2906542845

[5] BIOCHEMICZNE PODŁOŻE FENYLOKETONURII 163

rze zasady Schiffa, który powstaje in vivo z połączenia /?-fenyloetyloami-ny, (a więc produktu dekarboksylacji fenyloalaniny) z pirydoksalem (15). Posiada on działanie neurotoksyczne.

Równocześnie z doświadczeniami przy użyciu [^ł4C]pirydoksolu przeprowadzono badania po dootrzewnowym podaniu [³H]L-fenyloalaniny. Stwierdzono, że zarówno u zwierząt z doświadczalną fenyloketonurią, jak i u zwierząt kontrolnych, 95°/o produktów katabolizmu fenyloalaniny w mózgu stanowią kwasy aromatyczne, przy czym pirydoksamina zapobiega ich nagromadzaniu się (36). Opierając się na tych danych wysunięto koncepcję, że fosforan pirydoksaminy, bądź sama pirydoksamina spełniają rolę przenośnika, który pomaga w usuwaniu nadmiaru kwasu fenylopiro-gonowego z tkanki mózgu. Za tą koncepcją przemawiać może fakt, że w mitochondriach mózgowych występuje fosforan pirydoksaminy (37), a także aminotransferaza fenyloalaninowa (38, 39, 40).

V. Fenyloalanina jako inhibitor glikolizy w mózgu

Jest rzeczą znaną, że układ nerwowy jest szczególnie wrażliwy na spadek dopływu glukozy i tlenu. Tkanki nerwowe czerpią bowiem potrzebną im energię prawie wyłącznie ze spalania glukozy, gdyż stężenie glikogenu wynosi zaledwie około 0,l°/o. Podstawową reakcję zapoczątkowującą proces glikolizy jest fosforylacja glukozy katalizowana przez heksokinazę. W badaniach in vivo wykazano, że fenyloalanina jest inhibitorem kompetycyjnym heksokinazy, a także kinazy pirogronianowej (41, 42), która katalizuje przeniesienie reszty fosforanowej z fosfoenolo-pirogronianu na ADP, w wyniku czego tworzy się ATP oraz pirogronian, który jest podstawowym substratem oksydatywnej fosforylacji w mózgu. Takie zaburzenia procesu glikolizy i brak efektu energetycznego odbijają się niekorzystnie na pracy ośrodkowego układu nerwowego i mogą być powodem niedorozwoju umysłowego.

VI. Mechanizmy hamowania syntezy białek mózgowych

Wiele uwagi poświęcono badaniom dotyczącym wpływu dużych stężeń fenyloalaniny na metabolizm białka w tkance mózgowej. Wydawało się bowiem wielce prawdopodobne, że zaburzenia syntezy makrocząsteczek mogą być główną przyczyną zmian w centralnym układzie nerwowym.

Zarówno w doświadczeniach przeprowadzonych in vitro, jak i in vivo wykazano, że fenyloalanina hamuje proces syntezy białek mózgowych (43, 44, 45, 46, 47). Zaobserwowano wyraźny spadek inkorporacji [^ssS]metio-niny do białek mielinowych (48), [¹⁴C]lizyny do białek rybosomalnych (49), a także [¹⁴C]tyrozyny do frakcji białek jądrowych (50).

Nasuwa się pytanie, który z etapów syntezy białka ulega zahamowaniu przez nadmiar fenyloalaniny. Wysunięto wiele sugestii dotyczących tego