plik


ÿþ© Copyright by Wydawnictwo Continuo Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1: 107 115 KSZTAACENIE USTAWICZNE CONTINUOUS MEDICAL EDUCATION (CME) Wybrane zagadnienia z neurologii dziecicej: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice  mo|liwo[ci diagnostyczne i lecznicze Selected problems in pediatric neurology: childhood epilepsy and cerebral palsy  possibilities in the diagnosis and treatment BARBARA STEINBORNA G Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik: dr hab. med. Barbara Steinborn A  przygotowanie projektu badania, B  zbieranie danych, C  analiza statystyczna, D  interpretacja danych, E  przygotowanie maszynopisu, F  opracowanie pi[miennictwa, G  pozyskanie funduszy Streszczenie W pracy przedstawiono aktualne definicje napadów i zespoBów padaczkowych oraz symptoma- tologi tych najcz[ciej wystpujcych w wieku rozwojowym. Podano tak|e wskazania do stosowania ró|nych leków przeciwpadaczkowych u dzieci. Poza tym omówiono symptomatologi mózgowego pora|enia dziecice- go oraz aktualne metody diagnostyczne i leczniczego usprawniania w tym zespole chorobowym. SBowa kluczowe: padaczka wieku rozwojowego, mózgowe pora|enie dziecice, diagnostyka, leczenie. Summary The current definitions of epileptic seizures and epileptic syndromes and symptomatology of the most frequent epilepsies in developmental age were presented in this paper. The recommendations of using antiepilep- tic drugs (AEDs) in childhood epilepsies were discussed, too. The symptomatology of cerebral palsy and current methods of used in diagnosis and rehabilitation in this syndrome were described. Key words: childhood epilepsy, cerebral palsy, diagnosis, treatment. sza zapadalno[ przypada na pierwszy rok |ycia. Padaczka u dzieci WspóBczynniki zapadalno[ci w tym przedziale  diagnostyka i leczenie wiekowym wynosz 72 250/100 000/rok [2]. Rozpoznanie padaczki polega na dokBadnym Definicja i epidemiologia padaczki okre[leniu rodzaju napadu padaczkowego, a szczególnie wyeliminowaniu innych przyczyn Padaczka jest zró|nicowanym, przewlekBym zaburzeD zachowania wystpujcych w sposób zespoBem chorobowym, w którym w sposób na- napadowy. Nastpny krok w diagnostyce tego ze- wrotowy wystpuj napady padaczkowe. Napa- spoBu chorobowego to zakwalifikowanie rozpo- dy padaczkowe s skutkiem przej[ciowego poja- znanych wcze[niej napadów padaczkowych do wienia si objawów zwizanych z nieprawidBo- odpowiedniego zespoBu padaczkowego [4]. w, nadmiern lub synchroniczn czynno[ci bioelektryczn mózgu. Przy diagnozowaniu pa- Napady padaczkowe daczki nale|y wykaza wystpienie u pacjenta przynajmniej jednego napadu padaczkowego, Napady padaczkowe przebiegaj z utrat a tak|e trwaBych zaburzeD czynno[ci mózgu, przytomno[ci lub bez [4, 5]. Objawy kliniczne które zwikszaj prawdopodobieDstwo wystpie- napadu padaczkowego zale| od lokalizacji nia kolejnych napadów padaczkowych oraz wy- zmian chorobowych w strukturach istoty szarej stpowanie nastpstw: neurobiologicznych, po- mózgu i mog mie zarówno charakter drgawek, znawczych, psychologicznych i spoBecznych [1]. drtwieD, cierpni, zmian w zachowaniu si pa- Padaczka jest czstym zespoBem chorobowym cjenta, a tak|e zaburzeD wzrokowych w postaci u dzieci i mBodzie|y. Wystpuje a| u 1,0% osób iluzji i omamów wzrokowych, sBuchowych lub w wieku rozwojowym. 50 60% wszystkich pada- wchowych i in. Napady mog wystpi na czek rozpoczyna si przed 16 r.|. [2, 3]. Najwik- podBo|u wielu zmian organicznych mózgu. Etio- PL ISSN 1734-3402 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 108 cechami klinicznymi pod wzgldem typu napa- Tabela 1. Etiologia napadów padaczkowych w za- dów, etiologii, cech EEG, rokowania oraz w nie- le|no[ci od wieku [5] których przypadkach tak|e odpowiedzi na nie- Wiek Etiologia napadów padaczkowych które lpp [8, 9]. Do 1 r.|. encefalopatia niedotlenieniowo- Metody diagnostyczne stosowane -niedokrwienna w rozpoznaniu padaczki krwotok wewntrzczaszkowy hipoglikemia W celu rozpoznania padaczki konieczne jest hipokalcemia stwierdzenie przynajmniej dwóch nieprowoko- wady rozwojowe wanych napadów padaczkowych. Wystpienie stwardnienie guzowate choroby metaboliczne jednego napadu padaczkowego nie stanowi do- statecznej podstawy do rozpoznania padaczki. 1 5 lat drgawki gorczkowe Wyjtkiem s tzw. padaczki odruchowe, wady rozwojowe o.u.n. w których napady wywoBywane s swoistymi stwardnienie guzowate choroby metaboliczne bodzcami czuciowymi (np. padaczka [wiatBoczu- infekcje wewntrzczaszkowe Ba, padaczka czytania itd.) [3 5]. Podobnie wyst- powanie w wieku rozwojowym nawrotowych 5 10 lat padaczki uwarunkowane genetycznie drgawek prowokowanych przez gorczk i na- 10 20 lat padaczki uwarunkowane genetycznie zwanych mianem drgawek gorczkowych nie jest urazy gBowy podstaw do rozpoznania padaczki [10]. Oprócz gorczki znane s tak|e inne czynniki, które mo- g obni|a próg pobudliwo[ci drgawkowej: de- logia napadów padaczkowych jest bardzo zró|ni- prywacja snu, odstawienie alkoholu, uraz gBowy, cowana i zale|y od wieku pacjenta (tab. 1) [4, 5]. miesiczka, infekcje, odstawienie benzodiazepin, Okre[lenie i rozpoznanie napadu padaczko- barbituranów, odwodnienie, hiperwentylacja, wego opiera si gBównie na wywiadzie lub obser- bByski [wietlne i in. [3]. wacji zmian zachowania chorego. Pomocnym W diagnostyce padaczki, a wBa[ciwie jej po- narzdziem jest badanie wideo-EEG polegajce twierdzeniu i ustaleniu rodzaju zespoBu padacz- na jednoczesnej rejestracji zmian zachowania si kowego, najwa|niejsz rol odgrywa badanie pacjenta i zapisu czynno[ci bioelektrycznej EEG [3, 4, 8, 11]. Nawet u poBowy pacjentów le- mózgu (EEG) [6]. Rozpoznanie ró|nicowe napa- czonych z powodu padaczki zapis EEG mo|e by dów padaczkowych polega na wykluczeniu wy- prawidBowy i w takich przypadkach zaleca si stpowania: omdleD ortostatycznych, napadów stosowanie ró|nych metod aktywacji zapisu EEG, afektywnego bezdechu, Bagodnych napadowych za- tj.: hiperwentylacj, fotostymulacj czy deprywa- wrotów gBowy, migreny, tików, napadowych cj snu [6, 11]. Przy trudno[ciach w rozpoznaniu ruchów choreoatetotycznych i dystonicznych  rodzaju napadów konieczne jest badanie wielo- zwykle polekowych, stanów lkowych  napa- godzinne EEG lub wideo-EEG [4, 6, 8, 11]. dów paniki, zatrucia lekami, zaburzeD rytmu ser- W celu ustalenia etiologii napadów nale|y ca, napadowej senno[ci (narkolepsji), przyczyn wykona badania neuroobrazowe, tj. tomografi metabolicznych i napadów psychogennych rze- komputerow (TK) gBowy lub rezonans magne- komopadaczkowych. Przy napadach wystpuj- tyczny (MR) gBowy [3]. cych we [nie nale|y wykluczy sennowBództwo, mioklonie przysenne, lki nocne i inne paraso- Klasyfikacje napadów padaczkowych mnie [4, 7]. DokBadne okre[lenie napadu padaczkowego Wyró|nia si dwa typy napadów, tzw. cz- ma podstawowe znaczenie w diagnostyce zespo- [ciowe (ogniskowe albo o zlokalizowanym po- Bów padaczkowych i jest jednocze[nie podstaw cztku), oraz napady uogólnione (drgawkowe do wyboru odpowiedniego leku przeciwpadacz- i niedrgawkowe). W[ród napadów cz[ciowych kowego (lpp) [3]. wyró|nia si tzw. napady proste i zBo|one. W czasie napadu cz[ciowego prostego nie ma zaburzeD [wiadomo[ci, natomiast w czasie napa- ZespoBy padaczkowe du cz[ciowego o symptomatologii zBo|onej s Oprócz dokBadnego okre[lenia napadu pa- obserwowane zaburzenia [wiadomo[ci. Napady daczkowego wa|ne jest tak|e zakwalifikowanie