UMCS powołano do życia 23 października 1944 roku. Uniwersytet składał się wówczas z czterech Wydziałów: Lekarskiego, Rolnego, Weterynaryjnego i Przyrodniczego, a od 9 stycznia 1945 r. także Wydziału Farmacji.
Pierwsza inauguracja odbyła się 14 stycznia 1945 roku. Kadrę naukową stanowiło wtedy 42 profesorów1, m.in. z uczelni Lwowa i Wilna, i 80 asystentów. Studia podjęło 806 słuchaczy.
W 1946 roku Wydział Przyrodniczy przekształcił się w Wydział Matematyczno-Przyrodniczy. W 1949 roku uczelnia powiększyła się o Wydział Prawa. Z kolei w roku następnym wydzielono Fakultety: Lekarski i Farmaceutyczny, które dały początek obecnej Akademii Medycznej. W roku 1951 Wydział Matematyczno-Przyrodniczy podzielił się na dwa Wydziały: Matematyki, Fizyki i Chemii oraz Biologii i Nauk o Ziemi. Już w rok później powołano nowy Wydział Humanistyczny, a w 1953 roku - Wydział Zootechniczny. Znaczącą reorganizację struktury przeży ł Uniwersytet w 1955 roku, gdy wy odrębniono Wydziały: Rolny, Weterynaryjny i Zootechniczny, które stały' się podwalinami Akademii Rolniczej. W drugą połowę lat pięćdziesiąty ch Uniwersytet wkraczał z czterema wydziałami, które uzupełnił w roku 1965 Wydział Ekonomiczny, a w roku 1973 Wydział Pedagogiki i Psychologii, który powstał z połączenia Instytutów Pedagogiki i Psychologii, funkcjonujących na Wydziale Humanistycznym.
Kolejny etap organizacyjny Uniwersytetu Marii-Curie Skłodowskiej wyznaczył rok 1989, kiedy z Wydziału Matematyki, Fizyki i Chemii wy odrębnił się Wydział Chemii, a z Wydziału Pedagogiki i Psychologii - Instytut Wychowania Artystycznego (na prawach Wydziału). W roku 1990 Między uczelniany Instytut Filozofii i Socjologii został przekształcony w Wydział, zaś w roku 1993 Instytut Nauk Politycznych - w Wydział Politologii, a w 1997 roku Instytut Wychowania Artystycznego - w Wydział Artystyczny. W latach 1969-2001 Uniwersytet miał Filię w Rzeszowie, z dwoma Wy działami: Prawa i Administracji oraz Ekonomicznym. Od 1 października 2011 roku z Wydziału Biologii i Nauk o Ziemi powstały dwa Wydziały': Biologii i Biotechnologii oraz Nauk o Ziemi i Gospodarki Przestrzennej.
Uniwersytet obok podstawow ej formy nauczania, jaką są studia stacjonarne, od lat prowadzi studia zaoczne i od 1998 roku - w ieczorowe. Prowadzona jest też działalność dydaktyczna w Kolegiach Licencjackich w Białej Podlaskiej, w Biłgoraju, w Radomiu i w Kazimierzu Dolnym.
UMCS zatrudnia obecnie 3242 pracowników, w tym 1843 nauczycieli akademickich. Wśród tych ostatnich jest 175 profesorów tytularnych i 269 doktorów' habilitowanych. 11 wy działów Uniwersytetu kształci na 49 kierunkach prawie 24 tys. studentów systemem stacjonarnym i niestacjonarnym.
UMCS ma pełnię praw' autonomicznej uczelni, włącznie z prawem przy znawania godności doktora honoris causa, nadawania stopnia doktora i doktora habilitow anego. UMCS jest uczelnią publiczną.