8299307774

copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

SZKIELET POLIMEROWY

CZĄSTECZKA LEKU CZĄSTECZKĄ TROPOWA

Ryc. 1. Model Ringsdorfa.

W przypadku koniugatów makromolekularnych leków przeciwnowotworowych częściej wykorzystuje się transport pasywny [1], Wynika to z unikalnej budowy naczyń krwionośnych zaopatrujących guza w tlen i składniki odżywcze. Nieprawidłowy przebieg neoangiogenezy prowadzi do formowania nieregularnych naczyń krwionośnych o krętym przebiegu, których ściany często charakteryzuje brak warstwy mięśni gładkich, nieprawidłowa budow a komórek okolonaczyniowych oraz warstwa śródblonka z licznymi poszerzonymi przestrzeniami międzykomórkowymi, które umożliwiają migrację makromolekul do tkanki nowotworowej (ekstrawazacja), co jest niemożliwe w praw idłowych tkankach o zwartej budow ie śródblonka. Nadmierna przepuszczalność bariery śródblonkowej, w połączeniu z upośledzonym drenażem limfatycznym tkanki nowotworowej, powoduje obniżenie klirensu leku z tkanki nowotworowej i prowadzi do kumulacji makrocząsteczek w guzie. Zjawisko to nosi nazwę efektu zwiększonej przepuszczalności naczyń i zatrzymania (ang. Enhanced lascular Permeability and Retention Effect - EPR effect) i po raz pierwszy zostało udokumentowane przez Maedę i wsp. [4,6, 9].

Terapia koniugatami makrocząsteczkowymi ma swoje ograniczenia wynikające z budowy i rozmiaru guza. Nie jest skuteczna w przypadku małych, nieunaczynionych ognisk przerzutowych oraz dużych guzów zawierających nieuna-czynione obszary martwicze [1,6],

Nie bez znaczenia jest również wielkość makrocząsteczek. Znaczący efekt EPR zaobserwowano w przypadku cząsteczek o masie większej niż 20kDa. Masa cząsteczkowa preparatu ma również istotny wpływ na biologiczny okres póltrwania koniugatu. Jeśli jest wyższa od progu nerkowego (40kDa). ze w zględu na obniżony klirens nerkowy, znacznie wydłuża się okres przebywania koniugatu w krwiobiegu. Należy jednak pamiętać, że przekroczenie progu nerkow ego (40kDa) jest możliwe tylko dla polimerów biodegradowal-nych np. PGA i wykluczone w przypadku polimerów nie-ulegających degradacji w ustroju np. kopolimerów HPMA i PEG 13]. Innymi czynnikami mającymi istotny wpływ na biodystrybucję koniugatów makrocząsteczkowych są: charakter chemiczny polimeru, jego kształt oraz konformacja, jaką przyjmuje w środowisku wodnym [1],

Po dotarciu koniugatu w obręb guza następuje uwolnienie aktywnego leku cytotoksycznego. Proces ten może zachodzić zewnątrz lub wewnątrzkomórkowo i opiera się na degradacji nośnika lub zerwaniu w iązania pomiędzy nośnikiem i lekiem. W zależności od budowy łącznika może być to niespecyficzna hydroliza zależna od pH. bądź specyficzny proces enzymolizy [1,6, 8], Przekształcenie leku o małej masie cząsteczkowej w koniugat nośnik-lek znacząco zmienia sposób dostarczania leku do komórki, ponieważ duży rozmiar makrocząsteczki uniemożliw ia swobodną dyfuzję. Makromolekuly wnikają do komórki na drodze endo-cytozy. Uwalnianie substancji czynnej może nastąpić pod wpływem licznych enzymów lizosomalnych (esteraz, proteaz, lipaz) (szlak lizosomotro-powy) lub na etapie endosomu (szlak endosoinotiopowy) [1,6], Transportowanie koniugatów wewnątrz endosomów skutkuje uwalnianiem aktywnego leku w obszarze perinu-kleamym (okolojądrowym), dzięki czemu znacznie zwiększa się prawdopodobieństwo jego oddziaływania na DNA jądra, niż możliwość rozpoznania cząsteczki przez gliko-proteinę P i usunięcia jej z komórki, co zmniejsza lyzyko wykształcenia się oporności wielolekowej [2,10].

Koniugaty HPMA

Kopolimery JV-(2-hydroksypropylo)mctaakrylami-du (HPMA) są niebiodegradowalnymi. rozpuszczalnymi w wodzie nośnikami o masie cząsteczkowej ok. 30kDa. aby umożliw ić ich eliminację przez nerki. Niskocząsteczkowy lek jest połączony ze szkieletem polimeru za pośrednictwem biodegradowalnego łańcucha peptydowego o budów ie Gly-Phe-Leu-Gly, który został zaprojektowany, aby zapewnić stabilność koniugatu w układzie krążenia i umożliwić szybkie uwolnienie aktyw nego leku za pośrednictwem proteaz lizosomalnych wewnątrz komórek nowotworowych. Koniugaty kopolimeru HPMA ze związkami cyto-toksyczny-mi mogą zawierać również Ugandy tropów e (cukry, białka, przeciwciała), aby zapewnić wybiórczy transport do określonych komórek nowotworowych. Jeśli brak jest cząsteczek tropowych, wybiórcza akumulacja makrocząsteczki w guzie jest osiągana za pośrednictwem opisanego wyżej efektu EPR [1,5,7],

Wykazano, że koniugaty z kopolimerem HPMA przezwyciężają istniejącą oporność wielolekową. Zapobiegają także tworzeniu się oporności na lek w trakcie powtarzanej chemioterapii, w przeciwieństwie do malocząstcczkowych leków przeciwnowotworowych, które często oporność wywołują. Ponadto dzięki unikalnemu procesów i transportu do wnętrza komórki wewnątrz organelli ograniczonych błonami komórkowymi, chronią związki przeciwnowotworowe przed działaniem enzymów detoksyfikujących, systemów antyoksydacyjnych i innych niespecyficznych procesów obrony komórkowej. Koniugaty HPMA mają także zdolność akty w owania szlaku apoptozy i nekroz)’ w komórkach nowotworowych [2,10].

Pierwszym testowanym klinicznie koniugatem nośnik polimerowy-lek był właśnie koniugat HPMA z doksorubi-

15