Mechanizmy
powstawania bólu
Jerzy Wordliczek, Jan Dobrogowski
Ból jest doznaniem czuciowym, zwiÄ…zanym zarówno z dziaÅ‚aniem uszka­
dzajÄ…cego bodz
ca (lub też bodz
ca, którego działanie może spowodować
wystąpienie takiego uszkodzenia), jak i spostrzeżeniem powstającym na
podstawie psychicznej interpretacji zachodzÄ…cych zjawisk, zmodyfikowa­
nym przez wczeÅ›niejsze doÅ›wiadczenia i psychosomatyczne uwarunkowa­
nia. Nocycepcja jest więc jedynie fizjologicznym procesem odczuwania
bólu, natomiast jego klinicznym wykÅ‚adnikiem jest cierpienie, bÄ™dÄ…ce psy­
chicznym komponentem zachowania bólowego. Ból może powstawać
w wyniku podrażnienia receptorów bólowych - nocyceptorów lub obniże­
nia progu ich pobudliwości, albo też w następstwie uszkodzenia układu
nerwowego. Może pojawiać się także bez towarzyszącego uszkodzenia
tkanek, jednak jest odnoszony przez chorego do takiego uszkodzenia (ból
psychogenny).
Podstawową funkcją bólu w ustroju jest jego ostrzegająco-ochronne
działanie. Przemijający ból fizjologiczny (wywołany przez bodziec nie-
uszkadzajÄ…cy tkanek) pojawia siÄ™ wtedy, gdy np. dotkniemy gorÄ…cego
przedmiotu - wtedy naszÄ… natychmiastowÄ… reakcjÄ… jest usuniÄ™cie siÄ™ z ob­
szaru zagrożenia w obawie przed uszkodzeniem. Z kolei w przypadku ura­
zów obejmujących głębokie struktury somatyczne (skręcenia, złamania),
towarzyszący im ból wymusza ograniczenie aktywności, a związana z nim
nadwrażliwość dodatkowo eliminuje możliwość jakiegokolwiek kontaktu,
przez co zmniejsza siÄ™ potencjalne ryzyko dalszego uszkodzenia lub nasi­
lenia zmian patofizjologicznych. Wzrost wrażliwości ułatwia także zdro-
12 Mechanizmy pov.'s:av. ai a bólu
wienie poprzez minimalizowanie ryzyka wystąpienia dalszych uszkodzeń
na drodze eliminacji wszystkich bodz
ców, nie tylko tych szkodliwych.
Ból występujący w czasie uszkodzenia lub choroby inicjuje segmentar-
nÄ… i ponadsegmentarnÄ… odpowiedz
ośrodkowego układu nerwowego
(OUN), która pomaga utrzymać ustrojowi homeostazę w okresie rozwoju
procesu patologicznego. Reakcje dotyczÄ… przede wszystkim zmian w krÄ…­
żeniu (przyśpieszenie akcji serca, wzrost rzutu serca, a także przepływu
w mózgu i mięśniach) oraz oddychaniu (przyÅ›pieszenie i pogÅ‚Ä™bienie od­
dechów) - są one określane mianem reakcji atawistycznych, a ich celem
jest przystosowanie organizmu do dziaÅ‚aÅ„ o charakterze  walki lub uciecz­
ki". Jednak utrzymywanie się tych zmian przez dłuższy czas. jak i fakt, że
ostry ból jest jednym z istotnych czynników generujących odpowiedz

ustroju na uraz, sprawia, że pomimo korzystnego dla organizmu działania
stymulacji bólowej w poczÄ…tkowym okresie rozwoju procesu patologicz­
nego jej utrzymywanie siÄ™ (brak skutecznego uÅ›mierzenia bólu) jest przy­
czyną występowania wielu powikłań.
W przeważajÄ…cej wiÄ™kszoÅ›ci przypadków prawidÅ‚owo prowadzone po­
stÄ™powanie przeciwbólowe oraz procesy naturalnego zdrowienia sprawia­
ją, że ostry ból zwykle zanika po upływie kilku lub kilkunastu dni. Jednak
w przypadku braku lub też nieskutecznej terapii przeciwbólowej utrzymu­
jÄ…cy siÄ™ ból powoduje narastanie zmian patofizjologicznych w OUN (pla­
styczność OUN), zaÅ› ostra postać bólu może przeksztaÅ‚cić siÄ™ w przewle­
kły zespół bólowy (np. przetrwały ból pooperacyjny lub pourazowy).
