8299307773

Farm Przegl Nauk, 2010,6,14-18

Proleki w terapii nowotworów. Część III. Proleki polimerowe

Prodrugs in cancer therapy. Part III. Polymeric prodrugs

Andrzej Stańczak, Marta Szumilak

Zakład Farmacji Szpitalnej Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Streszczenie

Większość stosowanych obecnie leków przeciwnowo-tworowych charakteryzuje wysoka toksyczność systemowa i brak wybiórczości względem tkanki nowotworowej. Jednym ze sposobów zwiększania skuteczności terapii i ograniczania jej toksyczności jest projektowanie prole-ków. Now oczesne proleki tzw. Tumor Activated Prodrugs projektuje się w oparciu o ciągle rosnącą wiedzę na temat budowy i funkcji tkanki nowotworowej. Szereg jej cech np. hipoksja, obecność specyficznych antygenów bądź receptorów', czy wadliwy system naczyniowy, stanowi punkt uchwytu umożliwiający selektywne dostarczenie i aktywację proleku w obrębie guza. Niniejsza praca stanowi przegląd wiedzy na temat proleków polimerowych, opisuje podstawy ich działania oraz zalety' i ograniczenia poszczególnych typów' nośników makromolekularnych.

Słowa kluczow e: proleki, leki przeciwnowotworowe, nośniki makromolekularne, koniugaty polimer-lek, celow a-ny transport pasywny

Abstract

Most currently used anticancer drugs are characterized by high systemie toxicity and lack of tumor selectivity. One way to inerease effectiveness of treatment and reduce its toxicity is prodrug design. Advanced prodrugs so-called Tumor Activated Prodrugs are designed on the basis of ever-growing knowiedge of the structure and function of tumor tissue. Several of its features such as: presence of specific antigens or receptors, vascular system failure or hypoxia can be the targets allowing the selective delivety and activation of prodrugs within the tumor. This work provides an overview with polymeric prodnrgs, describes basis of their action as well as advantages and limilations of particular types of macrornolecular carriers.

Key words: prodrugs, anticancer drugs, macromolecular carriers, polymer-drug conjugates, passive targeting

Wprowadzenie

Koniugaty makrocząsteczkowe tzw. proleki polimerowe ang. polymeric prodrugs są to połączenia leków' lub białek z nośnikami makrocząsteczkowymi, którymi mogą być zarówno polimery naturalne, jak i sy ntetyczne. Połączenia te charaktery zują się zwiększoną rozpuszczalnością w wodzie w porównaniu z lekiem macierzystym, co pozwala na znaczne zwiększenie biodostępności. Lek w formie koniugatu z polimerem jest chroniony przed zbyt wczesną inaktywacją w krwiobiegu, charakteryzuje się zmienionym profilem biodystrybucji w kientnku większej kumulacji w^: tkance nowotworowej, a w przypadku białek obniżoną im-munogennością. Ta strategia pozwala na efektyw niejsze wykorzystanie już istniejących leków' przeciwnowotworowych: np. doksorubicyny, metotreksatu, kamptotecyny, paklitak-selu, czy kompleksów platyny, poprzez znaczące ulepszenie ich profilu farmakokinetycznego i farmakologicznego, a w konsekwencji znaczne obniżenie toksyczności systemowej [1-41.

W 1975 roku, Ringsdorf i wsp., jako pierw si zaproponowali wykorzystanie makrocząsteczek, jako nośników dla niskocząsteczkowych leków. Model, który stworzyli, zbudowany jest ze szkieletu polimerowego, w którym można wyróżnić trzy obszary': pierwszy zawiera ugnipowania modyfikujące rozpuszczalność koniugatu. w drugim znajduje się właściwy lek przyłączony za pośrednictwem biodegra-dowalnego łącznika warunkującego stabilność koniugatu na etapie biodystrybucji i uwolnienie aktywnego leku wewnątrz komórki nowotworowej, zaś w trzecim regionie dominują cząsteczki odpowiedzialne za rozpoznanie komórek docelowych tzw. cząsteczki tropowe (rys. 1) [1. 2, 4-7],

Makromolekularny nośnik leku powinien być rozpuszczalny w wodzie, nietoksyczny, nieimmunogenny. biokotn-patybilny i nie kumulować się w organizmie. Stosuje się zarówno polimery syntetyczne: polietylenoglikol (PEG), N-(2-hydroksypropylo)metakrylamid (HPMA), polimer kwasu glutaminowego (PGA) jak i naturalne np. dekstrany [1-4,6, 8].

Koniugaty mogą być dostarczane do tkanki nowotworowej na drodze transportu aktyw nego lub biernego. W przy padku transportu aktywnego w obszarze odpowiedzialnym za rozpoznanie komórek docelowych muszą znajdować się elementy np. przeciwciało lub antygen (cukry, białka, pep-tydy), wybiórczo wiążące się z receptorami lub antygenami występującymi na powierzchni komórek nowotworowych [1,2].

14