CHEMIOTERAPIA
DEFINICJE
1. antybiotyk  substancja wytwarzana przez żywy organizm, która
w małych stężeniach ma zdolność hamowania rozwoju
drobnoustrojów;
2. chemioterapeutyk  preparat o aktywności
przeciwdrobnoustrojowej uzyskany drogÄ… syntezy chemicznej, nie
posiadajÄ…cy wzorca naturalnego;
3. najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC)  miara
aktywności bakteriobójczej (mg/l);
4. najmniejsze stężenie hamujące (MIC)  miara zdolności
antybiotyku do zahamowania wzrostu bakterii;
5. efekt poantybiotykowy (PAE)  supresja wzrostu bakterii w
ognisku zakażenia po pierwotnej ekspozycji na antybiotyk,
utrzymująca się nawet wówczas, gdy jego stężenie spada do
poziomu niewykrywalnego (wzrost aktywności żernej leukocytów
pod wpływem chemioterapeutyku).
ANTYBIOTYKI I CHEMIOTERAPEUTYKI
" 15-20% wszystkich leków przepisywanych na receptę;
" 25% środków finansowych wydawanych przez szpitale na leki;
" u 5% pacjentów stosujących antybiotyki obserwujemy objawy
niepożądane o średnim lub znacznym nasileniu;
" 40% antybiotyków jest stosowanych nieodpowiednio (brak
wskazań, zły wybór lub nieprawidłowa dawka antybiotyku);
" właściwie jest to jedyna grupa leków, która LECZY chorobę, a nie
tylko Å‚agodzi jej przebieg;
" efektywność chemioterapii zależy nie tylko od właściwego wyboru
leku, jego dawkowania i czasu stosowania, ale również od
immunologicznej odpowiedzi gospodarza.
1
PODZIAA
CHEMIOTERAPEUTYKÓW
1
ANTYBIOTYKI
syntetyczne 
naturalne półsyntetyczne
pierwotnie
naturalny
antybiotyk
metabolity pleśni,
pełna synteza
produkt wyjściowy:
grzybów, bakterii
i odtworzenie
antybiotyk
struktury naturalnej
naturalny poddany
enzymatycznej
degradacji 
modyfikacja
chemiczna
penicylina chloramfenikol,
penicyliny
benzylowa aztreonam
i cefalosporyny
półsyntetyczne
CHEMIOTERAPEUTYKI
preparaty o aktywności
przeciwdrobnoustrojowej
uzyskane drogÄ… syntezy
chemicznej, nie posiadajÄ…ce
wzorca naturalnego
2
2
SPOSÓB DZIAA
ANIA
bakteriobójczy bakteriostatyczny
efekt zależny efekt zależny zahamowanie
od stężenia od czasu wzrostu
²-laktamy
aminoglikozydy
chloramfenikol
chinolony
linkozamidy
makrolidy
tetracykliny
3
ZAKRES DZIAA
ANIA
szerokie spektrum: bakterie
wÄ…skie spektrum
Gram(+) i Gram(-),
ograniczone do jednej grupy
czasem także beztlenowce
lub rodzaju drobnoustrojów
penicyliny półsyntetyczne
penicylina benzylowa
cefalosporyny
wankomycyna
tetracykliny
makrolidy
chloramfenikol
linkozamidy
karbapenemy
ryfampicyna
aminoglikozydy
monobaktamy
3
MECHANIZM DZIAA
ANIA CHEMIOTERAPEUTYKÓW
MECHANIZM DZIAA
ANIA
NA KOMÓRK
BAKTERYJN

uszkodzenie błony blokowanie syntezy DNA
protoplazmatycznej
blokowanie biosyntezy
blokowanie konkurencyjne
białka
biosyntezy ściany wnikanie w łańcuch
komórkowej metaboliczny
polipeptydy
chinolony
aminoglikozydy
nitroimidazole
polimyksyny
ryfamycyny
nitrofurany
acyklowir
²-laktamy
makrolidy
polipeptydy
tetracykliny
sulfonamidy
fosfomycyna
linkozamidy
trimetoprim
aminoglikozydy
chloramfenikol
kwas fusydowy
4
ZASADY CHEMIOTERAPII OGÓLNEJ I MIEJSCOWEJ
PRZED ROZPOCZ
CIEM CHEMIOTERAPII
" ustalić czy na pewno mamy do czynienia z infekcją;
" jaki patogen jest najbardziej prawdopodobnÄ… przyczynÄ… choroby;
" jakie badania należy przeprowadzić przed rozpoczęciem
chemioterapii;
" jakie leki są dostępne;
" jaki jest mechanizm działania poszczególnych leków
(bakteriobójcze, bakteriostatyczne);
" jakie są działania niepożądane wybranego leku i czy korzyści z
jego zastosowania przewyższają ewentualne działania uboczne;
" jakie jest dawkowanie wybranego leku i przez jak długi okres
czasu trzeba go stosować.