Z uwagi na rodzaj bodz
ca wywołującego stymulację nocyceptywną
rozróżnia się ból fizjologiczny i ból kliniczny.
Ból fizjologiczny pojawia się jako wynik działania stymulacji nocy-
ceptywnej, która nie jest spowodowana uszkodzeniem tkanek. Jest on
związany z aktywacją nocyceptorów bodz
cami o wysokiej intensywności.
Po przekroczeniu progu pobudliwoÅ›ci nocyceptorów informacja nocycep­
tywną jest przekazywana włóknami A8 i C do rdzenia kręgowego
i wywołuje m.in. aktywację somatycznych motoneuronów, konwergencję
stymulacji ze skórnych i trzewnych zakoÅ„czeÅ„ pierwotnych oraz przewo­
dzenie tej informacji do rogu przedniego i w konsekwencji wzrost napiÄ™­
cia mięśniowego oraz aktywację współczulnych neuronów przedzwojo-
wych w rogu przednio-bocznym, manifestujÄ…cÄ… siÄ™ odpowiedziÄ… uogólnio­
ną (wzrost ciśnienia tętniczego krwi i tętna) i segmentarną (zmiany
w narządowym przepływie krwi, potliwość, reakcja pilomotoryczna,
skurcz mięśni gładkich).
Z kolei w przypadku uszkodzenia tkanek wystąpieniu bólu towarzyszy
pojawienie siÄ™ nadwrażliwoÅ›ci, zwiÄ…zane ze zmianÄ… wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci i wrażli­
wości pierwotnych zakończeń nerwowych (sensytyzacja obwodowa) oraz
Patomechanizm bólu ostrego 13
zmianami w OUN (sensytyzacja ośrodkowa). Zjawisko to przejawia się
obniżeniem progu bólowego (alodynia - ból pojawia się po zadziałaniu
bodz
ca nienocyceptywnego, np. dotyku), wzrostem odpowiedzi na stymu­
lacjÄ™ (hiperalgezja), wystÄ™powaniem bólów spontanicznych oraz bólu rzu­
towanego. Ten rodzaj stymulacji bólowej, charakterystyczny m.in. dla bó­
lu pooperacyjnego, nazwany jest bólem klinicznym.
PATOMECHANIZM BÓLU OSTREGO
Proces powstawania odczucia bólowego nosi nazwÄ™ nocycepcji i obejmu­
je cztery etapy: transdukcjÄ™, przewodzenie, modulacjÄ™ i percepcje (ryc.
1.1).
W procesie transdukcji zamiana energii działającego bodz
ca uszkadza­
jÄ…cego (mechanicznego, termicznego, chemicznego) na impuls elektrycz­
ny, przewodzony włóknami nerwowymi, odbywa się w obwodowych za-
PERCEPCJA
MODULACJA
Ośrodkowe zakończenia
neuronu nooyceptorowego
Drogi rdzeniowo-wzgórzowe Róg tylny rdzenia kręgowego
PRZEWODZENIE
TRANSDUKCJA
Rdzeń kręgowy'
Obwodowe zakończenia -
neuronu nocyceptorowego
(tzw. pierwotne zakończenia nerwowe)
Rycina 1.1. Proces nocycepcji.
14 Mechanizmy powstawania bólu
kończeniach neuronu nocyceptorowego (I neuron  drogi bólowej"), tj.
nocyceptorach, zlokalizowanych w pierwotnych (obwodowych) zakoÅ„cze­
niach nerwowych sieci włókien (włókna A5 i C) wyspecjalizowanej
w przekazywaniu informacji nocyceptywnej.
BezpoÅ›redni uraz tkanek powoduje wzrost poziomu potasu oraz uwol­
nienie bradykininy (BK) i prostanoidów w uszkodzonych tkankach. Afe-
renty pierwotnych zakoÅ„czeÅ„ włókien A8 i C, poza ortodromowÄ… transmi­
sją informacji nocyceptywnej do OUN, pobudzają też na drodze antydro-
mowej uwalnianie substancji P (SP) z pierwotnych zakończeń nerwowych.
Prowadzi to do rozszerzenia Å‚ożyska naczyniowego i wzrostu przepusz­
czalności kapilar, a następnie obrzęku i zaczerwienienia w miejscu urazu.