cz[ciowe mog ulec wtórnemu uogólnieniu napadów padaczkowych do tzw. zespoBu pa- i mie posta napadu toniczno-klonicznego [12]. daczkowego [3, 4, 8]. Mianem zespoBu padacz- Symptomatologia napadów cz[ciowych pro- kowego nazywa si wyodrbnion jednostk kli- stych jest uzale|niona od lokalizacji ogniska nie- niczn, charakteryzujc si wzgldnie staBymi prawidBowych wyBadowaD czynno[ci bioelek- Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 109 trycznej istoty szarej. Napady mog wic mie dzi na podstawie obecnie dostpnych narzdzi charakter ruchowy, tj. drgawek. WyBadowania diagnostycznych, gBównie neuroobrazujcych. w korze czuciowej daj obraz napadowych dr- W zespoBach objawowych stwierdza si zmiany twieD, cierpni, halucynacji wzrokowych, sBu- chorobowe w ukBadzie nerwowym, które s przy- chowych, wchowych, zaburzeD o typie lku, czyn napadów padaczkowych [3, 4]. paniki, euforii, déjà vu lub jamais vu. Napady Padaczki uogólnione idiopatyczne lepiej pod- cz[ciowe zBo|one, dawniej okre[lane mianem daj si leczeniu ni| padaczki objawowe i czsto skroniowych lub napadów psychoruchowych, s ustpuj samoistnie. W[ród idiopatycznych pada- najczstsz form napadów cz[ciowych wyst- czek uogólnionych wyró|nia si m.in. padaczk pujcych u dorosBych. W czasie takiego napadu, dziecic i mBodzieDcz z napadami nie[wiado- trwajcego zwykle kilka minut, pacjent jest przy- mo[ci. Dziecica padaczka nie[wiadomo[ci po- tomny, ale nie speBnia poleceD, czsto mo|na ob- jawia si w wieku szkolnym, a napady ustpuj serwowa automatyzmy (np. mlaskanie, cmoka- na ogóB najpózniej we wczesnym wieku dojrza- nie, |ucie, zapinanie guzików, powtarzanie tych Bym. MBodzieDcza padaczka nie[wiadomo[ci roz- samych sBów, spacerowanie, szarpanie odzie|y). poczyna si w okresie dojrzewania i czsto towa- Objawy te s okryte niepamici. Po napadach rzysz jej napady toniczno-kloniczne. Dziecica mo|e wystpi sen ponapadowy [4, 13]. padaczka nie[wiadomo[ci jest prawdopodobnie Napady uogólnione (te z utrat przytomno[ci) zwizana genetycznie z mBodzieDcz padaczk s efektem szerzenia si wyBadowaD bioelektrycz- nie[wiadomo[ci i mBodzieDcz padaczk mioklo- nych obustronnie w korze mózgowej. Najbar- niczn oraz napadami toniczno-klonicznymi dziej znane z nich to napady toniczno-kloniczne, przysennymi (okresu budzenia si) [4, 8]. które s zwykle poprzedzone krzykiem z nast- Padaczki uogólnione objawowe lub krypto- powym upadkiem i drgawkami oraz przygryzie- genne wieku rozwojowego to przede wszystkim niem jzyka i nietrzymaniem moczu. Z kolei na- zespóB Westa (ZW) i Lennox-Gastaut (ZLG), które pady nie[wiadomo[ci, które zwykle wystpuj okre[lane s mianem tzw. encefalopatii padacz- u dzieci, ale tak|e u mBodzie|y, trwaj bardzo kowych [15, 16]. Napady w przebiegu ZW poja- krótko, okoBo 5 10 s i zazwyczaj w postaci seryj- wiaj si w okresie niemowlcym i polegaj na nej. Napady miokloniczne to nagBe zrywania nagBych symetrycznych zgiciach lub wypro[cie mi[niowe o charakterze skurczu lub rozkurczu tuBowia z jednoczesnym wyprostem i uniesie- mi[ni. Napady kloniczne polegaj na rytmicz- niem koDczyn górnych i koDczyn dolnych. Wy- nych skurczach mi[ni, gBównie koDczyn, szyi stpuj zazwyczaj seriami i nosz te| nazw na- i twarzy. Z kolei napady toniczne charakteryzuj padów skBonów [8]. Do charakterystycznych si nagBym skurczem mi[ni prostowników i pro- cech ZW nale| tak|e: tzw. hipsarytmia w zapi- wadz do nagBego upadku, z jednoczesn utrat sie EEG oraz opóznienie rozwoju. W okoBo 3/4 przytomno[ci. Napady atoniczne polegaj na na- przypadków ZW napady maj charakter objawo- gBej utracie napicia mi[niowego z upadkiem wy. W tych przypadkach konieczna jest szcze- poBczonym czsto z urazami [4, 13]. góBowa diagnostyka neuroobrazowa, badania metaboliczne i genetyczne [8, 16]. ZespóB Lennox-Gastaut (ZLG) jest jednym Klasyfikacja zespoBów padaczkowych z najci|szych zespoBów padaczkowych rozpo- Klasyfikacja zespoBów padaczkowych zostaBa czynajcych si w dzieciDstwie (przed 8 r.|.). opracowana przez Komisj ds. Klasyfikacji Pada- Charakteryzuje si wystpowaniem triady obja- czek i ZespoBów Padaczkowych MLPP (tab. 2) [9, wów: 1) napadów padaczkowych o zró|nicowa- 14]. Przy diagnozowaniu zespoBów padaczko- nej morfologii, 2) charakterystycznych zmian wych opieramy si na ocenie typów napadów, w EEG, 3) opóznionego rozwoju umysBowego wieku wystpienia padaczki, rodzinnego cha- z zaburzeniami zachowania. U okoBo 2/3 pacjen- rakteru napadów, a tak|e swoistych objawach tów z ZLG mo|na zaobserwowa wcze[niej wy- przedmiotowych/neurologicznych i charaktery- stpujce cechy dysfunkcji o.u.n. Rokowanie jest stycznych zmianach w zapisie EEG [9, 14]. Naj- zwykle niepomy[lne [8, 16]. czstszy typ padaczek u dzieci to padaczki uo- ZespoBy padaczkowe zlokalizowane cechuje gólnione, o charakterze idiopatycznym, krypto- obecno[ ogniska padaczkowego w okre[lonym gennym (prawdopodobnie objawowym) lub miejscu. Idiopatyczne zespoBy padaczkowe zwy- objawowym [9, 14]. W zespoBach i padaczkach kle Batwo poddaj si leczeniu farmakologiczne- idiopatycznych nie stwierdza si |adnych zmian mu. Najczstszym typem padaczek dziecicych w OUN, napady maj pocztek w okresie dzie- jest tzw. Bagodna padaczka dziecica z iglicami ciDstwa lub okresie dojrzewania i prawdopodob- w okolicy centralnoskroniowej, wystpuje a| nie maj podBo|e genetyczne. Z kolei w zespo- u 1/4 wszystkich dzieci leczonych z powodu pa- Bach kryptogennych podejrzewa si objawowy daczki [8]. Napady, które u ponad 1/3 dzieci wy- charakter napadów, ale nie mo|na tego stwier- stpuj w nocy, polegaj na wystpowaniu zabu- Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 110 Tabela 2. Midzynarodowa klasyfikacja padaczek i zespoBów padaczkowych [9, 14] Padaczki i zespoBy o zlokalizowanym pocztku  zlokalizowane (ogniskowe lub cz[ciowe) 1) Idiopatyczne padaczki: " Bagodna padaczka dziecica z iglicami w okolicy centralno-skroniowej, " padaczka dziecica z wyBadowaniami w okolicy potylicznej 2) Padaczki objawowe Padaczki i zespoBy uogólnione 1) Idiopatyczne padaczki: " Bagodne rodzinne drgawki noworodków, " Bagodne drgawki noworodków, " Bagodna padaczka miokloniczna niemowlt, " dziecica padaczka nie[wiadomo[ci, " mBodzieDcza padaczka nie[wiadomo[ci, " mBodzieDcza padaczka miokloniczna, " padaczka z napadami toniczno-klonicznymi okresu budzenia si 2) Inne padaczki idiopatyczne 3) Padaczki kryptogenne lub objawowe " zespóB Westa, " zespóB Lennox-Gastaut, " padaczka miokloniczno-astatyczna, " padaczka z mioklonicznymi napadami nie[wiadomo[ci 4) Objawowe padaczki " nieswoiste zespoBy padaczkowe: wczesna miokloniczna encefalopatia, wczesna niemowlca encefalopatia padaczkowa z okresami ciszy i wyBadowaD, inne objawowe uogólnione padaczki, " swoiste zespoBy (napady padaczkowe w przebiegu wielu stanów chorobowych, np. metabolicznych, spi- chrzeniowych itd.) ZespoBy nieokre[lone 1) z ogniskowymi i uogólnionymi napadami: " drgawki noworodkowe, " ci|ka miokloniczna padaczka niemowlt, " padaczka z cigBymi wyBadowaniami zespoBów iglica fala wolna we [nie, " nabyta afazja padaczkowa (zespóB Landaua-Kleffnera), " inne niesklasyfikowane zespoBy ZespoBy specjalne 1) z napadami o swoistym sposobie wyzwalania: " drgawki gorczkowe, " napady zwizane ze szczególnymi sytuacjami, jak: stres, zmiany hormonalne, leki, odstawienie alkoholu czy deprywacja snu 2) izolowane, nieprowokowane napady 3) przewlekBa postpujca padaczka wieku dziecicego  epilepsia