CHEMIOTERAPIA POJEDYNCZYM LEKIEM
" preferowana, gdy patogen jest zidentyfikowany;
" minimalizowanie wpływu na prawidłową florę bakteryjną;
" redukcja toksyczności;
" redukcja kosztów.
CHEMIOTERAPIA SKOJARZONA
" konieczność osiągnięcia dużego spektrum działania przed
otrzymaniem antybiogramu;
" zakażenia mieszane;
" profilaktyka powstawania oporności (np. gruz
lica, trÄ…d);
" zmniejszenie dawki dla leków o dużej toksyczności;
" synergizm (np. sulfonamidy + trimetoprim);
" niektóre skojarzenia (np. penicylina + tetracykliny) są mniej
efektywne od zastosowania pojedynczego leku!
ZASADY KOJARZENIA ANTYBIOTYKÓW
" bakteriobójczy + bakteriobójczy  synergizm lub indyferencja
(nigdy antagonizm)
" bakteriostatyczny + bakteriostatyczny  addycja lub indyferencja
(nigdy synergizm ani antagonizm)
" bakteriobójczy + bakteriostatyczny  indyferencja, antagonizm lub
synergizm przy dużej wrażliwości na antybiotyk bakteriobójczy 
ewentualnie antagonizm, przy małej wrażliwości na antybiotyk
bakteriobójczy  czasem synergizm
5
CHEMIOTERAPIA MIEJSCOWA
" stosowana często i szeroko w początkach antybiotykoterapii;
" obecnie przede wszystkim w dermatologii i okulistyce;
" często w leczeniu miejscowym stosowane są chemioterapeutyki,
które nie mogą być podawane ogólnie (np. bacytracyna,
polimyksyna, mupirocyna)
" unikalny antybiotyk do stosowania miejscowego  fusafungina
(działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne);
" antybiotyki, które mogą być stosowane zarówno miejscowo,
jak i ogólnie:
tetracykliny,
chloramfenikol,
erytromycyna,
klindamycyna,
neomycyna
" nie wolno równocześnie stosować tego samego
chemioterapeutyku ogólnie i miejscowo !!!
STOSOWANIE CHEMIOTERAPEUTYKÓW W CELACH
PROFILAKTYCZNYCH
" dopuszczalne tylko w wyjÄ…tkowych przypadkach
" zapobieganie rozwojowi:
zapalenia opon mózgowych wywołanego dwoinką zapalenia
opon (dzieci, w okresie wylęgania)
płonicy (dzieci)
gruz
licy (udowodniony kontakt z osobÄ… prÄ…tkujÄ…cÄ…)
zimnicy (pobyt w obszarach z endemicznym występowaniem
choroby)
" zapobieganie nawrotowi (wznowie):
choroby reumatycznej
przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek
gruz
licy (część długotrwałego leczenia)
" unikanie powikłań u chorych ze znacznym zagrożeniem (np. chorzy
poddawani przeszczepom zastawek serca lub zabiegom
chirurgicznym na narzÄ…dach jamy brzusznej)
6
FARMAKOKINETYKA
1. Wchłanianie i dystrybucja leku
" część antybiotyków występuje w dwu formach: doustnej i
parenteralnej  wygoda w terapii;
" wiele antybiotyków (nieprzyjemny smak, hydroliza w kwaśnym
pH) występuje w formie nieaktywnej (prolek).