Stymulowany antydromowo wzrost uwalniania SP z pierwotnych zakoÅ„­
czeń nerwowych prowadzi także do uwalniania bradykininy (i wzrostu
przepuszczalnoÅ›ci naczyÅ„), jak i serotoniny (5-HT) z pÅ‚ytek krwi, a ponad­
to histaminy z mastocytów oraz prostanoidów, cytokin i NGF (ang. nerve
growth factor - czynnik wzrostowy nerwu). Mediatory te z kolei wtórnie
zwiększają przepuszczalność naczyń i uwalnianie SP. Dlatego też już na
poziomie tkankowym powstają dodatnie sprzężenia zwrotne, tzw. błędne
koła bólowe, będące przyczyną nadwrażliwości na ból w miejscu urazu
(pierwotnej hiperalgezji).
W konsekwencji działania opisanych powyżej mechanizmów dochodzi
do powstania w tkankach, w miejscu działania urazu, sensytyzującej
(uwrażliwiającej)  mieszaniny" wywołującej stan zapalenia neurogenne-
go.
W odpowiedzi na stymulacjÄ™ nocyceptywnÄ…, na poziomie tkankowym,
biorÄ… udziaÅ‚ również zakoÅ„czenia współczulne. Noradrenalina (NA) uwal­
niająca się z zakończeń pozazwojowych włókien współczulnych stymuluje
autoreceptory na tych samych zakończeniach, powodując uwalnianie pro-
stacykliny (PGI,) sensytyzujÄ…cej nocyceptory oraz leukotrienu D4 (LTD4),
który aktywuje leukocyty wielojądrzaste do produkcji algogenu di-HETE
(kwasu dihydroksyeikozatetraenowego).
Proces sensytyzacji wywoływany przez omówione powyżej mediatory
tkankowe nosi nazwÄ™ sensytyzacji obwodowej (patrz ryc. 1.2).
Proces transdukcji jest więc inicjowany i nasilany przez:
" bezpośrednią aktywację nocyceptorów,
" sensytyzację nocyceptorów, połączoną z następowym wzrostem ich
aktywności,
"  wynaczynienie" czynników algezjogennych i sensytyzujących.
Informacja nocyceptywnÄ… zakodowana w postaci impulsu elektryczne­
go dociera w procesie przewodzenia do zwoju rdzeniowego (DRG, ang.
Patomechanizm bólu ostrego
15
Rycina 1.2. Mechanizmy transdukcji i sensytyzacji.
16 Mechanizmy powstawania bólu
dorsal root ganglion) i powoduje uwalnianie tzw. aminokwasów pobudza­
jących - glutaminianów i asparaginianów (EAA, ang. excitatory amino-
acids), SP, neurokininy A (NKA) oraz prawdopodobnie innych peptydów,
które sÄ… transportowane poprzez dendryty komórki z DRG do synaps two­
rzonych przez ośrodkowe zakończenia pierwotnego aferentnego neuronu
nocyceptorowego w rogu tylnym rdzenia krÄ™gowego (RT). Razem z inny­
mi czynnikami pełnią one tam funkcję neuroprzekaz
ników lub modulato­
rów.
W warunkach fizjologicznych docierajÄ…ce do OUN bodz
ce nocycep-
tywne mają za niską amplitudę, aby wywołać potencjał czynnościowy
w dużej liczbie neuronów w RT. W warunkach patologii (np. uraz) wystÄ™­
puje natomiast czasowe i przestrzenne sumowanie postsynaptyczne, pro­
wadzące do depolaryzacji większej liczby neuronów w RT (poszerzenie
neuronalnych pól odbiorczych) - w wyniku tego procesu bodz
ce dotych­
czas podprogowe stajÄ… siÄ™ nadprogowymi, co klinicznie manifestuje siÄ™
dÅ‚ugotrwaÅ‚Ä… hiperalgezjÄ…, utrzymujÄ…cÄ… siÄ™, mimo braku stymulacji nocy­
ceptywnej, jeszcze po okresie gojenia tkanek. Poszerzenie neuronalnych
pól odbiorczych w RT jest wynikiem dużego i/lub przedÅ‚użajÄ…cego siÄ™ afe­
rentnego napływu informacji nocyceptywnej, powodującego uwolnienie
aminokwasów pobudzających (glutaminianów i asparaginianów) oraz SP
z ośrodkowych zakończeń włókien C w RT.
