28604

4. Receptory limfocytów T wiążące antygen

-    określane jako receptory limfocytów T (TCR)

-    obok im minóg lob uli n jedyne cząsteczki zdolne do swoistego wiązania antygenów

-    immunoglobuliny wiążą dowolne antygeny, receptory UmT wiążą i odpowiadają na antygeny peptydowe powstałej przez enzymy hydrolityczne na małe cząsteczki i połączone z cz.MHC w błonie komórki prezentującej antygen

-    powinowactwo TCR do wolnych antygenów jest znacznie mniejsze

-    w przeciwieństwie do LimB. które wytwarzają immunoglobuliny zarówno w formie związanej z ich błoną komórkową jak i wolnych cząsteczek. UmT w zasadzie nie uwalniają swoich receptorów

-    UmT mogą również rozpoznawać i odpowiadać na antygeny lipidowe i glikolipidowe prezentowane im w połączeniu z cz.CDl, a niektóre UmTy6 rozpoznają również inne związki (tak zwane fosfoantygeny) bez udziału cz.MHC

Budowa receptorów UmT wiążących antygen

-    TCR jest zbudowany z dwóch łańcuchów a każdy łańcuch ma podobnie jak przeciwciało część stałą i zmienną oraz jest związany z komórką poprzez krótki odcinek śród błonowy i wewnątrzkomórkowy

-    gdyby nie to połączenie przypominałyby one łańcuchy lekkie immunogłobulin

-    dwa główne rodzaje TCR: receptory składające się z łańcuchów a i p (90%) oraz receptory składające się z łańcuchów y i 6 (1-10%)

-    w częściach zmiennych łańcuchów TCR można wyróżnić trzy regony hiperzmienne. czyli regony determinujące dopasowanie (CDR)

-    w kontakcie z antygenem prezentowanym przez cz.MHC największe znaczenie mają regony CDR3 łańcuchów a i p. w których występuje największa zmienność, regiony CDR1 i CDR2 wydają się odgrywać mniejszą rolę

-    zmiana pojedynczego aminokwasu w wiązanym i prezentowanym przez cz.MHC antygenie może powodować, że LimT nie będzie na niego odpowiadał

-    zmieniony antygen może się nawet stać antagonistą i może przekazywać sygnał hamujący odpowiedź UmT na zmieniony, a także pierwotny niezmieniony antygen, antygeny takie nazywamy zmienionymi ligandami peptydowymi (APL)

-    można również stworzyć APL. który efektywniej pobudza odpowiedź immunologiczną - superagomsta

-    zarówno receptory «p jak i 78 łączą się w błonie UmT z kompleksem CD3 (łańcuchy sparowane 5c, ęę i ye)

-    łańcuchy kompleksu CD3 pośredniczą w przekazywaniu sygnału aktywującego komórkę z receptora LimT. który związał antygen do wnętrza komórki

-    kompleks TCR-CD3 pozostaje w błonie komórkowej w kontakcie z cząsteczkami CD2, CD5 i CD4 lub CD8

-    UmT przyłącza swoje TCR po kolei do kompleksu cz.MHC-antygen, tak jakby się obracał i do jednego antygenu może przyłączać i sumować pobudzenia z kilku receptorów TCR

-    równoczesne otrzymanie sygnału kostymuiującego przez wiązanie cz.CD80/CD86 obecnych na komórce prezentujące antygen z cz.CD28 na limfocycie może znacznie obniżyć próg aktywacji LimT

Geny dla receptorów LimT wiążących antygen

• geny kodujące łańcuchy TCR znajdują się na 7 i 14 chromosomie

-    części zmienne tych łańcurchów kodowane są przez segmenty genowe V i J (łańcuchy a i y) i przez segmenty genowe V. D. J (łańcuchy p i 5)

-    niektóre segmenty V są po li morfie zne. występują w różnych odmianach allelicznych w populacji