partialis continua rzeD czuciowo-ruchowych w obrbie twarzy, j- Czsto te napady ulegaj wtórnemu uogólnieniu. zyka, warg, nadmiernego wydzielania [liny, za- W padaczkach czoBowych wystpuj pr|enia hamowaniu mowy lub drgawkach klonicznych toniczne i dystoniczne jednej lub kilku koDczyn. twarzy [3, 8]. Tak|e te napady czsto ulegaj wtórnemu uogól- Padaczki zlokalizowane wystpuj u dzieci, nieniu. Zjawiska czuciowe oraz zaburzenia mo- u których stwierdza si ró|ne zmiany struktural- wy pojawiaj si w napadach padaczkowych ne w o.u.n., takie jak: wady rozwojowe mózgu, z pBata ciemieniowego. Zaburzenia widzenia martwica niedokrwienna i in. W zale|no[ci od i omamy wzrokowe to objawy pojawiajce si lokalizacji takich zmian i obrazu napadów pa- w padaczkach pBata potylicznego [4]. daczki te dzieli si na skroniowe, czoBowe, cie- W[ród padaczek i zespoBów nieokre[lonych mieniowe i potyliczne [9, 14]. Ich symptomato- najcz[ciej wymienia si tzw. drgawki noworod- logia, zwBaszcza tych wychodzcych z pBata kowe, które mog mie posta drgawek tonicz- skroniowego, zale|y od wieku pacjenta. U ma- nych i wieloogniskowych drgawek klonicznych. Bych dzieci przewa|aj objawy ruchowe i proste Mog te| wystpowa bezdechy. Najczstsz automatyzmy, u starszych dzieci rozpoczynaj przyczyn drgawek okresu noworodkowego jest si jako napady cz[ciowe proste z zaburzenia- encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna, mi sBuchowymi lub wchowymi, po czym wyst- rzadziej natomiast: hipoglikemia, zaburzenia puj zaburzenia [wiadomo[ci i automatyzmy. elektrolitowe, zaka|enia wewntrzczaszkowe Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 111 i in. Do tej pory opisano kilkadziesit ró|nych ze- lpp stosowane w poszczególnych rodzajach pada- spoBów padaczkowych [4, 8, 17]. czek/zespoBach padaczkowych u dzieci [18, 19]. Dobór odpowiedniego lpp do typu napadów u pacjentów z nowo rozpoznan padaczk daje Leczenie padaczki mo|liwo[ tBumienia napadów u 60 70% pacjen- Rozpoczcie leczenia przeciwpadaczkowego tów. OkoBo 30 40% pacjentów, u których nie musi by poprzedzone wnikliw diagnostyk osignito kontroli napadów po pierwszym lpp, symptomatologii napadów, dokBadnego okre[le- mo|e liczy na popraw po zmianie leczenia na nia, je[li to mo|liwe, zespoBu padaczkowego inny lpp, a tylko niewielka grupa pacjentów wy- i rozpoznania ewentualnej etiologii napadów. maga stosowania polietarpii [22]. Wybór lpp powinien by tak|e oparty na zna- W przypadku niepowodzenia farmakoterapii jomo[ci profilu farmakologicznego leku, mecha- u dzieci stosuje si równie| leczenie przy zasto- nizmu jego dziaBania oraz wystpowania poten- sowaniu diety ketogennej [23], stymulacji nerwu cjalnych objawów niepo|danych. Stosuje si le- bBdnego [24], a tak|e leczenia operacyjnego ki o mo|liwie szerokim spektrum dziaBania [18, [25]. Niektóre padaczki, tzw. Bagodne, stanowi 19]. Do koDca lat osiemdziesitych XX w. stoso- wzgldne wskazanie do wBczenia lpp, podobnie wano nastpujce lpp: fenobarbital (PB), fenytoi- jak i padaczki z rzadkimi napadami oraz z napa- n (PHT), prymidon (PRM), etosuksymid (ESM), dami wystpujcymi we [nie, je[li nie maj cha- karbamazepin (CBZ), benzodiazepiny (BZP), rakteru objawowego [3]. Standardy postpowania kwas walproinowy (VPA). Podawanie tych leków w padaczce w Polsce zostaBy opracowane i opu- zwizane byBo z mo|liwo[ci wystpienia obja- blikowane przez specjaln komisj Polskiego To- wów neurotoksycznych i idiosynkratycznych warzystwa Epileptologii [7]. [20]. Przez ostatnie kilkana[cie lat wprowadzono do leczenia padaczki wiele nowych lpp. S to Mózgowe pora|enie dziecice midzy innymi: felbamat (FBM), gabapentyna  diagnostyka i postpowanie (GBP), lamotrygina (LTG), lewetyracetam (LEV), okskarbazepina (OXC), tiagabina (TGB), topira- Terminem  mózgowe pora|enie dziecice mat (TPM), wigabatryna (VGB), zonisamid (ZNS) (mpd) okre[la si zespóB objawów klinicznych [21]. Leki te charakteryzuj si przede wszystkim dotyczcych nieprawidBowo[ci narzdu ruchu tzw. liniow kinetyk, praktycznie nie indukuj i postawy, zwizanych z uszkodzeniem rozwija- enzymów wtrobowych i rzadko wchodz w in- jcego si o.u.n. Z punktu widzenia klinicznego terakcje lekowe [21]. W tabeli 3 przedstawiono mpd nie jest jednostk chorobow, lecz zespo- Tabela 3. Leczenie padaczki u dzieci Rodzaj padaczki/ Leki pierwszego rzutu Leki drugiego rzutu Leki trzeciego rzutu zespoBu padaczkowego Napady ogniskowe CBZ/OXC TPM PB i wtórnie uogólnione LTG PHT LEV VPA TGB GBP Napady uogólnione VPA LTG toniczno-kloniczne TPM Dziecica i mBodzieDcza VPA TPM padaczka z napadami LTG nie[wiadomo[ci ETH ZespóB Westa VGB LTG ACTH ACTH TPM BZP VPA ZNS ZespóB Lennox-Gastaut FBM BZP ACTH LTG VPA TPM ZNS VGB PB MBodzieDcza padaczka VPA TPM PB, BZP miokloniczna LTG Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 112 Bem objawów, które nie maj charakteru postpu- PodziaBy mpd jcego, ale mog zmienia swoje nasilenie w |y- ciu chorego [26, 27]. Mpd jest grup zaburzeD Najcz[ciej u|ywany jest podziaB zapropono- o ró|nym obrazie klinicznym i heterogenn pod wany przez Ingrama [26, 27, 31], w którym wy- wzgldem etiologii, ale o podobnych problemach odrbniono nastpujce postaci: i potrzebach medycznych, edukacyjnych i spo- 1) obustronne pora|enie poBowicze, Becznych. 2) obustronne pora|enie kurczowe, W[ród czynników przyczynowych wyró|nia 3) pora|enie poBowicze, si: czynniki dziaBajce na pBód w okresie ci|y, 4) posta mó|d|kow, porodu lub w tzw. okresie okoBoporodowym. 5) posta pozapiramidow, Najwiksze znaczenie w rozwoju objawów cho- 6) posta mieszan. robowych maj: zespóB niedotlenieniowo-niedo- Innym, równie| stosowanym przez klinicy- krwienny, wcze[niactwo, maBa masa urodzenio- stów, jest podziaB autorstwa Hagberga i zakBada wa, procesy zapalne, wylewy [ródczaszkowe  on istnienie tzw. zespoBów spastycznych (mono- okoBokomorowe, [ródkomorowe, stany hiperbili- paretycznych, hemiparetycznych, triparetycz- rubinemii, choroby matki w okresie ci|y (m.in. nych i tetraplegicznych), mó|d|kowego i dyski- gestozy EPH), stosowane leki, palenie papiero- netycznych [26, 27, 31]. sów, picie alkoholu itp. Wskaznik rozpowszechnienia mpd wynosi Rozpoznanie 1,4 3/1000 |ywo urodzonych dzieci. Nie zmieniB si od 30 lat, mimo znacznego rozwoju technik Rozpoznanie mpd czsto jest mo|liwe dopie- monitorowania pBodu i poprawy prze|ywalno[ci ro po wielokrotnym badaniu pacjenta i dBugiej noworodków, szczególnie tych z maB mas uro- obserwacji jego rozwoju. Zaburzenia ruchów dzeniow [28 30], ale przy istnieniu niepoddaj- i postawy pojawiaj si stopniowo, std wa|na cych si modyfikowaniu czynników, które wpBy- jest dBugofalowa obserwacja dzieci [29, 31]. waj na pBód. Mpd cz[ciej wystpuje u chBop- W ustaleniu rozpoznania powinno uwzgldni ców ni| u dziewczt. si wywiad prenatalny i okoBoporodowy, tj. za- gro|enia i choroby w ci|y oraz nieprawidBowo- [ci przebiegu porodu, a tak|e odchylenia w bada- Obraz kliniczny niu noworodka. Poza tym istotna jest znajomo[ Objawy kliniczne s widoczne od wczesnego norm neurorozwojowych oraz automatyzmów okresu |ycia dziecka, co potwierdza badanie postawy, odruchów prostowania, ocena napicia neurologiczne. Dysfunkcja ruchu i postawy, mi[niowego i zakresu ruchów [31]. opóznienie w rozwoju psychoruchowym, niedo- wBady koDczyn, zespoBy ruchów mimowolnych, Badania pomocnicze zaburzenia zborno[ci, nieprawidBowo[ci rozwoju mowy, uszkodzenia sBuchu, wzroku oraz padacz- Mpd