Powtarzalna i szybka aktywacja receptorów AMPA (wiążą kwas
a-amino-3-hydroksy-5-metyÅ‚o-4-izoksazolopropionowy) przez EAA po­
woduje powstanie szybkich potencjałów synaptycznych i usunięcie jonów
Mg2+ blokujÄ…cych kanaÅ‚ jonowy zwiÄ…zany z receptorem NMDA (pobudza­
ny przez kwas A^-metylo-D-asparaginowy). Z kolei aktywacja receptora
NMDA przez aminokwasy pobudzające powoduje szybki przepływ jonów
Ca2+ i Na+ do wnętrza komórki, co prowadzi do dalszej depolaryzacji, zaś
pobudzenie przez SP receptorów neurokininowych (NK) powoduje depo­
laryzację i wpływ jonów pozakomórkowego Ca2+ przez kanał jonowy
związany z tym receptorem. Działanie SP na receptor NK oraz SP wraz
z EAA na receptor metabotropowy (mGluR) prowadzi do aktywacji fosfo-
lipazy C (PLC) i w następstwie do powstania trifosforanu inozytolu (IP3)
oraz diacyloglicerolu (DAG), które działają jako wewnątrzkomórkowe
przekaz
niki II układu sygnałów. IP3 uwalnia jony wapnia z siateczki śród-
plazmatycznej, które razem z jonami wapnia napływającymi przez kanały
jonowe zwiÄ…zane z receptorami NMDA i NK powodujÄ… wzrost ekspresji
genowej (aktywacja III układu sygnałów). Z kolei DAG stymuluje translo-
kację i aktywację kinazy białkowej C (PKC), aktywowanej również przez
duży napÅ‚yw jonów Ca2+ do komórki. Kinaza ta, usuwajÄ…c jony Mg2+ blo­
kujące kanał jonowy związany z receptorem NMDA, sama następnie akty-
Patomechanizm bólu ostrego 17
wuje napływ jonów wapnia do komórki przez kanał jonowy związany
z tym receptorem (dodatnie sprzężenie zwrotne) i razem z jonami Ca;~ na­
sila ekspresję genów (III układ sygnałów).
W wyniku tego procesu może dochodzie do tworzenia, na matrycy ge­
nowej kwasu rybonukleinowego, nowych cząsteczek białek i powstawania
nowych receptorów w błonie komórkowej. Zmienia to aktywność komórki
na dłuższy czas, mierzony w dniach, a w pewnych sytuacjach nawet
w sposób trwały. Postsynaptyczne mechanizmy w neuronach RT prowadzą
więc do rozwoju dodatniego sprzężenia zwrotnego, manifestującego się
narastającą nadwrażliwością neuronów. Ponadto wzrost stężenia jonów
Ca2+ aktywuje syntazÄ™ tlenku azotu(II) (NOS) do produkcji tlenku azo-
tu(II) (NO), który - dyfundując swobodnie między neuronami, glejem
i wstecznie do zakończeń presynaptycznych - dodatkowo nasila ,.samona-
pędzający się" (wind-up) mechanizm aktywacji receptorów NMDA oraz
uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaz
ników.
Dodatkowo wzrost stężenia jonów Ca2"*" aktywuje też fosfolipazę A-,
(PLA2), która, oddziaÅ‚ujÄ…c na kwas arachidonowy (AA), inicjuje powsta­
nie prostaglandyn (PG) w OUN - prostaglandyny odgrywają ważną rolę
w modulowaniu i percepcji informacji nocyceptywnej, gdyż uwalniane
w miejscu uszkodzenia tkanek i zapalenia obniżają próg pobudliwości dla
aktywacji neuronów czuciowych (w odpowiedzi na stymulację nocycep-
tywnÄ…).
Istotną grupą mediatorów uczestniczących w rozwoju procesu nocy-
cepcji sÄ… również cytokiny, które biorÄ… aktywny udziaÅ‚ w powstawaniu od­
powiedzi organizmu na uraz. SÄ… one wytwarzane głównie przez pobudzo­
ne komórki ukÅ‚adu odpornoÅ›ciowego, co przyczyniÅ‚o siÄ™ do powstania hi­
potezy, iż są one pośrednikami między aktywowanym (w wyniku działania
bodz
ca uszkadzajÄ…cego) ukÅ‚adem immunologicznym a OUN. Udowodnio­
no, że z
ródłem cytokin w OUN są m.in. astrocyty i neuroglej, aktywowane
przez EAA, SP oraz NO, uwalniane w strukturach rogu tylnego rdzenia
kręgowego w następstwie działania stymulacji nocyceptywnej. Należy też
podkreślić, że aktywowane komórki neurogleju oraz astrocyty mogą same
produkować szereg prozapałnych mediatorów (NO, EAA, IL-1, IL-6,
TNF-a, NGF, PG), a indukcja tych mediatorów, oddziałując na sąsiednie
komórki struktur rdzenia krÄ™gowego, powoduje rozszerzenie procesu akty­
wacji i zmianę właściwości przyległych neuronów. Tworzą się dodatnie
sprzężenia zwrotne między mikroglejem i astrocytami oraz między tymi
komórkami a komórkami nerwowymi, doprowadzające do rozwoju zmian
objawiajÄ…cych siÄ™ klinicznie jako hiperalgezja i alodynia.