2. Penetracja tkankowa
" ważne jest uzyskanie stężenia terapeutycznego w zakażonych
tkankach;
" forma związana z białkami jest nieaktywna;
" wysoki stopień związania antybiotyku z albuminami jest
niekorzystny w leczeniu noworodków  konkurencyjne wypieranie
bilirubiny z kompleksów białkowych;
" istnienie barier: krew-mózg, krew-płyn mózgowo-rdzeniowy,
gałka oczna, gruczoł krokowy;
" zdolność penetracji do OUN wzrasta w stanie zapalnym  dotyczy
to związków o niskiej lipofilności i dużej masie cząsteczkowej;
" do kości najlepiej penetrują: linkozamidy, kwas fusydowy,
kloksacylina i cefalosporyny III generacji.
3. Eliminacja
" większość antybiotyków jest wydalana przez nerki  bardzo
wysokie stężenie w moczu;
" antybiotyki, których należy unikać w niewydolności nerek:
amfoterycyna B, cefalosporyny I generacji, aminoglikozydy,
polimyksyny, metycylina, wankomycyna;
" antybiotyki, które mogą być stosowane przy anurii: penicylina
benzylowa (nie więcej niż 10 mln. j.) i inne penicyliny
(z wyjÄ…tkiem karbenicyliny i tykarcyliny), doksycylina,
erytromycyna, chloramfenikol, ryfampicyna, kwas fusydowy.
" leki wydalane przez nerki mają potencjalne działanie
nefrotoksyczne;
" wiele antybiotyków jest czynnie wydzielanych z żółcią;
" wydalane przez komórkę wątrobową są: penicyliny, makrolidy,
klindamycyna oraz częściowo flukonazol;
7
" w niewydolności wątroby ostrożność należy zachować w stosunku
do preparatów, które są metabolizowane w wątrobie, a po
zwiÄ…zaniu z kwasem glukuronowym sÄ… wydalane z moczem;
" w niewydolności wątroby znacznie wzrasta poziom w surowicy:
erytromycyny, mezlocyliny, cefoperazonu, kwasu fusydowego;
" niewydolności wątroby może towarzyszyć koagulopatia  należy
unikać podawania antybiotyków, które potęgują zaburzenia
krzepnięcia (karbenicylina, cefoperazon);
" wybrane cefalosporyny (ceftriakson, cefoperazon) majÄ…
podwójną drogę eliminacji  dość bezpieczne w niewydolności
nerek i wÄ…troby;
" względnie duże stężenia leku w przewodzie pokarmowym po
podaniu dożylnym (np. klindamycyna, ²-laktamy, metronidazol)
mają znaczenie zarówno dla chemioterapii, jak i dla wystąpienia
działań niepożądanych:
metronidazol i.v. stosuje się w leczeniu zakażeń Clostridium
difficile,
klindamycyna i ²-laktamy powodujÄ… supresjÄ™ fizjologicznej
flory przewodu pokarmowego i kolonizacjÄ™ przez
drobnoustroje patogenne.
