziecie wiedzieć. A z tego
będziemy was męczyć, bo to jest podstawa. Cholesterol z frakcji LDL oddziałuje z
receptorem apoB/E, czyli z receptorem wysokiego powinowactwa z apolipoproteiną apoB100.
Razem z receptorem wchodzi do komórki, receptor wraca na powierzchnię, cząstka LDL
ulega hydrolizie  apoB100 do aminokwasów, wolny cholesterol wywiera działania
metaboliczne: hamuje endogenną syntezę cholesterolu, hamuje syntezę receptora wysokiego
powinowactwa, zwiększa aktywność enzymu hydrolizującego cholesterol. W efekcie
cholesterol ulega gromadzeniu. Odwrotna sytuacja  zawartość cholesterolu w komórce ulega
obni\
eniu. Ulega zniesieniu hamowanie reduktazy, czyli rośnie endogenna synteza
cholesterolu, brak hamowania ekspresji genu receptora LDL sprawia, \
e synteza receptora
rośnie i kolejne cząsteczki pojawiają się na powierzchni, wreszcie spada aktywność ACAT a
rośnie aktywność esterazy cholesterolowej, czyli enzymu, który uwalnia wolny cholesterol z
jego połączeń estrowych.
11
Czy ka\
da osoba na tej sali wie, o co w tym wszystkim chodzi? Czy jest ktoś, kto nie
wie, o tak zapytam? Tak jest zbudowany receptor  ma część wewnątrzkomórkową,
transbłonową i część zewnątrzkomórkową, która posiada domenę wią\
ącą ligand czyli
wią\
ącą apoB100 lub E, czyli mo\
e się zepsuć. Regulacja ekspresji następuje poprzez działanie
ze swoistym miejscem regulatorowym w genie, oddziaływanie hamujące represora, którym
jest tzw. aktywny cholesterol. Pod pojęciem aktywny cholesterol rozumiemy tlenowe
pochodne cholesterolu, tzw. oksysterole, hydroksy- lub ketopochodne cholesterolu.
Oksysterole mają działanie hamujące na ekspresję genu kodującego apoB/E.
Ciąg dalszy nastąpi za tydzień o godzinie 830, dziękuję.
� by Vogue
12