Opisany powyżej proces ośrodkowej sensytyzacji (patrz ryc. 1.2) jest
prawdopodobnie przyczyną powstawania hiperalgezji wtórnej, bólu rzuto-
Mechanizmy powstawania bólu
18
wanego i tzw. pamięci bólowej, związanej z nadpobudliwością komórek
ukÅ‚adu nocyceptywnego i neuronów typu WDR (ang. wide dynamie ran­
gÄ™).
Z rogu tylnego rdzenia krÄ™gowego informacja nocyceptywna jest prze­
kazywana do wyższych piÄ™ter OUN, przede wszystkim drogami zlokalizo­
wanymi (boczną drogą rdzeniowo-wzgórzową, przyśrodkową drogą rdze-
niowo-wzgórzową, drogą rdzeniowo-śródmózgowiową i rdzeniowo-siat-
kowatą) w przednio-bocznym kwadrancie istoty białej rdzenia kręgowego
oraz w sznurach tylnych.
Końcowym etapem procesu nocycepcji jest percepcja, mająca miejsce
w mózgowiu, które odgrywa rolę poznawczą i jest odpowiedzialne za
uświadomienie działania stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za reakcje
afektywne i emocjonalne (tu powstaje lÄ™k, agresja, gniew oraz ksztaÅ‚towa­
ne są modele zachowań związanych z zapamiętanym bólem).
Należy jednak podkreślić, że około 30% populacji nie odczuwa bólu
przez minuty lub nawet godziny po zadziałaniu urazu - zjawisko to nosi
nazwÄ™  analgezji wywoÅ‚anej przez stres" i jest wynikiem aktywacji endo­
gennych układów antynocyceptywnych, bowiem w komórkach rogów
tylnych oraz caÅ‚ym ukÅ‚adzie rdzeniowo-wzgórzowym dochodzi do równo­
czesnego modulowania (hamowania lub torowania) przewodzonych im­
pulsów, którego rezultatem jest zahamowanie uwalniania neuroprzekaz
ni-
ków z ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferentnych neuronów nocy-
ceptywnych lub też modulowanie aktywności neuronów rogu tylnego.
Stymulacja nocyceptywna przewodzona z obwodu do kory mózgowej
jest więc poddawana modyfikacji, w której biorą udział m.in. endogenne
układy opioidowe, układ noradrenergiczny, cholinergiczny, serotoniner-
giczny oraz GABAergiczny.
Poznanie przedstawionych powyżej mechanizmów neurofizjologicz­
nych pozwoliło na rozwój badań nad zastosowaniem w postępowaniu
przeciwbólowym całego szeregu nowych leków, bowiem jego celem jest
nie tylko uśmierzenie bólu, ale także zapobieganie rozwojowi sensytyzacji
i jej następstw.
PATOMECHANIZM BÓLU PRZEWLEKA
EGO
Ból powstaje najczęściej w wyniku podrażnienia zakończeń nerwowych
układu nocyceptywnego przez silne bodz
ce (uraz, choroba), które mogą
spowodować uszkodzenie tkanek. Ten rodzaj bólu nazywany jest bólem
receptorowym lub normalnym, ponieważ jest doznaniem, które poznaje
Patomechanizm bólu przewlekłego 19
w ciągu swojego życia prawie każdy człowiek. Jeżeli dolegliwości bólowe
trwają dłużej niż 3 miesiące lub utrzymują się po wygojeniu uszkodzonych
tkanek, to mówi się o bólu przewlekłym.
Znacznie rzadziej powstaje ból niereceptorowy, czyli patologiczny,
w którym wyróżnia się ból neuropatyczny oraz ból psychogenny, związany
z procesem myÅ›lenia, stanem emocjonalnym lub osobowoÅ›ciÄ…, wystÄ™pujÄ…­
cy bez uszkodzenia tkanek, chociaż opisywany w takich kategoriach.