8
PROBLEMY ZWI
ZANE Z CHEMIOTERAPI

1. Toksyczność
" nefrotoksyczność
aminoglikozydy i polimyksyny  uszkodzenie cewki
proksymalnej
amfoteryczna B  uszkodzenie cewek nerkowych
metycylina (i inne penicyliny) oraz sulfonamidy 
śródmiąższowe zapalenie nerek
sulfonamidy  zatrzymanie moczu
tetracykliny  mogą zaostrzać mocznicę bez uszkadzania nerek
" zmiany hematologiczne
chloramfenikol, amfoteryczna B, flucytozyna  supresja szpiku
kostnego
sulfonamidy, nitrofurantoina, chloramfenikol, kwas
nalidyksowy, penicyliny  hemoliza
" ototoksyczność
aminoglikozydy, makrolidy, wankomycyna, minocyklina
" neurotoksyczność
izoniazyd  zmiany w obwodowym i ośrodkowym układzie
nerwowym
penicyliny  CUN
nitrofurantoina, etionamid  obwodowy układ nerwowy
etambutol  uszkodzenie nerwu wzrokowego
" hepatotoksyczność
erytromycyna, oksacylina, tetracykliny (w czasie ciąży),
izoniazyd, rifampicyna, nitrofurany
" zmiany skórne
wszystkie chemioterapeutyki mogą powodować zmiany skórne
penicyliny  najczęściej reakcje nadwrażliwości
tetracykliny  fototoksyczność
sulfonamidy  zespół Stevens-Johnsona
" zmiany kostne
tetracykliny  opóz
niają wzrost kości oraz powodują zmiany na
zębach
9
2. Nadkażenia
" głównie związane z:
E. coli
Candida albicans
Clostridium difficile
" warunki sprzyjające powstawaniu nadkażeń:
zaburzenia układu odpornościowego
procedury diagnostycze i lecznicze (cewniki, nebulizatory,
intubacja)
obecność sztucznych materiałów (zastawki, stawy)
3. Oporność
" nabywana poprzez mutacje spontaniczne lub w wyniku
przeniesienia oporności
EKSPRESJA
zaburzenie barier
FENOTYPOWA przepuszczalności
(zwykle oporność na
OPORNOÅšCI NA
całą grupę)
ANTYBIOTYKI
ominięcie ogniwa
modyfikacja miejsca
synteza enzymu:
zablokowanego przez
docelowego działania
" degradujÄ…cego (np.
chemioterapeutyk
antybiotyku, np. białka
²-laktamaza)
(sulfonamidy)
wiążącego antybiotyk
" modyfikujÄ…cego (np.
(metycylina, makrolidy)
acetylotransferaza 
aminoglikozydy)
10
4. Reakcje nadwrażliwości
Antybiotyki beta-laktamowe
" Nadwrażliwość na penicylinę może się objawiać jako każdy z 4
typów reakcji według Gella i Coombsa, najpoważniejsze  reakcje
anafilaktyczne.
" Penicylina w organizmie rozpada siÄ™ na dwie determinanty :
determinantę dużą, przeciwko której skierowane są przeciwciała
klasy IgM i IgG związane z reakcją póz
ną (rumień, pokrzywka),
determinantę małą, przeciwko której skierowane są przeciwciała
klasy IgE zwiÄ…zane z reakcjÄ… natychmiastowÄ… (wstrzÄ…s po
penicylinie);
" Reakcja IgE-zależna może wystąpić po podaniu penicyliny każdą
drogą, ale ryzyko jest największe przy podaniu pozajelitowym.
Podawanie doustne wydaje siÄ™ bezpieczniejsze.
" Pacjent, u którego już wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości
po podaniu penicyliny, jest 6-krotnie bardziej zagrożony
wystÄ…pieniem takiej reakcji przy ponownym zastosowaniu tego
antybiotyku niż osoba bez obciążającego wywiadu.
" Pacjent z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku alergii na
penicylinę, który sam nie przebył reakcji alergicznej po podaniu
tego antybiotyku, nie wymaga wykonania próby skórnej, ponieważ
ryzyko wystąpienia u niego takiej reakcji nie jest większe niż w
populacji ogólnej.
" Przeciwciała IgE swoiste dla penicyliny z czasem zanikają.
" Jeżeli pacjent wymaga podania penicyliny, a w przeszłości przebył
reakcjÄ™ alergicznÄ… na ten antybiotyk, to konieczne jest wykonanie
u niego próby skórnej wykrywającej obecność swoistych IgE, w
celu oceny ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości
natychmiastowej.
" Próby skórne należy wykonać zarówno z większą
(benzylopenicyloilopolilizyna), jak i mniejszymi determinantami
penicyliny. Substancja testowa do wykrywania uczulenia na
większą determinantę jest dostępna w sprzedaży (w Polsce
Testarpen), natomiast mieszaniny mniejszych determinant sÄ…
dostępne jedynie w niektórych ośrodkach. Można je zastąpić
penicyliną G, pamiętając o niewielkim ryzyku uzyskania wyniku
fałszywie ujemnego (penicylina G nie zawiera wszystkich istotnych
determinant antygenowych).
