7546284610

Byd. Biul. Wet. 7(1), 1997r. 19

C» D    OD

^d?d_d^d - '^Qd°

D-cPrP O - ScPrP

V_D°

O

°oł)

o*⁰

od

o

o

o°o

o

oo

o

Rys. 3 Schemat przekształcania przez ScPrP cPrP w ScPrP.

skład aminokwasowy i ich sekwencję. Następnie znaleziono gen odpowiedzialny za ich produkcję (geny te zawierają komórki nerwowe, płucne, śledziony, serca i jelit). Największym zaskoczeniem był fakt, że geny te miały zarówno zwierzęta chore jak i zdrowe! Białko prionowe występujące u zdrowych osobników nazwano cPrP (cellular).

Do roku 1996 opisano strukturę cPrP u ponad dziesięciu gatunków. w tym u człowieka i myszy. Białka o podobnej budowie stwierdzono też u drożdży.

U ssaków cPrP są podobnej wielkości i mają podobną (prawie identyczną) sekwencję aminokwasów. Im gatunki są bliższe filogenetycznie. tym białka te są bardziej podobne. W zdrowych komórkach cPrP przybiera kształt czterech spiralnych pałeczek równoległych parami (Ryc. 1).

Jak to się więc dzieje, że „to samo" białko występuje u wszystkich ssaków, a tylko u niektórych wywołuje chorobę?

Zmarły niedawno, największy chemik wszechczasów. Linus Pauling wraz ze swoim współpracownikiem Robertem Corcy’em zaproponowali uznawany do dzisiaj model przestrzennych struktur białek.

Białka według Paulinga mogą przybierać dwie formy przestrzenne: a-helisę i p-strukturę pofałdowanej kartki (Ryc. 2). Jak widać na rysunku struktura a-hclisy to nić (lub nici) skręcone wokół osi równoległej do osi łańcucha białkowego (podobnie jak nici DNA).

Struktura P-pofałdowanej kartki to nici białkowe ułożone równolegle utrzymujące się w przestrzeni oddziaływaniami elektrostatycznymi. Ułożenie to zajmuje większą przestrzeń i ma większą powierzchnię, tym samym ładunek elektrostatyczny w tej strukturze jest silniejszy i ma większy zasięg oddziaływania.

Odkryte i opisane w 1948 roku konfiguracje przestrzenne białek są kluczem do zrozumienia działania białek prionowych i wywoływania przez nie chorób.

Białka cPrP występują w formie a-helisy. a ich elektrostatyczny ładunek jest mały i ma niewielki zasięg. Białka ScPrP przyj

mują postać p-pofałdowanej kartki i jak wspomniano powyżej, są bardziej aktywne elektrostatycznie. W bezpośredniej bliskości ScPrP powoduje „rozwinięcie" helisy cPrP i przekształcenie jej w strukturę ScPrP (czyli P-pofałdowanej kartki). To rozwinięcie ma charakter stały, a „nowa" ScPrP przekształca następne „zdrowe" cPrP w patogenne (Ryc. 3). Początkowo proces ten jest powolny, z czasem przybiera na szybkości w postępie większym niż geometryczny. Spiralne czterosegmentowe cPrP zostaje przekształcone w patogenne ScPrP będące już ośmioma nićmi (po rozwinięciu się podwójnych czterech segmentów) (Ryc. 1). Proces ten przebiega w reticulum endoplazmatycznym. a zmienione białka gromadzą się w lizosomach. Nadmiar ScPrP powoduje pękanie lizosomów. a zawarte w nich enzymy dokonują lizy własnej komórki. Nie uszkodzone, odporne na powyższe enzymy, ScPrP wnikają do następnych okolicznych komórek, w których proces się powtarza. Znając mechanizm działania nowego patogenu wiemy skąd biorą się charakterystyczne „gąbczaste” zmiany ana-tomopalologiczne u wszystkich osobników dotkniętych chorobą prionową.

Obserwowane różnice przyżyciowych objawów wynikają z umiejscowienia pierwotnych zmian oraz szybkości rozwoju choroby w poszczególnych regionach CUN.

W kwietniu 1996 roku w „Naturę" ukazały się dwa doniesienia dotyczące fizjologicznej roli cPrP. Wcześniej sądzono, że białka te są zbędne. Naukowcy z Uniwersytetu w Nagasaki i Kansai wyhodowali transgeniczne myszy pozbawione genów kodujących cPrP. Zwierzęta te nie utrzymywały koordynacji ruchowej, miały osłabione kończyny i szybko ginęły. W ich móżdżkach ponad 95% komórek Purkinjego uległo zniszczeniu, co potwierdza obserwowane przyżyciowo zachowania.

W podobnym badaniu na Uniwersytecie w Zurychu stwierdzono. iż podobne transgeniczne myszy śpią niespokojne, często się budzą i również szybko giną.

Tc dwa doniesienia pozwalają na szersze spojrzenie na choroby prionowe. Są też kolejnym, choć pośrednim, dowodem na patogenezę opisywanych chorób. Warto podkreślić, że większość zachorowań powodują ScPrP. dostające się z zewnątrz (jedzenie, wlewy płynów leczniczych np. krew, przeszczepy organów i tkanek). są też przypadki dziedziczenia chorób prionowych, a także nagłych zachorowań osobników ze spontanicznymi mutacjami genetycznymi.

Fakty dostarczane przez naukowców nakazują wielką ostrożność i przeciwdziałanie rozprzestrzeniania się chorób prionowych (w tym przede wszystkim BSE) co jest wielkim wyzwaniem dla weterynarii XXI wieku.