U wszystkich chorych cierpiÄ…cych z powodu przewlekÅ‚ego bólu wystÄ™­
pujÄ… podobne mechanizmy powodujÄ…ce obniżenie jakoÅ›ci życia: zaburze­
nia fizjologiczne, psychologiczne i społeczne. Zależą one od czasu trwania
bólu i stopnia jego natężenia, nie zaÅ› od przyczyny powstania bólu. Nowo­
czesne techniki obrazowania, np. pozytonowa lub fotonowa tomografia
komputerowa, wskazują na neurofizjologiczne przyczyny różnic między
bólem ostrym i przewlekÅ‚ym - w badaniach tych obserwuje siÄ™ zmniejszo­
ny przepÅ‚yw krwi przez znaczne obszary wzgórza u chorych z bólem prze­
wlekłym, natomiast w bólu ostrym przepływ w tych rejonach mózgowia
jest większy. Ponadto u chorych z bólem przewlekłym nie obserwuje się,
charakterystycznego dla bólu ostrego, pobudzenia układu współczulnego
i wewnÄ…trzwydzielniczego. W miejsce pobudzenia psychicznego i niepo­
koju pojawia siÄ™ depresyjny nastrój, nadmierna drażliwość i zdenerwowa­
nie. Opisano także charakterystyczne dla chorych z tym bólem zaburzenia
snu, obniżone libido i aktywność seksualną, ociężałość psychoruchową
oraz obniżony próg bólu. Ból przewlekły jest również przyczyną zmiany
wzorca zachowań związanego z jedzeniem. Możliwa jest utrata łaknienia
i spadek masy ciaÅ‚a. U części chorych pojawia siÄ™ jednak niepokój i nad­
mierna chęć jedzenia, co przy niedostatecznej, spowodowanej bólem ak­
tywnoÅ›ci ruchowej jest przyczynÄ… otyÅ‚oÅ›ci, dodatkowo upoÅ›ledzajÄ…cej ak­
tywność fizycznÄ…. WiÄ™kszość pacjentów nie jest w stanie pracować zawo­
dowo, co znacznie obniża ich dochody, standard życia oraz pozycję
w rodzinie. Chorzy postrzegajÄ… swojÄ… sytuacjÄ™ jako beznadziejnÄ…. Zdespe­
rowani domagajÄ… siÄ™ coraz to nowych zabiegów operacyjnych, szukajÄ… po­
mocy u znachorów, bioenergoterapeutów lub - co zdarza się najczęściej
- domagają się przepisywania wielu preparatów mających zmniejszyć ból
i cierpienie. Nadużywanie leków może prowadzić do zatrać i uzależnień,
ponadto obniża aktywność fizyczną i niekorzystnie wpływa na procesy
myślowe i psychikę chorego. Wielu badaczy określa ból przewlekły jako
chorobę samą w sobie, wymagającą wielokierunkowego postępowania
(w praktyce lekarza rodzinnego w przychodni podstawowej opieki zdro­
wotnej, a także w poradni leczenia bólu czÄ™sto spotyka siÄ™ on z przewle­
kłym bólem receptorowym).
20 Mechanizmy powstawania bólu
BÓL NEUROPATYCZNY
Ból neuropatyczny jest rodzajem bólu patologicznego. Jest on zainicjo­
wany lub spowodowany pierwotnym uszkodzeniem układu nerwowego.
Definicja obejmuje różnorodne zespoły bólowe, które nie mają wspólnej
etiologii ani umiejscowienia. Wiele zespołów bólu neuropatycznego posia­
da jednak wspólne cechy kliniczne, co może sugerować podobny mecha­
nizm powstawania, wynikajÄ…cy z nadpobudliwoÅ›ci neuronów zarówno ob­
wodowych, jak i ośrodkowych. Dodatkowo mechanizm powstawania
w niektórych zespoÅ‚ach bólu neuropatycznego może mieć komponent re­
ceptorowy, wynikajÄ…cy z obniżenia progu pobudliwoÅ›ci zakoÅ„czeÅ„ nerwo­
wych nervi nemorum. Ból może być także zależny, przynajmniej
w pewnym okresie jego trwania, od pobudzenia układu współczulnego.
Pomimo wspólnej przyczyny mechanizmy powstawania bólu neuropatycz­
nego różniÄ… siÄ™ w bardzo istotny sposób i jest to jeden z powodów niesku­
tecznoÅ›ci zastosowania leczenia przepisanego w zwiÄ…zku z etiologiÄ… po­
wstawania bólu. Nadpobudliwość neuronów nie jest zatem przejawem jed­
nego mechanizmu, ale wynika z kombinacji czynników, które sumując się,
określają stopień i typ nadpobudliwości u poszczególnych pacjentów
i w poszczególnych zespołach bólowych.