czsto wi|e si z wystpowaniem zmian ka i inne  to objawy, które mog pojawi si niedotlenieniowo-niedokrwiennych w o.u.n., u dziecka z mpd (tab. 4). które Batwo uwidoczni w badaniu MR gBowy Tabela 4. Objawy mpd [26, 27, 31] Obustronne pora- Obustronne pora- Pora|enie Posta Posta poza- |enie poBowicze |enie kurczowe poBowicze mó|d|kowa piramidowa " czterokoDczynowy " niedowBad koD- " niedowBad poBowi- " hipotonia, opóz- " nieprawidBowe niedowBad czyn dolnych, czy, uszkodzenie nienie rozwoju formy ruchów spastyczny, zespóB zez, zaburzenia narzdu wzroku postawy i lokomo- i postawy, zabu- rzekomoopuszkowy, sBuchu, wzroku, " padaczka cji, zaburzenia rzona regulacja uszkodzenia mowy " upo[ledzenie roz- koordynacji ru- napicia mi[nio- narzdu wzroku " rozwój umysBowy woju umysBowego chów koDczyn wego i koordynacji " rozwój umysBowy  zazwyczaj  rzadko i tuBowia, opóz- ruchowej (ruchy opózniony w normie niony rozwój mimowolne: pl- " padaczka mowy, dyzartria sawicze, ateto- " rozwój umysBowy tyczne nieznacznie " dyskinezy mi[ni opózniony artykulacyjnych  zaburzenia mowy, zaburzenia sBuchu Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 113 [30]. Zmiany te maj charakter leukomalacji oko- rozwojowe) opieraj si na pewnych cechach Bokomorowych, poszerzenia ukBadu komorowe- mózgu: jego plastyczno[ci, mo|liwo[ci integracji, go, [cieczenia ciaBa modzelowatego, czsto nie- przede wszystkim ruchu, i zmienno[ci rozwoju widocznych w obrazach TK. RozlegBo[ tych psychoruchowego [33]. Etapy rozwoju psychoru- zmian koreluje ze stopniem upo[ledzenia umy- chowego s zwizane ze stopniem i szybko[ci sBowego oraz wspóBistnieniem innych objawów dojrzewania struktur o.u.n. Usprawnianie w me- mpd (dysfunkcji wzroku, mowy, zaburzeD kon- todzie Bobathów ma uBatwi i nauczy prawidBo- centracji uwagi i pamici) [30]. W niedojrzaBym wych czynno[ci ruchowych przez hamowanie mózgu, oprócz cech leukomalacji okoBokomoro- nieprawidBowych, patologicznych odruchów wych, wystpuj tak|e zmiany o charakterze po- i utrwalenie tych fizjologicznych. W planie stoso- renecefali (dziurowato[ci) pokrwotocznej. wanego usprawniania ruchowego w NDT mo|na Stosowanie innych metod diagnostycznych, zauwa|y tendencj do odtworzenia prawi- np. EEG, mo|e mie tylko uzasadnienie przy dBowego, ontogenetycznego wzorca rozwoju podejrzeniu padaczki. i hamowania przetrwaBych automatyzmów ru- chowych i wspóBruchów koDczyn i ciaBa. Temu celowi sBu|y technika wspomagania w celu wy- Leczenie/postpowanie zwolenia ruchów w postaci najbardziej zbli|onej Rozpoznanie mpd wymaga przyjcia postawy do prawidBowej. Usprawnianie dzieci metod Bo- wyczekujcej, a jednocze[nie podjcia stymula- bathów mo|e rozpocz si ju| nawet przed cji rozwoju dziecka i usprawniania go. Uspraw- ukoDczeniem 6 miesica |ycia, najlepiej wtedy, nianie dziecka z mpd ma na celu wBczenie go gdy zostanie dostrze|ona jaka[ nieprawidBowo[. w [rodowisko zdrowych rówie[ników. Podkre[la si te| potrzeb wykorzystania i utrwa- Leczenie pacjentów z mpd ma charakter obja- lania wyuczonych umiejtno[ci w czynno[ciach wowy. Sprowadza si do Bagodzenia skutków dys- codziennych. Zestawy wiczeD autorstwa Boba- funkcji narzdu ruchu oraz zapewnienia kontroli thów zapewniaj tak|e modyfikacj napicia postawy. Rehabilitacja powinna by dBugofalowa, mi[niowego [27, 33]. kompleksowa i mie charakter interdyscyplinarny. Metoda Vojty  to forma usprawniania dzieci Opiek nad dzieckiem z mpd sprawuje wielospe- z grupy  ryzyka , szczególnie z nieprawidBowymi cjalistyczny zespóB zBo|ony z fizjoterapeuty, lekarza czynno[ciami odruchowymi. Stosowane wicze- neurologa, psychologa, logopedy [27]. Prowadzi nia w tej metodzie to przede wszystkim wyzwala- si leczenie usprawniajce i stosuje si zabiegi nie odruchów peBzania, najprostszej formy loko- ortopedyczne, a tak|e farmakologiczne. Leczenie mocji czBowieka, oraz wyzwalanie ruchów obra- usprawniajce ma na celu przystosowanie pacjenta cania si wokóB wBasnej osi ciaBa. Nauka tych do samodzielno[ci i niezale|no[ci. W leczeniu cho- czynno[ci odbywa si przez dra|nienie/ucisk [ci- rych z mpd stosuje si tzw. swoiste, jak i alternatyw- [le okre[lonych punktów, nazywanych  strefami ne metody usprawniania [32]. W[ród swoistych me- dra|nienia/wyzwalania . W przypadku niedo- tod usprawniania dzieci z mózgowym pora|eniem wBadów ruchowych nie obserwuje si czynno[ci dziecicym stosuje si: metod usprawniania neu- ruchowej, a jedynie izometryczne skurcze mi[ni rorozwojowego (NDT  Bobath), metod odrucho- zaanga|owanych w t czynno[, co przez czste wej lokomocji wedBug Vojty oraz metod kierowa- powtarzanie mo|e przyczyni si do zwikszenia nego nauczania wedBug Petö. Alternatywn metod siBy mi[niowej [27]. Stosowane uciski, pobudza- usprawniania w mpd jest metoda filadelfijska nie czynno[ci ruchowych w metodzie Vojty jest (G. Domana) i metoda Kabata-Knott (Proprioceptiv prowadzone tak|e przez rodziców dzieci. Neuromuscular Facilitation  PNF). Leczenie farmakologiczne zarówno spastyki, ZaBo|enia metody Bobathów (NDT  Neuro- jak i innych objawów wspóBistniejcych ma cha- developmental Treatment  usprawnianie neuro- rakter objawowy. Pi[miennictwo 1. Fischer R, Emde-Boas SW, Blume WT, et al. Epileptic seizures and epilepsy: Definitions proposed by the Interna- tional League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46(4): 470 472. 2. Hauser WA. Epidemiology of epilepsy in children. Neurosurg Clin Am 1995; 6: 419 429. 3. Panayiotopoulos CP. Epileptic syndromes and their treatment. London: Springer-Verlag Ltd.; 2007. 4. Panayiotopoulos CP. The epilepsies. Seizures, syndromes and management. Oxfordshire: Bladon Medical Publi- shing; 2005. 5. Appelton R, Gibbs J. Epilepsy in childhood and adolescence. London: Martin Dunitz Ltd.; 1998. 6. Gurda B, Nowak R, Galas-Zgorzalewicz B. Zastosowanie wideo-EEG w diagnostyce zespoBów padaczkowych. Neurol Neurochir Pol 2000; Supl. 2: 77 87. Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 114 7. Majkowski J. Standardy diagnostyki i leczenia chorych z padaczk w Polsce. Epileptologia 2002; 10(2): 109 130. 8. Roger J, Bureau M, Dravet C, et al. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Montrouge: John Libbey Eurotext; 2005. 9. Engel JJ. ILAE classification of epilepsy syndromes. Epilepsy Res 2006; 70(2 3): 5 10. 10. Wendorff J. Drgawki gorczkowe. Etiologia, diagnostyka, leczenie. Lublin: Bifolium; 2001. 11. Jan MMS. Assessment of the utility of paediatric electroencephalography. Seizure 2002;11: 99 103. 12. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489 501. 13. Guberman A, Bruni J. Essential of clinical epilepsy. Ed. 2. Boston: Butterworth Heinemann; 1999. 14. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389 399. 15. Dulac O. Epileptic encephalopathy. Epilepsia 2001; 42(Suppl. 3): 23 26. 16. MarszaB E. Encefalopatie padaczkowe wieku dziecicego. Neurol Dziec 2002; 11(21): 101 112. 17. Panayiotopoulos CP. Clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. London: Springer-Verlag Ltd.; 2007. 18. Guerrini R, Arzimanoglou A, Brouwer OF. Rationale for treating epilepsy in children. Epilepsia 2002; 4(Suppl. 2): S9 S21. 19. Józwiak S. Standardy farmakologicznego leczenia padaczki u dzieci. Standardy Med 2002; 4(30): 3 10. 20. Steinborn B. Prowadzenie leczenia przeciwpadaczkowego z punktu widzenia objawów niepo|danych. W: Józwiak S, red. Postpy w diagnostyce i leczeniu chorób ukBadu nerwowego u dzieci. Wydawnictwo Bifolium: Lu- blin; 2004. 