8676616204

Rozdział 1

W prowadzenie

1.1 Motywacja prowadzonych badań i przedmiot pracy

Gdy zdrowa komórka eukariotyczna starzeje się, staje się zbędna dla tkanki i organizmu bądź ulega infekcji otrzymuje sygnał do samouśmiercenia na drodze apoptozy. Decyzja o zaprogramowanej śmierci podjęta może zostać również przez samą komórkę w momencie wykrycia przez nią swego uszkodzenia, a w szczególności uszkodzenia materiału genetycznego. Komórki nowotworowe, posiadające zmutowane DNA i zagrażające tkance nie popełniają apoptozy. Stają się one unieśmiertelnione z powodu nieprawidłowości występujących bądź to w samej ścieżce apoptozy bądź w modułach regulatorowych odpowiedzialnych za przekazanie sygnału o konieczności samounicestwienia, w szczególności w module p53|Mdm2. Zrozumienie procesów i zmian zachodzących w czasie nowotworzenia oraz ich identyfikacja prowadzić mogą do lepszego poznania schorzenia, a w przyszłości do opracowania skutecznej metody jego zwalczania. Eksperymenty biologiczne pozwalają na poznanie sieci połączeń pomiędzy poszczególnymi białkami oddziałującymi na siebie w komórce. Obecnie technika umożliwia obserwację zmian stężenia poszczególnych związków w pojedynczych komórkach czy nawet na obserwację pojedynczych cząsteczek we wnętrzu komórki, co daje możliwość zapoznania się z dynamika procesów w niej zachodzących.

Symulacje komputerowe pozwalają na jeszcze lepsze poznanie i zrozumienie złożonych sieci powiązań wraz z dynamiką oddziaływań. Prawidłowo zbudowany model, nie tylko w sposób prawidłowy oddaje istniejąca wiedzę biologiczną, lecz może służyć do stawiania i wstępnej weryfikacji hipotez, których udowodnienie eksperymentalne jest dość kosztowne.

Motywacją badań zaprezentowanych w niniejszej rozprawie była chęć lepszego zrozumienia naturalnych mechanizmów regulatorowych związanych z odpornością immunologiczną, naprawą DNA i apoptozą; zapoznanie się z działaniem w przyrodzie elementów takich jak pętle sprzężenia zwrotnego czy układy wzmacniające oraz zaznajomienie się z procesami prowadzącymi do apoptozy. Motywacją badań była również chęć stworzenia modeli matematycznych pozwalających na oddanie istniejących eksperymentów i przewidywanie zachowań układu przy różnych protokołach wymuszeń i warunkach działania jak na przykład wyciszenie niektórych białek; modeli, które umożliwią weryfikacje hipotez jak i ich stawianie, co pozwoli na lepsze planowanie bądź uniknięcie niepotrzebnych i kosztownych eksperymentów biologicznych.

Przedmiotem badań są modele stochastyczne szlaku sygnałowego p53 oraz jego połączeń ze ścieżką NF-kB i ich przybliżenia deterministyczne. Modele stochastyczne zbudowane zostały w oparciu o postulat Haseltine’a i Rawlingsa [30] przyśpieszający algorytm