Częstość występowania bólu neuropatycznego wynosi 0,5-0,8%
wszystkich chorych z bólem przewlekÅ‚ym. U pacjentów z cukrzycÄ… do po­
wstania neuropatii dochodzi w 2-3,5% przypadków, po półpaÅ›cu prawdo­
podobieństwo powstania przewlekłej neuralgii wynosi 10%, zaś ból fanto-
mowy po dwóch latach od amputacji kończyny występuje u 4% chorych.
Ból neuropatyczny nie jest zatem nieodłączną konsekwencją uszkodzenia
nerwu. Stwierdza się dużą różnorodność zależną od czasu powstawania,
miejsca uszkodzenia, przyczyny wywoÅ‚ujÄ…cej, współistnienia innych pro­
cesów patologicznych, a także czynników psychicznych, wieku oraz
skłonności osobniczej. Bardzo podobne uszkodzenie u jednych osobników
prowadzi do powstania bólu neuropatycznego, natomiat u innych nie - po­
wstanie bólu zależy bowiem od upoÅ›ledzenia lub wyczerpania adaptacyj­
nych procesów neuronalnej plastycznoÅ›ci, czyli zespoÅ‚u czynników neuro­
fizjologicznych i neurochemicznych, które w większości przypadków
uszkodzeÅ„ ukÅ‚adu nerwowego sÄ… w stanie zapobiec powstawaniu przewle­
kłego bólu neuropatycznego.
Przyczyny powstawania bólu neuropatycznego w zależnoÅ›ci od miej­
sca (poziomu) uszkodzenia struktur układu nerwowego:
1. Nerw
" nerwiak (amputacja, przecięcie nerwu),
Patomechanizm bólu przewlekłego 21
" ucisk (zespoły cieśni, guzy),
" zmiażdżenie, rozciągnięcie, niecałkowite przecięcie (uraz),
" mononeuropatie (cukrzyca, napromienianie, niedokrwienie),
" polineuropatie (cukrzyca, amyloidoza. zatrucia).
2. Zwój rdzeniowy
" ucisk (krążek międzykręgowy, guz, blizna tkankowa),
" wyrwanie (awulsja) korzeni,
" infekcja (neuralgia popółpaścowa).
3. Rdzeń kręgowy
" stłuczenie,
" guz,
" niecałkowite przecięcie.
4. Pień mózgu, wzgórze, półkule mózgu
" zaburzenia ukrwienia (zawał, zator),
" guz,
" uraz.
Najczęściej wystÄ™pujÄ…ce zespoÅ‚y bólu neuropatycznego u ludzi po­
wstajÄ… w wyniku uszkodzenia obwodowego ukÅ‚adu nerwowego i sÄ… spo­
wodowane urazem lub dwoma schorzeniami: półpaścem i cukrzycą.
W warunkach prawidłowych zablokowanie przewodnictwa w nerwie
obwodowym, np. przez środki znieczulenia miejscowego, przejawia się
czasowym porażeniem ruchowym mięśni w obszarze unerwianym przez
zblokowany nerw, zniesieniem czucia dotyku, bólu i temperatury oraz roz­
szerzeniem naczyÅ„, zmniejszonÄ… potliwoÅ›ciÄ… i wzrostem temperatury skó­
ry, co jest wyrazem przerwania przewodnictwa we włóknach zarówno afe-
rentnych, jak i eferentnych A, B i C.
W przypadku uszkodzenia nerwu obserwuje siÄ™ podobne objawy, jed­
nak po kilku godzinach sytuacja zmienia się w sposób paradoksalny -
osÅ‚abione czucie bólu zmienia siÄ™ w patologiczny zespół bólowy, zaÅ› ob­
serwowane początkowo odnerwienie we włóknach współczulnych może
ulec zmianie w nadpobudliwość wyrażajÄ…cÄ… siÄ™ skurczem naczyÅ„, zwiÄ™k­
szonÄ… potliwoÅ›ciÄ… czy piloerekcjÄ…. WystÄ™puje zespół objawów charaktery­
stycznych dla bólu neuropatycznego, m.in. deficyt ruchowy, ból samoist­
ny, hiperalgezja, hiperpatia, alodynia i zaburzenia wegetatywne. Wyniki
badań doświadczalnych wskazują na prawdopodobnie łączne działanie co
najmniej trzech komponentów w powstawaniu bólu neuropatycznego:
" Pierwszy dotyczy zmian pobudliwoÅ›ci elektrycznej bÅ‚on komórko­
wych uszkodzonego aksonu oraz zwoju rdzeniowego pierwszego
neuronu aferentnego.