11
" Wykluczenie obecności swoistych przeciwciał IgE przeciwko
penicylinie za pomocą testów in vitro (np. ELISA czy RAST) nie jest
wiarygodne, ponieważ są one stosunkowo mało czułe i wykrywają
jedynie przeciwciała skierowane przeciwko większej determinancie.
" U osoby z dodatnim wywiadem i dodatnim wynikiem próby skórnej
z większą i(lub) mniejszymi determinantami penicyliny
prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji nadwrażliwości
natychmiastowej po podaniu penicyliny wynosi co najmniej 50%.
" Jeżeli wyniki prób skórnych z większą i mniejszymi determinantami
(lub penicyliną G) są ujemne, to w 97-99% (w zależności od użytej
substancji testowej) przypadków po podaniu penicyliny nie wystąpi
reakcja nadwrażliwości natychmiastowej. Jeżeli próby skórne
wykonuje we właściwy sposób doświadczona osoba, to poważne
reakcje niepożądane, w tym anafilaksja i śmierć, należą do
ogromnej rzadkości.
" Wynik próby skórnej nie pozwala przewidzieć wystąpienia reakcji
opóz
nionych, rozwijajÄ…cych siÄ™ po 24 godzinach od podania leku
(opóz
nione osutki skórne, IgE-niezależne zespoły związane z
kompleksami immunologicznymi oraz zmiany pęcherzowe na
skórze i błonach śluzowych).
" Jeżeli u pacjenta w przeszłości wystąpiła reakcja natychmiastowa
po penicylinie i ma on dodatnie wyniki prób skórnych z większą lub
mniejszymi determinantami tego antybiotyku, to powinien
otrzymać lek alternatywny. Jeśli jednak podanie penicyliny jest
konieczne, to należy przeprowadzić odczulanie.
" U 5-13% chorych leczonych ampicylinÄ… lub amoksycylinÄ… rozwija
się odropodobna osutka skórna. Chorzy ci nie są obciążeni
zwiększonym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu reakcji po
penicylinie i dlatego nie jest konieczne wykonywanie u nich prób
skórnych przed podaniem tego antybiotyku. Jeżeli jednak osutka
skórna po ampicylinie lub amoksycylinie ma charakter pokrzywki
lub gdy wywiad budzi wątpliwości, to przed podaniem penicyliny
należy wykonać próby skórne.
" Jeżeli pacjent z alergią na penicyliny w wywiadzie wymaga podania
cefalosporyny, powinno się wykonać u niego próby skórne z
większą i mniejszymi (penicyliną G lub mieszaniną mniejszych
determinant, jeśli jest dostępna) determinantami penicyliny.
12
" Jeśli wyniki penicylinowych skórnych prób są dodatnie, to można
zalecić: 1) zastosowanie alternatywnego antybiotyku; 2) ostrożnie
podać cefalosporynę według schematu próby prowokacyjnej, ze
stopniowym zwiększaniem dawki leku (2% ryzyka wywołania
reakcji anafilaktycznej); lub 3) odczulanie na cefalosporynÄ™.
" U pacjenta, który przebył reakcję IgE-zależną na cefalosporynę, a
obecnie wymaga podania penicyliny, należy wykonać penicylinowe
próby skórne. Jeżeli uzyska się wyniki ujemne, to może on
otrzymać penicylinę, a jeśli dodatnie - to powinien otrzymać
alternatywny antybiotyk lub zostać poddany odczulaniu na
penicylinÄ™.
" Jeżeli pacjent przebył reakcję alergiczną na jedną cefalosporynę, a
obecnie wymaga podania innego antybiotyku z tej grupy, to
można wykonać próbę skórną z cefalosporyną, którą planuje się
zastosować.
Antybiotyki nie-beta-laktamowe i inne chemioterapeutyki
" Częstość występowania nadwrażliwości na antybiotyki nie-beta-
laktamowe wynosi 1-3%.
" Większość takich przypadków dotyczy kotrimoksazolu, szczególnie
u chorych na AIDS.
" U pacjenta z reakcjÄ… alergicznÄ… na dany lek w wywiadzie najlepiej
zastosować alternatywny antybiotyk.
