8676616205

W prowadzenie

Gillespiego [25]. Przybliżenia deterministyczne modeli stochastycznych zbudowane zostały w oparciu o równania różniczkowe zwyczajne (ODE).

1.2    Cel i tezy pracy

Celem pracy było odtworzenie w formie modelu matematycznego struktury ścieżek sygnałowych p53 i NF-kB na podstawie istniejącej wiedzy biologicznej, przyjętych założeń i uproszczeń oraz rozważań teoretycznych. Następnie takie dobranie parametrów aby odtworzyć obserwowane w eksperymentach zachowanie badanych układów. Do celu pracy należy również analiza zbudowanych modeli i próba przewidzenia ich zachowania w przypadkach nie posiadających jeszcze weryfikacji eksperymentalnej.

Przeprowadzone badania symulacyjne pozwalają na postawienie następujących dwóch tez:

1.    Zaprezentowany w rozprawie model ścieżki sygnałowej p53 zawiera dwie pętle sprzężenia zwrotnego. Pętla ujemnego sprzężenia wraz z występującym w niej opóźnieniem związanym z transkrypcją i translacją Mdm2 wprowadza do modelu cykl graniczny odpowiadający za obserwowane eksperymentalnie oscylacje poziomów p53 i Mdm2 występujące po uszkodzeniu DNA. Sprzężenie dodatnie, w którym w związku z obecnością białek pośrednich (PTEN, PIP3 i Akt) występuje znaczne opóźnienie, pełni rolę przełącznika wprowadzając do układu bistabilność. Jeżeli naprawa uszkodzonego DNA jest wydajna, komórka wraca z cyklu granicznego do pierwotnego stanu ustalonego kojarzonego z przeżyciem. Jeżeli naprawa jest nieskuteczna bądź zajmuje zbyt wiele czasu, działanie sprzężenia dodatniego powoduje ustalenie się wysokiego poziomu p53 w komórce przełączając ją z cyklu granicznego w drugi stan ustalony kojarzony z apoptozą. Stochastyczność procesu regulatorowego uwzględniona w modelu umożliwia separację populacji komórek poddanych naświetleniu na frakcję przeżywającą i apoptotyczną.

2.    Zaproponowany model łączny systemów NF-kB i p53, będący pierwszą próba zamo-delowania dynamiki interakcji obu czynników transkrypcyjnych, pozwala wyjaśnić obserwowane w eksperymentach anty- i pro-apoptotyczne zachowanie się NF-reB, uzależniając je od protokołu podawania wymuszeń. Stochastyczność procesów molekularnych pozwala na separację populacji komórek na dwie frakcje: przeżywającą i podlegającą apoptozie. Wielkość frakcji apoptotycznej przy ustalonej wielkości wymuszeń IR i TNFo zależy od kolejności ich podawania. Podanie TNFa przed naświetleniem zwiększa szansę komórek na przeżycie, podczas gdy podanie go po naświetleniu zwiększa ich śmiertelność.

1.3    Przewodnik po rozdziałach

Niniejsza rozprawa doktorska składa się z ośmiu rozdziałów i bibliografii. Każdy z rozdziałów rozpoczyna się krótkim streszczeniem oraz omówieniem jego układu po którym następuje właściwa część.

Rozdział pierwszy stanowi wstęp, w którym przedstawiłem motywację prowadzonych badań, przedmiot pracy, cel oraz jej tezy.

W rozdziale drugim omówiłem podstawowe elementy wiedzy biologicznej wykorzystane w modelowaniu. Przedstawiłem budowę komórki pod kątem elementów występujących