8299307776

copyright © 2010 Grupa dr. A. R. Kwiecińskiego ISSN 1425-5073

[25.26]). jednak nie wywołuje tak nasilonej odpowiedzi immunologicznej i jest skuteczny także u pacjentów. u których zaobserwowano nadwrażliwość na macierzysty enzym. Ponadto charakteryzuje się wydłużonym okresem póltrwania (15 dni) w porównaniu z L-asparaginazą (24 godziny), co znacznie usprawnia dawkowanie i czyni je mniej kłopotliwy m dla pacjentów. W 2006 roku. FDA zaaprobowało stosowanie Oncospa-ru. jako leku pierwszego rzutu w ostrej białaczce lim-foblastycznej w skojarzonej terapii wielolekowej [20, 21].

Mów iąc o pegylowanych proteinach nie należy pominąć interferonu a-2b (PEG-INTRON™), interferonu a-2a (PEGASYS™) oraz ludzkiego czynnika stymulującego powstawanie kolonii granulocytów GCSF (Neulasta™). PEG-INTRON™ i PEGASYS™ dopuszczono do leczenia wielu chorób [6, 26], Trwają badania kliniczne z zastosowaniem tych leków u pacjentów chorych na czerniaka i raka nerki [4, 6], Neulasta™ ma ugruntowaną pozycję w leczeniu ciężkiej neutropenii będącej następstwem chemioterapii [4,6, 26],

Koniugaty PEG-zw iązek malocząstcczkow y

Koniugaty. w których nośnikiem makromolekularnym jest polietylenoglikol, podlegające ocenie klinicznej, to połączenia tego polimeru z m. in. małocząsteczkowymi lekami pochodnymi kamptotecyny. irinotekanem. paklitaksclem i docetakselem [21],

PEGAMOTECAN (Enzon Pharmaceuticals) jest prole-kiein zbudowanym z dw óch cząsteczek kamptotecyny połączonych wiązaniem estrowy m poprzez grupy hydroksylowe w pozycji C20 z dwiema resztami karboksylowymi poliety-lenoglikolu (40kDa). Zablokowanie grupy hydroksylowej w pozycji C20 znacznie zwiększa stabilność pierścienia lak-tonowego E kamptotecyny. który warunkuje jej aktywność. Ponadto koniugat charaktery zuje dłuższy okres póltrwania i lepsza rozpuszczalność w środowisku wodnym. W badaniach przedklinicznych Pegamotecan wykazywał znaczącą aktywność cytotoksyczną. W badaniach klinicznych II fazy na pacjentach z rakiem żołądka i przełyku Pegamotecan był dobrze tolerowany, z niższą częstotliwością występowania działań niepożądanych w porów naniu z irinotekanem, jednak profil toksykologiczny byl bardzo podobny do leku macierzystego, co wskazywało na zbyt szybką hydrolizę in vivo wiązania estrowego pomiędzy cząsteczką kamptotecyny i polietylenoglikolu. Zaniechano dalszych badań nad tym koniugatem ze względu na znacznie lepsze wyniki otrzymane dla innej pochodnej kamptotecyny SN38 [21],

EZN-2208 to koniugat pochodnej kamptotecyny SN38 z czteroramiennym polietylenoglikolem o masie 40kDa, w którym cząsteczki SN38 połączone są poprzez grupę hydroksylową w pozycji C20 za pośrednictwem łącznika glicynowego. Rozgałęzienie cząsteczki polimeru istotnie zwiększa ilość miejsc wiążących leku w porównaniu z Pegamotecanem, a także istotnie polepsza rozpuszczalność cząsteczki macierzystej. Pochodna ta wykazywała obiecującą aktywność przeciwnowotworową zarówno in vitro, jak i in v/vo, znacznie wydłużony okres póltrwania i zwiększoną zdolność kumulacji w tkance nowotworowej. Koniugat wykazywał aktywność przeciwnowotworową także u zwierząt, które wykształciły oporność na irinote-kan [21,27], Po tak zachęcających wynikach badań przedklinicznych EZN-2208 wszedł do badań klinicznych I fazy [21].

Koniugaty kwasu poliglutaminowego

Ciekawą i bardzo obiecująca grapą koniugatów' są pro-leki. w których nośnik stanowi polimer kwasu glutaminowego. W odróżnieniu od innych polimerów syntetycznych, zbudowany jest z reszt występującego naturalnie kwasu L-glutaminowego połączonych wiązaniami amidowymi, a nie wiązaniami węgiel-węgiel, co powoduje, że jest on biodegradowalny. Ponadto, każdy mer posiada wolną grapę karboksylową, która w fizjologicznym pH jest zjonizowana i czyni polimer rozpuszczalnym w wodzie. Biodcgradowal-ność polimeru kwasu glutaminowego umożliwia wykorzystywanie makroinolekul o masie cząsteczkowej wyższej od progu nerkowego. Spośród licznych zsyntetyzowanych koniugatów tego polimeru z różnymi lekami przeciwno-wotworowymi m. in. doksorabicyną, daunorabicyną, cy-klofosfamidem. mclfalancm. mitomycyną C, intensywnym badaniom klinicznym poddano koniugat z paklitakselem (Xyota.\) [1.4. 15. 28],

CT-2103 (Xyotax. Opaxio) jest koniugatem. w którym szkielet stanowi biodegradowalny polimer kwasu glutaminowego połączony z cząsteczkami paklitakselu wiązaniem estrowym poprzez jego grapę hydroksylow ą w pozycji 2\ Lek uwalniany jest głównie na drodze enzymatycznej w en-docytach pod wpływem lizosomalnej katepsyny B (której podwyższony poziom często notuje się w tkankach nowotworowych). Badania przedkliniczne na różnych modelach zwierzęcy ch wykazały znaczną poprawę rozpuszczalności macierzystego paklitakselu i dzięki temu podwyższenie jego biodostępności i wybiórczości w zględem tkanek nowotworowych (kumulacja w tkance nowotworowej dzięki efektowi EPR), co skutkowało obniżeniem toksyczności wobec zdrowych tkanek [4. 28].

We wczesnych badaniach klinicznych CT-2103 wywołał odpow iedź u znacznej liczby pacjentów¹ cierpiący ch na różne rodzaje nowotworów. Wyniki badań klinicznych III fazy' w skazują na wysoką efektywność tego leku w leczeniu pacjentów z niedtobnokomórkowym rakiem phtc [6], Istnieją także doniesienia o wykorzystaniu preparatu, jako środka uwrażliwiającego na radioterapię u pacjentów' z rakiem przeły ku i żołądka [6. 29], Lek jest obecnie w III fazie badań klinicznych, jako terapia podtrzymująca u pacjentów z rakiem jajnika, którzy odpowiedzieli na terapię pierwszego rzutu [29],

Podsumowanie

Zastosowanie nośników makro molekularnych w projektowaniu prolcków leków przeciw now otw orowych jest stosunkowo nową. lecz bardzo obiecującą metodą zwiększania wybiórczości chemioterapii. Liczne badania prowadzone z udziałem koniugatów polimer-lek wskazują na ogromny potencjał charaktery zujący tę grapę proleków', dający nadzieję na znaczne obniżenie toksyczności systemowej od dawna stosowanych w lecznictwie, cennych leków przeciwnowotworowych.

17