21. Bialer M, Johannesen SI, Kupferberg HJ, et al. Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Sixth Eilat Conference (EILAT VI). Epilepsy Res 2002; 51(1 2): 31 71. 22. Deckers CLP, Hekster YA, Keyser A et al. Monotherapy versus polytherapy for epilepsy: a multicenter double-blind randomized study. Epilepsia 2002; 42(11): 1387 1394. 23. Nordli D. The ketogenic diet: uses and abuses. Neurology 2002; 58(12, Suppl. 7): S21 S24. 24. Morris III GL, Mueller WM. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. Neurology 1999; 53: 1731 1735. 25. Holmes G. Epilepsy surgery in children: when, why, and how. Neurology 2002; 58(12, Suppl. 7): S13 S20. 26. MichaBowicz R. Mózgowe pora|enie dziecice. Wyd. 2. Warszawa: PZWL; 1993. 27. MichaBowicz R. Mózgowe pora|enie dziecice. Wyd. 3. Warszawa: PZWL; 2001. 28. Clark SL, Hankins GD. Temporal and demographic trends in cerebral palsy  fact and fiction. Am J Obestet Gyne- col 2003; 188(3): 628 633. 29. Galas-Zgorzalewicz B, Gurda B, KluczyDski A i wsp. Epidemiologia mózgowego pora|enia dziecicego. W: Dni Neurologii Dzieci i MBodzie|y:  Postpy w rehabilitacji w chorobach ukBadu nerwowego u dzieci . PoznaD; 1993: 46 49. 30. KuBak W, Sobaniec W. Mózgowe pora|enie dziecice  standardy postpowania. Standardy Med 2004; 6(14): 46 49. 31. CzochaDska J. Neurologia dziecica. Warszawa: PZWL; 1998. 32. Domagalska M, Czupryna K, Szopa A, Nowotny J. Specyficzne i alternatywne sposoby terapii dzieci z pora|eniem mózgowym. Neurol Dziec 2005; 14(27): 7 15. 33. Matyja M, Domagalska M. Podstawy usprawniania neurorozwojowego wedBug Berty i Karela Bobathów. Katowi- ce: Zlska Akademia Medyczna; 1998. Adres do korespondencji: Dr hab. med. Barbara Steinborn Katedra i Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego UM ul. Przybyszewskiego 49 60-355 PoznaD Tel.: (061) 869-12-55 Fax: (061) 869-15-53 E-mail: bstein@amp.edu.pl Praca wpBynBa do Redakcji: 21.12.2007 r. Po recenzji: 10.01.2008 r. Zaakceptowano do druku: 22.01.2008 r. B. Steinborn " Neurologia dziecica: padaczka wieku rozwojowego i mózgowe pora|enie dziecice 115 6. W celu ustalenia etiologii napadów padacz- Pytania dotyczce artykuBu kowych nale|y wykona nastpujce bada- 1. Najwiksza zapadalno[ na padaczk u dzie- nia dodatkowe: ci przypada na: a) badanie EEG, a) okres dojrzewania, b) badanie MR gBowy lub TK gBowy, b) okres noworodkowy, c) badanie psychologiczne, c) okres niemowlcy, d) badanie RTG czaszki d) we wszystkich przedziaBach wiekowych jest podobna. 7. Wybór leku przeciwpadaczkowego zale|y przede wszystkim od: 2. Padaczki odruchowe charakteryzuj si wy- a) rodzaju napadów padaczkowych, stpowaniem napadów pod wpBywem: b) przyczyny napadów, a) bodzców [wietlnych, c) objawów niepo|danych, b) bodzców dzwikowych, d) postaci leku. c) czytania, d) wszystkie odpowiedzi s prawidBowe. 8. Mózgowe pora|enie dziecice jest zespoBem objawów o charakterze: 3. Napadowe automatyzmy s zaliczane do na- a) zaburzeD narzdu ruchu, stpujcych typów napadów padaczkowych: b) zaburzeD postawy i zaburzeD intelektu, a) napadów ogniskowych prostych, c) zaburzeD narzdu ruchu i postawy, b) napadów ogniskowych zBo|onych, d) zaburzeD narzdu ruchu i zaburzeD inte- c) napadów wtórnie uogólnionych, lektu. d) napadów uogólnionych. 9. Ruchy mimowolne wystpuj w mózgowym 4. Mioklonie to: pora|eniu dziecicym w postaci: a) nagBe zrywania mi[niowe o charakterze a) mó|d|kowej, skurczu lub rozkurczu mi[ni, b) pozapiramidowej, b) rodzaj napadów nie[wiadomo[ci, c) obustronnego pora|enia poBowiczego, c) rodzaj napadów klonicznych, d) obustronnego pora|enia kurczowego. d) |adna z odpowiedzi nie jest prawidBowa. 10. Leczenie mózgowego pora|enia dziecicego 5. ZespoBy padaczkowe idiopatyczne to: polega na: a) zespoBy o nieznanej etiologii, a) Bagodzeniu skutków dysfunkcji narzdu b) zespoBy o podBo|u genetycznym, ruchu i zapewnienia kontroli postawy, c) nie wyodrbniono takich zespoBów, b) podawaniu leków zmniejszajcych napi- d) padaczki wieku niemowlcego. cie mi[niowe, c) stosowaniu leków przeciwpadaczkowych, d) w mózgowym pora|eniu dziecicym nie stosuje si |adnych form leczenia. PrawidBowe odpowiedzi na s. 106. KOMUNIKATY Polskie Towarzystwo Medycyny Rodzinnej Aby zosta czBonkiem PTMR nale|y: 1. wypeBni deklaracj czBonkowsk (dostpna w sekretariacie lub na stronach internetowych) 2. ui[ci opBat wpisow (jednorazowo) w wysoko[ci 20 PLN 3. opBaca regularnie skBadk (jeden raz w roku)  60 PLN Nr konta PTMR: 47 1370 1356 0000 9540 3500 0110 BISE BANK S.A. I OddziaB we WrocBawiu ul. {migrodzka 11 a/b, 51-118 WrocBaw Katedra i ZakBad Medycyny Rodzinnej we WrocBawiu ul. W. Syrokomli 1, 51-141 WrocBaw tel.: +48 (071) 325-51-26 tel./fax: +48 (071) 325-43-41 http://www.zmr.am.wroc.pl Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zaka|eD HPV (PTPZ-HPV) dotyczce stosowania profilaktycznych szczepionek przeciw HPV Polish Association for HPV Prevention recommendations for vaccination against HPV Rekomendacje stanowi uzupeBnienie i rozszerzenie opublikowanych uprzednio rekomendacji ( Family Medicine & Primary Care Review 2007; 9, 1: 170 173) opracowanych przy udziale:  Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej,  Sekcji Patologii Szyjki Macicy, Kolposkopii i Cytologii Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego,  Polskiego Komitetu Zwalczania Raka,  Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego,  Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego,  Polskiego Towarzystwa Wakcynologicznego,  Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej jak równie| na podstawie wyników badaD klinicznych II i III fazy dwuwalentnej (HPV 16, HPV 18) i czterowalentnej (HPV 6, 11, 16, 18) szczepionki przeciw HPV, Charakterystyki Produktów Leczniczych (rejestracja EU i Polska) oraz zaleceD:  ACIP (CDC)  Advisory Committee on Immunization Practices (Centers for Disease Control),  ACOG  American College of Obstetricians & Gynecologists,  AAFP  American Academy of Family Practitioners [1 3]. Wieloletnie badania do[wiadczalne, kliniczne i epidemiologiczne udowodniBy zasadnicz rol wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV  Human Papillomavirus) w etiopatogenezie raka szyjki macicy (i cz[ci in- nych tzw. nowotworów HPV-zale|nych) [4]. Centralna rola HPV w genezie raka szyjki macicy oraz fakt, |e nie istniej leki zwalczajce HPV stanowiBy gBówne przesBanki do opracowania szczepionek profilak- tycznych przeciw HPV jako formy pierwotnej profilaktyki tego raka. W ubiegBym roku zostaBa wprowa- dzona pierwsza szczepionka przeciw czterem najcz[ciej wystpujcym tzw. genitalnym typom HPV, w tym dwóm typom wysokiego ryzyka onkogennego (HPV 16 i HPV 18) oraz dwóm typom tzw. niskiego ryzyka (HPV 6 i HPV 11). Czterowalentna szczepionka (SILGARD/GARDASIL) zarejestrowana jest w po- nad 80 krajach. W ostatnim czasie zarejestrowano, m.in. w Europie, szczepionk dwuwalentn (CERVA- RIX) przeciw HPV 16 i HPV 18. Od czasu opublikowania w marcu 2007 r. przez Polskie Towarzystwo Profilaktyki Zaka|eD HPV rekomendacji dotyczcych stosowania szczepionki czterowalentnej pojawiBo si wiele istotnych doniesieD naukowych stanowicych podstaw do uaktualnienia tych rekomendacji. Przegld nowych badaD nad szczepionkami P/HPV Skuteczno[ kliniczna szczepionek w zapobieganiu zmianom prekursorowym raka szyjki macicy W maju i czerwcu 2007 r. ukazaBy si cztery prace dostarczajce