-    zasada wyłączenia allelicznego obowiązująca przy ekspresji genów immtnogłobulinowych nie jest tak bezwzględna w stosunku do genów dla łańcuchów TCR

-    w UmT mogą uJegać ekspresji geny dla łańcucha a lezące w obydwu chromosomach i w pewnym odsetku przypadków UmT ma TCRctp z dwoma różnymi łańcuchami a (szczególnie UmTreg)

-    można tez spotkać UmT z dwoma różnymi TCRyS różniących się łańcuchem ylui) 5

-    rekombinacja genów TCR i synteza kodowanych przez me receptorów zachodzi głównie prawie wyłącznie w grasicy, ale rekombinacja dla łańcucha y zaczyna się juz w prekursorach tymocytów w wątrobie płodowej (w niewielkim odsetku przypadków rekombinacja genów i synteza receptorów, głównie TCRy5 może się odbyć poza grasicą, prawdopodobnie w GALT)

-    jako pierwsze pojawiają się na dojrzewających LimT receptory TCR zbudowane z łańcucha P i niezmiennego, zastępczego łańcucha a (pre-Tu). który składa się tylko z jednej domeny Ig-podobnej. w odróżnieniu od łańcuchów a i p składających się z dwóch domen

-    w ten sposób powstaje pierwotny receptor LimT (pre-TCR). połączony z kompleksem CD3 i analogiczny do pojawiającego się w dojrzewających limfocytach pre-B pierwotnego receptora LimB

-    pre-TCR przekazuje sygnał do zakończenia rekombinacji genu dla TCRP i jednocześnie stymiJuje proliferację i dalsze dojrzewanie prekursorów UmT (sama obecność w błonie pre-TCR wystarcza do przekazania sygnału, ligand niepotrzebny)

Źródła różnorodności receptorów LimT wiążących antygen

-    rekombinacja genów dla receptorów UmT wiążących antygen (geny TCR) zachodzi podobnie jak w przypadku rekombinacji genów imminogłobulinowych, w obydwu przypadkach istnieją identyczne sekwencje sygnałowe i identyczne lub bardzo podobne

rekom bi na zy

-    proces rekombinacji genów TCR zachodzi najczęściej przez wypętleme i delecję

-    inwersja lub niesymetryczna wymiana chromatyd siostrzanych zachodzą rzadziej

-    rekombinacja i ekspresja genów yS zachodzi wcześniej niż genów afJ i obydwa te procesy dokonują się w różnych subpop Jacjach LimT

-    podczas rekombinacji genów dla łańcucha (5 najpierw dochodzi do połączenia genu D z genem J a potem dopiero z jednym z genów V

-    choć liczba wariantów genów kodujących receptory UmT jest znacznie mniejsza niz genów immunoglobułmowych. to liczba różnych wariantów tych receptorów jest znacznie większa!

-    powodem tego jest przede wszystkim wybitna zmienność na złączach

-    regiony N tworzą się podczas powstawania genów dla wszystkich łańcuchów TCR, a w przypadku łańcucha 8 mogą się utworzyć nawet w 4 miejscach!

-    w wypadku łańcuchów p i Sjest możliwe również wykorzystanie segmentów D we wszystkich trzech ramkach odczytu

-    dojrzewając w grasicy LimT, który z dużym powinowactwem rozjx>znaje własny antygen organizmu ulega eliminacji (selekcja negatywna) albo ponownie dochodzi w nim do rekombinacji genów TCR - szansa przeżycia przez utratę powinowactwa do autoantygenu - proces analogiczny do zachodzącego w UmB - redagowanie receptora (poprzez wypętleme i wycięcie wcześniej połączonych segmentów genów V i J oraz ponownego ich połączenia

-    w genach TCR nie obserwuje się natomiast wybitnie podwyższonej częstości mutacji somatycznych jak to zachodzi w przypadku genów Ig - zabezpieczenie przed powstaniem UmT autoreaktywnych