8299307775

Farm Przegl Nauk, 2010, 6

cyną (PK1). Przedkliniczne badania in vivo, wykonywane na różnych modelach zwierzęcych, wykazały zwiększoną efektywność doksorubicyny związanej z polimerem od wolnego leku macierzystego [11, 12].

Ze względu na obiecujące wyniki badań in vivo PK1. jako pierwszy koniugat wszedł do badań klinicznych w 1994 roku. W I fazie badań wykazano, że maksymalna dawka tolerowana doksombicyny w postaci związanej z nośnikiem wynosi 320 mg/m² powierzchni ciała. Mimo tak wysokiej dawki nie obserwowano charaktery stycznej dla doksorubicyny kardiotoksyczności [4, 6, 13], Wykazano także skuteczność koniugatu w leczeniu nowotworów opornych na chemioterapię (niedrobnokomórkowego raka płuc, raka okrężnicy i raka piersi opornego na antracykliny) [4, 13, 14], Badania II fazy opublikowane w 2002 roku nie potwierdziły aktywności PK1 u pacjentów z rakiem okrężnicy. ale uzy skano częściową odpowiedź u pacjentów z rakiem piersi i niedrobnokomórkowym rakiem płuc [4. 15],

Innym przykładem koniugatu HPMA z doksorubi-cyną jest pochodna PK2. którą dodatkowo wzbogacono

0    cząsteczki galaktozaminy. rozpoznawane przez receptory asjaloglikoprotcinowc. występujące na pow ierzchni hepato-cytów. Koniugat ten został zaprojektowany w celu leczenia pierwotnego raka wątrobowokomórkowego i jest jedynym testowanym klinicznie preparatem zawierającym ugrupowanie tropowe odpow iedzialne za rozpoznawanie komórek docelowych (celowany transport aktywny) [4,6,15, 16],

MAG-CPT jest koniugatem HPMA z kamptotecyną. w którym CPT jest połączona z polimerem w iązanicm estrowym. Został on zaprojektowany, aby podnieść rozpuszczalność macierzy stego leku w wodzie, a także zwiększyć stabilność pierścienia laktonowcgo (poprzez zablokowanie grapy hydroksy lowej w pozy cji C20. którego otwieranie w w arunkach fizjologicznych prowadziło do utraty akty w no-ści kamptotccy ny i preferency jne jej wiązanie z albuminami osocza [15], Mimo obiecujących wy ników badań przedkli-nicznych, koniugat MAG-CPT w I fazie badań klinicznych wykazywał ograniczoną aktywność przcciwnowotworową, przy znaczącej cytotoksyczności. która wynikała prawdopodobnie z braku preferency jnego gromadzenia się koniugatu w tkance nowotworowej i zbyt dużej labilności wiązania estrowego. umożliwiającej uwolnienie macierzystego leku na etapie dystrybucji. Badania prowadzone przez Schoemakera

1    wsp. wykazały znaczną toksyczność koniugatu względem pęcherza moczowego oraz objawy ciężkiego uszkodzenia nerek przy wyższych stężeniach MAG-CPT we krwi [17], Wyniki badań zadecydowały o zaprzestaniu dalszych badań z udziałem tego leku [4,6,15,18].

Obiecujące wyniki otrzymano dla koniugatów HPMA z pochodnymi platyny: AP5280 i AP5346. W AP5346 (ProLindac), DACH-Platynian (aktywna część oksa-liplatyny) jest połączony z polimerem, wrażliwym na zmiany pH wiązaniem chelatowym. Pierwszorzędo-wym miejscem wiążącym resztę DACH-platynianową jest kwas aminomalonowy połączony z monomerem metaakiylamidowym za pośrednictwem trzech reszt glicyny [1, 3, 4], ProLindac uwalnia platy nę ze znacznie większą szybkością w lekko kwaśnym środowisku przestrzeni zewnątrzkomórkowej, wokół hipoksycz-nej tkanki nowotworowej lub wewnątrz endosomów i jest stabilny w fizjologicznym pH. W badaniach klinicznych I fazy koniugat wywołał częściową odpowiedź u pacjentów^czerniakiem przerzutowy m i oporny m na związki platyny rakiem jajnika. Stabilizacja nastąpiła u pacjentów z czerniakiem, rakiem jajnika i przeły ku [15, 19].

Koniugaty polietylenoglikoli

Polimery' polictylenoglikolu. otrzymywane w reakcji polimeryzacji tlenku etylenu, mają charakter amfifilowy, rozpuszczają się zarów no w wodzie jak i w rozpuszczalnikach organicznych. W zależności od stopnia polimeryzacji otrzymuje się polimery o zróżnicowanej masie cząsteczkowej, które są nietoksyczne i mogą być wydalone z moczem lub żółcią. Najczęściej używane w projektowaniu proleków są monometoksypolietylenoglikole lub dihydroksypoliety-lenoglikole [2, 20].

Polietylenoglikole znacznie zwiększają rozpuszczalność w wodzie małych cząsteczek, a zatem poprawiają ich bio-dostępność. Efektywność koniugatu zależy w dużej mierze od charakteru i stabilności wiązania pomiędzy' polimerem i lekiem. Wadą tych polimerów jest mała ilość miejsc wiążących lek, niezwiększająca się przy wydłużaniu długości łańcucha. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest wprowadzenie do polimeru cząsteczek aminokwasów di-karboksylowych np. kwasu asparaginowego, co pozwala na podwojenie liczby miejsc wiążących i znaczne zwiększenie daw ki dostarczanego do komórek nowotworowych leku macierzystego. Przy kładem są tu tetra i oktamery PEG-ara-C, czyli koniugaty' polietylenoglikolu z arabinozydem cytozy-ny połączonych kowalencyjnie za pośrednictwem łącznika

0    budowie H_;N-[CH₂-CH,-0]₂-H ]2,20,21,22], Niestety ze względu na trudności występujące na etapie sy ntezy do tej pory żaden z koniugatów tzw. multi-armPEG nie wszedł do badań klinicznych [21].

Koniugaty PEG-bialko

Po raz pierwszy polietylcnoglikol wykorzystano w celu mody fikacji w łaściwości immunologicznych surow iczej albuminy wolu (bovine serum albuminę BSA). Metoda PE-Gylowania białek, opisana przez Abuchowskiego, Davisa

1    wsp. w 1977 roku [23], pozwoliła na znaczną poprawę wartości terapeuty cznej i właściwości farmakokinetycznych białek, bowiem pozwoliła wyeliminować szereg ich niepożądanych cech, takich jak krótki okres póltrwania (zbyt szybki klirens nerkowy), niestabilność i immunogenność. Wykazano, że cząsteczki polimeru tworzą pow lokę dookoła cząsteczki proteiny, która znacznie utrudnia lub uniemożliwia wywołanie odpow iedzi immunologicznej oraz chroni białko przed rozkładem proteolitycznym lub uwięźnięciem w sieć cystern, kanalików i pęcherzy ków' siateczki śródpla-zmatycznej [4, 20, 21,24].

Sztandarowym przykładem wykorzystania PEG do zwiększania wartości terapeutycznej cennej i stosowanej w lecznictwie proteiny jest PEGylow ana L-asparaginaza (Oncospar), zaaprobowana przez FDA w 1994 roku. Wykazano, że lek jest równie skuteczny w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej, jak macierzy sta L-a-sparaginaza (enzym produkowany przez E. coli i stosowany w lecznictwie od lat 60-tych ubiegłego wieku

16