nowych danych, potwierdzajce sku- teczno[ szczepionki czterowalentnej [5 8]. Dwie z nich dotyczyBy wyników badaD III fazy nad t szcze- pionk [5, 7], natomiast w dwóch pozostaBych przedstawiono zbiorcze wyniki czterech badaD nad sku- teczno[ci szczepionki w zapobieganiu CIN 2/3, AIS (adenocarcinoma in situ) oraz innym chorobom oko- licy narzdów pBciowych i odbytu zwizanym z zaka|eniami HPV 6, 11, 16 i 18 [6, 8]. Najnowsze wyniki badaD nad szczepionk dwuwalentn przeciw HPV 16 i 18 zostaBy opublikowane w czerwcu 2007 r. ja- ko etapowa analiza badaD III fazy [9]. Wyniki wszystkich tych badaD wykazaBy bardzo du| skuteczno[ szczepionek (90 100%) w zapobieganiu [ródnabBonkowej neoplazji szyjki macicy stopnia [redniego i wy- sokiego (CIN 2/3), a w odniesieniu do szczepionki czterowalentnej tak|e w zapobieganiu gruczoBowemu rakowi szyjki macicy in situ (AIS) powodowanych HPV 16 i 18 u kobiet (w wieku do 26 roku |ycia dla szczepionki czterowalentnej i do 25 roku |ycia dla szczepionki dwuwalentnej), które uprzednio lub w czasie szczepieD nie byBy zaka|one tymi typami HPV (populacja  per-protocol ). Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zaka|eD HPV 119 W analizach typu ITT (intention-to-treat) wykazano, |e w populacji kobiet zaszczepionych przeciw HPV i obejmujcej tak|e kobiety z istniejcym zaka|eniem lub chorob spowodowan typem HPV wy- stpujcym lub nie w szczepionce, szczepienie zmniejsza istotnie, chocia| nie caBkowicie, odsetek zmian w szyjce macicy, w okolicy sromu, pochwy i odbytu w porównaniu do populacji nie zaszczepionej. Skuteczno[ kliniczna szczepionek w zapobieganiu zmianom prekursorowym raka sromu i pochwy Obserwacje 3-letnie kobiet w europejskiej populacji  per-protocol , które otrzymaBy szczepionk czte- rowalentn, wykazaBy jej 100% skuteczno[ nie tylko w zapobieganiu zmianom CIN 2/3, VIN 2/3 oraz VaIN 2/3 (odpowiednio: [ródnabBonkowych neoplazjach stopnia [redniego i wysokiego sromu i pochwy), stanowicych znaczc cz[ bezpo[rednich prekursorów raków sromu i pochwy, zwizanych z HPV 16 i 18 [10]. Dotychczas nie s dostpne dane wykazujce skuteczno[ kliniczn szczepionki dwuwalentnej w odniesieniu do zapobiegania rozwojowi zmian prekursorowych raka sromu i pochwy powodowanych typami HPV zawartymi w tej szczepionce. Szczepionki nie s skuteczne w eliminacji ju| istniejcego zaka|enia HPV Badania przeprowadzone nad szczepionk dwuwalentn nie wykazaBy jej |adnego wpBywu na uzyskiwa- nie remisji zaka|eD HPV u kobiet zaka|onych HPV przed przyjciem szczepienia, zarówno w perspekty- wie obserwacji 6. miesicznych jak i 12. miesicznych [11]. Wyniki te wskazuj jednoznacznie, |e szcze- pienia przeciw HPV maj charakter profilaktyczny i nie eliminuj ju| istniejcego zaka|enia ani zmian chorobowych wywoBanych przez te wirusy. Podobnych rezultatów spodziewa si mo|na w odniesieniu do szczepionki czterowalentnej. Znaczenie antygenów HPV-6 i HPV-11 w szczepionce Czterowalentna szczepionka, oprócz czsteczek wirusopodobnych typu HPV 16 i 18, zawiera dwa kom- ponenty typu HPV 6 i HPV 11. W badaniach III fazy szczepionka ta okazaBa si skuteczna w 100% (w po- pulacji ,,per-protocol  ) w zapobieganiu zmianom zwizanym z zaka|eniem HPV 6 i HPV 11, takim jak: brodawki pBciowe (kBykciny) sromu, pochwy, VIN 1, VaIN 1 oraz CIN 1 [5]. Znaczenie komponentów HPV 6 i HPV 11 w szczepionce jest wa|ne klinicznie. Brodawki okolicy narzdów pBciowych i odbytu wystpuj u okoBo 1% aktywnej seksualnie populacji, zwBaszcza w[ród osób mBodych [12]. Stwarzaj one du|e problemy terapeutyczne i charakteryzuj si du| nawrotowo[ci, znacznie ograniczajc aktywno[ pBciow chorych, przez co niekorzystnie wpBywaj na szeroko rozumiane zdrowie prokreacyjne. HPV 6 i 11 s tak|e odpowiedzialne za 95 100% przypadków tzw. nawracajcej brodawczakowato[ci dróg od- dechowych (recurrent respiratory papillomatosis). Równie| cz[ przypadków CIN 1 (ok. 10%) zwizana jest z zaka|eniami HPV 6 i/lub HPV 11 [12]. Std zastosowanie szczepionki czterowalentnej u osób nie zaka|onych bdzie chroniBo przed rozwojem dodatkowego spektrum zmian chorobowych zwizanych z HPV 6/11. Szacuje si, |e ochrona ta mo|e przynosi ponad 70% korzy[ci ekonomicznych w pierw- szych latach stosowania szczepieD populacyjnych [13]. Czas trwania skuteczno[ci klinicznej szczepionek Najnowsze badania wskazuj, |e okres utrzymywania si efektu profilaktycznego szczepionek wynosi przynajmniej 5 lat (tyle trwaj dotychczasowe obserwacje). W tym czasie utrzymuje si plateau przeciw- ciaB neutralizujcych, a w kr|eniu wystpuj komórki pamici immunologicznej, co sugeruje, |e okres protekcji mo|e by znacznie dBu|szy [14, 15]. Co wa|niejsze, w populacji osób uprzednio nie zaka|o- nych, szczepionka czterowalentna przez 5 lat (najdBu|sze obserwacje) wykazaBa 100% efekt profilaktycz- ny w odniesieniu do zmian wywoBanych przez HPV 6, 11, 16 lub 18, takich jak: brodawki okolicy narz- dów pBciowych oraz CIN 1 3 [16]. Utrzymujc si 4,5 roku skuteczno[ zapobiegania wystpowania przewlekBych zaka|eD HPV 16 i 18 oraz CIN2/CIN3 zwizanych z tymi typami HPV wykazano w odnie- sieniu do szczepionki dwuwalentnej [14]. Odporno[ wzgldem typów HPV, których antygeny nie s zawarte w szczepionkach  ochrona krzy|owa Wa|nym zagadnieniem zwizanym ze stosowaniem szczepionek przeciw HPV jest potencjalne zjawisko ochrony krzy|owej ( cross-protection ). Nale|y podkre[li, |e gBównym kryterium okre[lajcym skutecz- no[ ochrony krzy|owej, przyjtym przez WHO i FDA [17], jest w pierwszej kolejno[ci zdolno[ szcze- Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zaka|eD HPV 120 pionki do ochrony przed chorobami (np. CIN 1 3, AIS) zwizanymi z innymi ni| wystpujce w szcze- pionce typami HPV. Dodatkowym kryterium jest dBugotrwaBe utrzymywanie si zaka|enia (e" 12 miesicy) [17]. Pierwsze i jedyne dowody na istnienie ochrony krzy|owej w stosunku do zmian CIN 2/3 oraz AIS wywoBywanych przez inne ni| obecne w szczepionce typy HPV (Bcznie 10 typów onkogennych: HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) uzyskano po zastosowaniu szczepionki czterowalentnej [18]. W okresie 4 lat obserwacji Bczna skuteczno[ wyniosBa ponad 30%. Nale|y podkre[li, |e te typy HPV odpowiedzialne s dodatkowo (poza HPV 16 i 18) za ponad 20% raków szyjki macicy. W przypadku szczepionki dwuwalentnej wykazano dotychczas jedynie pewn skuteczno[ w zapobieganiu przetrwa- Bym 6-miesicznym infekcjom HPV 45 (59,1%), HPV 31 (36,1%) i HPV 52 (31,6%), natomiast po 12 mie- sicach skuteczno[ ta przeciw zaka|eniom onkogennymi typami HPV nieobecnymi w szczepionce wy- nosiBa 27,1% [9]. Skuteczno[ szczepionek w wy|szych grupach wiekowych Wikszo[ badaD nad skuteczno[ci szczepionek przeciw HPV zostaBa wykonana w populacji kobiet w wieku 15 26 lat. W jedynym dotychczas badaniu wykazano, |e szczepionka czterowalentna jest wy- soce skuteczna tak|e w grupie wiekowej 26 45 lat. Skuteczno[ ta w stosunku do wszystkich zmian cho- robowych (przetrwaBe zaka|enie, brodawki pBciowe oraz CIN) zwizanych z HPV 6, 11, 16, 18 wyniosBa 91%, przy czym skuteczno[ wobec zmian cytologicznych ASC-H i SIL wywoBanych przez HPV 16/18 wyniosBa 100% [19]. Nale|y podkre[li, |e wedBug zaleceD WHO, miar skuteczno[ci szczepionki w po- pulacji kobiet powy|ej 26 lat jest ochrona przed wystpowaniem zmian chorobowych (np. CIN), a nie jej immunogenno[ [17]. Wyniki tych badaD dostarczaj podstaw do szczepienia szczepionk czterowalent- n kobiet po 26 roku |ycia. W przypadku szczepionki dwuwalentnej nie wykazano, jak dotd, skutecz- no[ci klinicznej u kobiet powy|ej 25 r.