8087

Choroba Alzheimera - jedna z chorób otępiennych

Istnieje w organizmie białko prekursora beta-amyloidu, kodowane przez gen na 21 chromosomie. Ma 695-770 aminokwasów i jest białkiem błonowym, przy czym krótsza część jest w komórce, a dłuższy 'ogon' wystaje na zewnątrz. Jest ono metabolizowane, na normalnej drodze (alfa-sekretaza, potem gamma-sekretaza) nie powstaje nic szkodliwego, składowa cz. -beta-amyloid po ostatecznym cięciu jest także w kawałkach. Istnieje alternatywny sposób cięcia (beta-sekretaza, gamma-sekretaza), podczas którego jest uwalniana cz. beta-amyloidu (fragment beta-amyloidu jest w Wonie i podczas cięcia jest jakoś z tej Wony uwalniany). Powstałego beta-amyloidu są dwa rodzaje. W większości jest to nieszkodliwa wersja 40-aminokwasowa, ale w <10% powstaje toksyczna wersja 42-aminokwasowa. Zaburza ona mechanizm regulacji Ca2+ w komórkach, uszkadza mitochondria, przez co wydostają się wolne rodniki i niszczą okoliczne białkaylipidy/DNA. To tak tytułem wstępu, teraz mechanizm choroby;

•    zmieniony jest 21 cłiromosom (najczęściej delecje) w obszarze kodującym bezpośrednio białko b(beta)-APP (prekursor beta-amyloidu) oraz poza tym obszarem

•    zmiany w 21 chromosomie prowadzą do zwiększonej ilości produkcji b-APP, albo produkowane jest uszkodzone białko; obie wersje prowadzą do wzmożenia ww. rozkładu alternatywnego, przez co wzrasta ilość samego beta-amyloidu

b-APP produkuje wiele komórek w organizmie, ale tymi podejrzanymi o uwalnianie głównych ilości beta-amyloidu są kom. we krwi, kom. śródbłonka naczyń, neurony i kom. glejowe

•    uwolniony beta-amyloid gromadzi się w różnych obszarach mózgu w postaci tzw. płytek rozproszonych

•    pod wpływem lokalnych czynników w niektórych obszarach mózgu (hipokamp, kora mózgu) rozproszone płytki 'dojrzewają' - robią się bardziej włókniste i zbite

•    przyłączają się do nich tzw. białka towarzyszące beta-amyloidowi i aktywowane są okoliczne mediatory reakcji zapalnej - głównie astrocyty i kom. mikroglejowe

•    beta-amyloid wraz z okolicznym towarzystwem wpływa troficznie, ale i toksycznie na okoliczne neurony - degenerują neuiyty, a także całe komórki; tworzą się skupiska obumarłych neuronów, razem z rdzeniem beta-amyloidowym i białkami towarzyszącymi oraz astrocytami i mikroglejem tworzą dojrzałą 'płytkę starczą'

•    zanikają okoliczne synapsy - obniża się poziom neurotransmiterów w korze

•    niektóre okoliczne neurony produkują liczne włókienka helikalne białka tau, które tworzą 'sploty neurofibrylame'

•    sploty z białka tau przyłączają się do tubuliny tworzącej mikrotubule, będące szkieletem komórki; szkielet komórki ulega zniekształceniu, zaburzone jest jej funkcjonowanie

dodatkowe info:

•    istnieje słaba korelacja między ilością płytek starczych, a stopniem otępienia

•    jest silna korelacja między ilością splotów neurofibrylamych z białka tau, a st.