" Jeśli konieczne jest pilne podanie danego antybiotyku nie-beta-
laktamowego, można przeprowadzić odczulanie lub próbę
prowokacyjną ze stopniowym zwiększaniem dawki leku.
" Istnieją wprawdzie protokoły wykonywania prób skórnych z
niektórymi antybiotykami nie-beta-laktamowymi, ale nie są znane
wartości predykcjne wyników dodatnich i ujemnych, ponieważ
próby te nie zostały wystandaryzowane, i nie są znane metabolity
tych leków wywołujące reakcję.
" Każdy antybiotyk nie-beta-laktamowy może wywołać IgE-zależną
reakcjÄ™ anafilaktycznÄ….
" Po podaniu wankomycyny często obserwuje się "zespół
czerwonego człowieka", spowodowany nieswoistym uwolnieniem
histaminy. Można mu zapobiec poprzez zwolnienie dożylnego
wlewu leku i(lub) uprzednie podanie leku blokujÄ…cego receptor
histaminowy H1.
13
W przypadku ostrej reakcji anafilaktycznej należy natychmiast
przerwać podawanie leku oraz wykonać następujące
czynności:
1. podać tlen;
2. zabezpieczyć drożność dróg oddechowych;
3. wstrzyknąć domięśniowo lub podskórnie adrenalinę (dorośli: 0,2-
0,5 ml roztworu 1:1000 [1 mg/ml] co 10-15 minut, aż do dawki
maksymalnej 1,0 ml; dzieci: 0,01 ml [0,01 mg] roztworu 1:1000
na kilogram masy ciała, maksymalnie 0,5 ml na dawkę, pierwsze 2
dawki w odstępie 15 minut, następnie co 4 h w razie potrzeby);
4. podać pozajelitowo difenhydraminę (1-2 mg/kg lub 25-50 mg);
5. wstrzyknąć dożylnie hydrokortyzon (100-200 mg), głównie w celu
zapobieżenia reakcji opóz
nionej;
6. przetaczać dożylnie płyny i podawać leki obkurczające naczynia w
celu opanowania niedociśnienia tętniczego;
7. w razie konieczności wykonywać czynności resuscytacyjne.
NIEWA
AÅšCIWE ZASTOSOWANIE CHEMIOTERAPII
" infekcje wirusowe;
" leczenie gorÄ…czki niewiadomego pochodzenia;
" niewłaściwe dawkowanie  dawki subterapeutyczne, powstawanie
oporności;
" brak dalszego postępowania, np. usunięcie tkanek zmienionych
martwiczo;
" zastosowanie chemioterapii wyłącznie na podstawie
 doświadczenia lekarskiego ;
" gorączka spowodowana stosowaniem leków.
PRZYCZYNY NIEPOWODZENIA ANTYBIOTYKOTERAPII
" przytłumiona odpowiedz
immunologiczna;
" nadkażenie;
" oporność patogenów;
" zła penetracja leku;
" przyczyny związane ze złą współpracą pacjenta.
14
ANTYBIOTYKI A CI
ŻA
1. Antybiotyki dobrze tolerowane, które mogą być stosowane
podczas ciąży:
" ²-laktamy (penicyliny, cefalosporyny),
" makrolidy,
" kwas fusydowy.
2. Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwwskazane w
pierwszym trymestrze ciąży, ze względu na potencjalne
działanie toksyczne:
" kotrimoksazol,
" nitrofurantoina,
" pirymetamina,
" amfoterycyna B,
" flucytozyna,
" ryfampicyna,
" chloramfenikol,
" nowe chinolony,
" metronidazol.
3. Ryzyko stosowania w czasie ciąży innych antybiotyków:
" tetracykliny  żółte zabarwienie zębów, hepatotoksyczność,
" aminoglikozydy  ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu,
" sulfonamidy  przeciwwskazane w ostatnich tygodniach ciąży 
wypierają bilirubinę z połączeń z albuminami wzmagając
żółtaczkę fizjologiczną i zwiększają ryzyko encefalopatii
bilirubinowej,
" nitrofurantoina  może powodować anemię hemolityczną
noworodka ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego.
15