|. W tej grupie wiekowej wykazano, |e szczepionka dwuwalent- na indukuje wzrost miana swoistych przeciwciaB przeciw HPV 16 i HPV 18, oczekujc niezbdnego wy- kazania, |e przekBada si to na skuteczno[ kliniczn tej szczepionki. Rekomendacje Wskazania do stosowania szczepionek przeciw HPV Szczepionki przeciw genitalnym typom HPV 16 i HPV 18 stosowane s do zapobiegania wystpieniu dys- plazji szyjki macicy wysokiego stopnia (CIN 2/3) oraz rakowi szyjki macicy, zwizanych przyczynowo z zaka|eniami tymi typami HPV. Szczepionka czterowalentna przeciw HPV 6, 11, 16, 18 dodatkowo przeznaczona jest do profilaktyki zmian dysplastycznych sromu du|ego i [redniego stopnia (VIN 2/3) oraz brodawek zewntrznych narzdów pBciowych (kBykcin koDczystych) u kobiet zwizanych najcz[ciej z zaka|eniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) typu 6, 11, 16, 18. Immunizacja za pomoc kom- ponentów HPV 16 i HPV 18 prawdopodobnie bdzie chroni przed wystpowaniem innych zmian dys- plastycznych wysokiego stopnia i tzw. raków HPV-zale|nych. Badania immunogenno[ci czterowalentnej szczepionki u mBodych chBopców wskazuj na mo|liwo[ jej ochronnego dziaBania równie| w tej grupie. 1. Zaleca si rutynowe podawanie szczepionek przeciw HPV dziewcztom w wieku 12 15 lat. Szcze- pienia mog by wykonywane tak|e u mBodszych dziewczt, poczwszy od ukoDczenia przez nie 9 r.|. (szczepionka czterowalentna), 10 r.|. (szczepionka dwuwalentna) oraz u chBopców w wieku 9 15 lat (szczepionka czterowalentna). 2. Zalecane jest szczepienie tych dziewczt i kobiet w wieku 16 25/26 lat, które nie zostaBy poddane szczepieniom przeciw HPV uprzednio oraz tych, które nie zakoDczyBy peBnego cyklu szczepieD. Naj- korzystniejsze jest szczepienie kobiet przed potencjaln ekspozycj na zaka|enie HPV, a wic przed inicjacj seksualn. 3. PeBny cykl szczepieD obejmuje podanie domi[niowe trzech dawek szczepionki. 4. Szczepionka przeciw HPV mo|e by podawana w czasie tej samej wizyty, podczas której podawane s inne szczepionki, zgodne z kalendarzem szczepieD. W przypadku jednoczasowego podawania wi- cej ni| jednej szczepionki pozajelitowo miejsca wstrzykni powinny by ró|ne. 5. Zalecenia dotyczce cytologicznych badaD profilaktycznych w kierunku raka szyjki macicy dla kobiet poddanych szczepieniom przeciw HPV nie ulegaj zmianie i na obecnym etapie nie ró|ni si od obo- wizujcych w populacji ogólnej. Szczepiona kobieta powinna podpisa o[wiadczenie, |e zostaBa po- informowana o konieczno[ci regularnego wykonywania badaD cytologicznych. Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zaka|eD HPV 121 Sytuacje szczególne 1. Szczepieniom z u|yciem szczepionki przeciw HPV mog by poddane kobiety, u których uzyskano pozytywny lub wtpliwy wynik badania cytologicznego (odpowiednio: SIL lub ASCUS), pozytywny wynik testu molekularnego dla DNA typów HPV o wysokim i/lub niskim ryzyku oraz kobiety z obe- cnymi kBykcinami koDczystymi (brodawkami pBciowymi). Kobiety szczepione w takich sytuacjach po- winny zosta poinformowane, |e dane pochodzce z badaD klinicznych nie wykazuj, by szczepion- ki przeciw HPV miaBy wpByw leczniczy wzgldem istniejcych nieprawidBowo[ci nabBonkowych, ist- niejcego zaka|enia HPV ani te| istniejcych kBykcin koDczystych. Spodziewa si mo|na natomiast peBnego efektu profilaktycznego wzgldem pozostaBych typów HPV zawartych w formule szczepion- ki, którymi kobieta nie jest zaka|ona w chwili jej podawania. Patologie nabBonkowe podejrzewane na podstawie badania cytologicznego lub molekularnego testu DNA HPV wymagaj weryfikacji i ewen- tualnego leczenia wedBug typowych algorytmów zgodnych z odrbnymi rekomendacjami, na które nie ma wpBywu fakt podania szczepionki. 2. Nie zaleca si stosowania szczepieD kobiet ci|arnych z u|yciem szczepionek przeciw HPV. ZakoD- czenie peBnego cyklu szczepieD (podanie 2 i/lub 3 dawki) u kobiety, która zaszBa w ci| po pierwszej lub drugiej dawce szczepionki powinno zosta odroczone do czasu ukoDczenia ci|y. 3. Kobiety karmice piersi mog by poddawane szczepieniom z u|yciem czterowalentnej szczepionki przeciw HPV, natomiast w przypadku szczepionki dwuwalentnej  wówczas, gdy potencjalne korzy- [ci z jej stosowania przewa|aj nad mo|liwym ryzykiem. 4. Osoby z obni|on odporno[ci mog by poddawane szczepieniom z u|yciem szczepionek przeciw HPV, niezale|nie od tego, czy obni|enie odporno[ci wynika z choroby podstawowej czy stosowanej immunosupresji farmakologicznej. Immunogenno[ szczepionki mo|e jednak by w tych sytuacjach ni|sza ni| u kobiet bez deficytów odporno[ciowych. 5. Dopuszcza si szczepienia kobiet powy|ej 25 26 roku |ycia (w przypadku szczepionki czterowalent- nej udowodniono jej skuteczno[ kliniczn u kobiet powy|ej 26 r.|.), przewidujc wystpienie w tych grupach efektu profilaktycznego zwizanego z zastosowaniem tej szczepionki. Decyzja o podaniu szczepionki pozostaje w tej sytuacji w gestii lekarza prowadzcego, który podejmuje j po analizie ca- BoksztaBtu indywidualnego stanu klinicznego oraz czynników ryzyka zaka|enia HPV. Lekarz powinien uzyska od osoby szczepionej pisemn, [wiadom zgod na podanie preparatu poza wskazaniami re- jestracyjnymi. W takich przypadkach lekarz powinien monitorowa stan zdrowia osoby szczepionej, a informacje dotyczce efektywno[ci (lub braku efektywno[ci) szczepionki powinny by zapisywane. 6. Kobiety po przebytych/leczonych stanach CIN mog zosta poddane szczepieniom z u|yciem szcze- pionki przeciw HPV, lecz nie s dostpne dane dotyczce czsto[ci wystpowania nawrotów CIN po szczepieniach. Pacjentki zaszczepione powinny pozostawa w odpowiedniej, zgodnej z odrbnymi rekomendacjami, grupie dyspanseryjnej. Badania poprzedzajce szczepienie 1. Nie s wymagane |adne specjalistyczne badania poprzedzajce podanie szczepionki przeciw HPV, w tym tak|e badania cytologiczne, kolposkopowe lub molekularne badania DNA HPV. 2. Wskazane jest, by wizyta zwizana z podaniem szczepionki powizana byBa z ocen stanu ginekolo- gicznego kobiety. Lekarz powinien ustali, kiedy kobieta wykonaBa ostatnie badanie cytologiczne i ewentualnie skierowa j na takie badanie. Przeciwwskazania do szczepieD Podawanie szczepionki przeciw HPV jest przeciwwskazane u osób, u których stwierdzono w przeszBo[ci reakcje alergiczne w stosunku do jakiegokolwiek skBadnika formuBy szczepionki. Zrodki ostro|no[ci Szczepienia z u|yciem szczepionki przeciw HPV mog by przeprowadzone u osób z Bagodnymi choro- bami infekcyjnymi (np. biegunka lub Bagodne zaka|enia górnych dróg oddechowych, z gorczk lub bez). W przypadku chorób przebiegajcych z wysok gorczk szczepienie powinno zosta odroczone do cza- su uzyskania poprawy. Szczepionek przeciw HPV nie wolno podawa donaczyniowo ani [ródskórnie. Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zaka|eD HPV 122 Czas trwania odporno[ci NajdBu|szy okres obserwacji osób poddanych szczepieniom przeciw HPV wynosi obecnie do 5 lat. W tym okresie wykazano peBn skuteczno[ ochronn szczepionek w zapobieganiu zmianom dyspla- stycznym szyjki macicy oraz immunogenno[ obu szczepionek. W celu uzyskania dBugotrwaBego efektu ochronnego wskazane jest przyjcie 3 dawek szczepionki. Dotychczas nie ustalono, czy istnieje koniecz- no[ podania dawek przypominajcych w przypadku obu szczepionek. Implementacja szczepieD i edukacja spoBeczna 1. W szczepienia dziewczt i chBopców powinni by zaanga|owani przede wszystkim lekarze pediatrzy oraz lekarze rodzinni, za[ szczepienia mBodych kobiet powinny by dokonywane przede wszystkim przez lekarzy ginekologów. Wa|n rol w implementacji szczepieD odgrywa powinni tak|e lekarze innych specjalno[ci, w tym zwBaszcza lekarze dermatolodzy i lekarze rodzinni. 2. Za niezbdne uwa|a si prowadzenie ustawicznej rzetelnej edukacji spoBecznej w zakresie profilakty- ki raka szyjki macicy oraz innych zmian wywoBywanych przez HPV. W tym aspekcie przesBanie po- winno zawiera m.in. nastpujce informacje: " Szczepienia przeciw HPV znaczco obni|aj ryzyko wystpienia raka szyjki macicy i innych zmian wywoBywanych przez HPV, lecz nie eliminuj go caBkowicie. " Najbardziej istotnymi elementami zapobiegania zaka|eniom HPV pozostaj: wzgldnie pózna ini- cjacja seksualna oraz monogamiczne zwizki seksualne. " Kobiety poddane szczepieniom nie mog zrezygnowa z badaD przesiewowych opartych na cyto- logii i/lub kolposkopii, albo badaniach molekularnych DNA HPV. Porównanie skuteczno[ci szczepionek przeciw HPV Szczepionka czterowalentna Szczepionka dwuwalentna przeciw HPV 6, 11, 16, 18 przeciw HPV 16, 18 Zapobieganie zmianom rak szyjki macicy, CIN 2/3, VIN 2/3, rak szyjki macicy, CIN 2 i 3, zwi- klinicznym brodawki pBciowe zwizane z za- zane z zaka|eniem HPV typy 16, 18 ka|eniem HPV typy 6, 11, 16, 18 Wskazania wiekowe dziewczta i kobiety w wieku 9 26 lat dziewczta i kobiety w wieku 10 25 oraz chBopcy w wieku 9 15 Skuteczno[ kliniczna 99% w zapobieganiu CIN 2/3 lub AIS 90% w zapobieganiu CIN 2 + (100% u kobiet w wieku 16 26 100% w zapobieganiu VIN 2/3; VaIN 2/3, analiza post hoc) lub 15 25 lat brodawkom pBciowym Skuteczno[ w zapobiega- 91% w zapobieganiu CIN, brodawkom brak danych klinicznych niu zmianom klinicznym pBciowym u kobiet w wieku 24 45 lat (tylko immunogenno[) u kobiet > 25 roku |ycia Skuteczno[ krzy|owa Ponad 30% w zapobieganiu CIN 2/3 brak danych klinicznych w zapobieganiu zmianom lub AIS powodowanym przez HPV typy klinicznym 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59 Pi[miennictwo 1. Atkinson WL, Pickering LK, Schwartz B, et al. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP). Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 2002; 51(RR-2): 1 35. 2. Centers for Disease Control and Prevention. HPV vaccine [human papillomavirus (HPV) and the HPV vaccine]. Atlanta (GA): CDC. Available at: www.cdc.gov/nip/vaccine/hpv/. Retrieved July 26, 2006. 3. ACOG Recommendations. www.acog.org/departments/dept (bulletin 3945). 4. Majewski S. Dlaczego szczepionka  przeciw rakowi ? Przeg Gin-PoB 2007; 7: 91 97. 5. Garland SM, Hernandes-Avila M, Wheeler CM., for the females united to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital dise- ases. N Engl J Med 2007; 356: 1928 1943. Family Medicine & Primary Care Review 2008, 10, 1 Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zaka|eD HPV 123 6. Joura EA, Leodolter S, Hernandes-Avila M, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (ty- pes 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulvae and vaginal lesions. Lancet 2007; 369: 1693 1702. 7. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356: 1915 1927 8. The FUTURE II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four ran- domized clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861 1868. 9. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, for the HPV Patricia study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women. Lan- cet 2007; published online June 28.DOI:10.1016/S0140-6736(07)60946-5. 10. Majewski S, for the FUTURE II Study Group. Efficacy of a quadrivalent HPV vaccine (Gardasil, Silgard) among Eu- ropean women: 3 years of follow-up. 24th International Papillomavirus Congres, Beijing, November 2007. 11. Hildesheim A, Herrero R, Wacholde S, et al. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 virus-like particle vaccine among young women with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007; 298: 743 753. 12. Lacey JN, Lowndes CM, Shah KV. Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 2006; 24S3: 3/35 3/41. 13. Dasbach EJ, Insinga RP, Elbasha EH. Projecting the type-specific longitudinal health and economic benefits of a qu- adrivalent (6/11/16/18) HPV vaccine in the United States using a transmission dynamic model. 24th International Papillomavirus Congress, Beijing, November 2007. 14. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4 5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomized control trial. Lancet 2006; 367: 1247 1255. 15. Olsson SE, Villa LL, Costa RLR, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic qu- adrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007 (doi:10.1016/j. vaccine 2007.03.049. 16. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. High sustained efficacy of prophylactic quadrivalent human papillomavirus ty- pes 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006; 95: 1459 1466. 17. World Health Organization. Expert Committee on Biological Standardization, Geneva 23 27 October 2006. Ava- ilable at: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/human_papillomavirus/en/index.html. Accessed August 30, 2007. 18. Brown D, for the FUTURE II Study Group. Quadrivalent HPV (Type 6, 11, 16, 18) L1 VLP Vaccine: Updated 4 ye- ar analysis of cross-protection against CIN 2/3, AIS caused by oncogenic HPV types in addition to 16/18. 24th In- ternational Papillomavirus Congress, Beijing, November 2007. 19. Luna J, for the FUTURE III Study Group. Safety, efficacy, and immunogenicity of quadrivalent HPV vaccine (GAR- DASIL) in women aged 24 45. 24th International Papillomavirus Congres, Beijing, November 2007. Prof. dr hab. med. SBawomir Majewski Prezes PTPZ HPV Prof. dr hab. med. Marek Sikorski Wiceprezes PTPZ HPV poleca seri wydawnicz Wybrane zagadnienia z praktyki lekarza rodzinnego TOM 9 Nietrzymanie moczu  klasyfikacja, epidemiologia, diagnostyka i terapia pod redakcj Andrzeja Steciwko 2006, Format B5, 172 strony, cena 24 zB TOM 10 Kardiologia, nefrologia, diabetologia, gastroenterologia, pediatria, psychiatria, okulistyka pod redakcj Andrzeja Steciwko i Agnieszki Mastalerz-Migas 2007, Format B5, 200 stron, cena 22 zB TOM 11 Zasady prawidBowego od|ywiania czBowieka. Zaburzenia od|ywiania. {ywienie w wybranych jednostkach chorobowych pod redakcj Andrzeja Steciwko 2007, Format B5, 212 stron, cena 23 zB Wydawnictwo prowadzi równie| sprzeda| wysyBkow Zamówienia mo|na skBada telefonicznie, faxem lub e-mailem na adres: Wydawnictwo CONTINUO ul. Lelewela 4, pok. 325, 53-505 WrocBaw tel./fax (71) 791-20-30 e-mail: biuro@continuo.wroclaw.pl www.continuo.wroclaw.pl PrzesyBki realizowane s za pobraniem na koszt zamawiajcego (nie dotyczy bibliotek i ksigarD). PrzedpBaty mo|na wnie[ na nr konta wydawnictwa: 23 1020 5242 0000 2002 0025 0019

Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
Wybrane zespoły neurologiczne u dzieci i młodzieży o niejasnej etiologii(1)
I Wybrane zagadnienia Internetu SLAJDY [tryb zgodności]
3 Standardy urbanistyczne dla terenow mieszkaniowych wybrane zagadnienia
Analizowanie wybranych zagadnień prawa materialnego
Eneida wybrane zagadnienia
Wykład 2 Wybrane zagadnienia dotyczące powierzchnii elementów maszyn
Skrypt wybrane zagadnienia psychologii
Lasy miejskie – przegląd wybranych zagadnień na podstawie literatury

więcej podobnych podstron