22 Mechanizmy powstawania bólu
" Drugi odnosi się do zmian przetwarzania otrzymanych sygnałów
w rogu tylnym rdzenia kręgowego.
" Po trzecie wiele wskazuje na to, że w wyższych piÄ™trach OUN do­
chodzi do dezintegracji zaprogramowanych i skoordynowanych od­
powiedzi na sytuacje naruszajÄ…ce integralność organizmu w obsza­
rze różnych poziomów układu nerwowego.
Zmiany w zakresie pierwszego neuronu
Uszkodzenie nerwu, a w szczególnoÅ›ci jego caÅ‚kowite lub częściowe prze­
ciÄ™cie, powoduje bombardowanie impulsami nerwowymi o wysokiej czÄ™­
stotliwości ciała macierzystego neuronu w zwoju rdzeniowym (DRG).
W wyniku informacji o uszkodzeniu nerwu (afferent barrage), w części
macierzystej komórki, która znajduje się w DRG, dochodzi do ekspresji
genowych i produkcji drobin białek transportowanych śródaksonalnie do
tworzÄ…cego siÄ™ nerwiaka. Jednak część drobin pozostaje w centralnej czÄ™­
ści komórki w DRG lub na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny białek
zostaÅ‚y zidentyfikowane jako oporne na tetrodotoksynÄ™ (TTX) kanaÅ‚y so­
dowe, które posiadają (patologiczną w nerwie obwodowym) zdolność
transdukcji bodz
ców mechanicznych na impuls elektryczny. W wyniku
ekspresji genowych dochodzi także do powstawania receptorów a2, które
mogą być zlokalizowane w zakończeniach nerwowych regenerującego się
nerwu, w ektopowych rozrusznikach nerwu oraz w DRG. Powstałe de no-
vo receptory stanowiÄ… z
ródÅ‚o samoistnych pobudzeÅ„, majÄ… zdolność trans­
dukcji słabych bodz
ców mechanicznych i termicznych, a ponadto sÄ… wraż­
liwe na działanie katecholamin (powstanie ognisk samoistnych pobudzeń
dokonuje się w ciągu kilkudziesięciu godzin od uszkodzenia nerwu).
Następstwem zachodzących zmian jest powstanie bólu samoistnego
oraz napadowego, wynikającego z podrażnienia bodz
cami mechaniczny­
mi, termicznymi lub chemicznymi, a z
ródÅ‚em ich powstawania jest zarów­
no nerwiak, jak i włókno nerwowe oraz DRG (ryc. 1.3).
Powstawanie patologicznych połączeń między
włóknami pnia nerwu
Uszkodzenie nerwu prowadzi do powstania patologicznej interakcji ukÅ‚a­
du nocyceptywnego i autonomicznego. PrzyczynÄ… tego zjawiska jest po­
wstawanie patologicznych poÅ‚Ä…czeÅ„ - efaps - miÄ™dzy aferentnymi włókna­
mi nocyceptywnymi i eferentnymi włóknami współczulnymi, zarówno
23
Patomechanizm bólu przewlekłego
 Pączkowanie" włókien współczulnych
wokół zwoju rdzeniowego
Ektopowe rozruszniki nerwu
Włókna B
Włókna Ap
. . . . . . . * . .
Włókna A5
Włókna C
Wstęga patologicznych połączeń
między warstwami tylnego rogu
rdzenia kręgowego
Rycina 1.3. Patomechanizm bólu neuropatycznego.
wzdłuż nerwu, jak i w nerwiaku. Wzajemne pobudzenie może dokonywać
się bezpośrednio, przez przeniesienie bodz
ca elektrofizjołogicznego, lub
pośrednio, poprzez produkowane endogennie katecholaminy. Zmiany
w proksymalnej części uszkodzonego nerwu powodują, że pobudzenie
ukÅ‚adu współczulnego lub wstrzykniÄ™cie noradrenaliny prowadzi do po­
wstania patologicznej aktywności we włóknach aferentnych, a w konse-
24 Mechanizmy powstawania bólu
kwencji zmiany te są jedną z przyczyn powstawania bólu zależnego od
układu współczulnego. Dlatego też sympatektomia czy blokada układu
współczulnego powoduje zmniejszenie powstawania oraz natężenia bólu
zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak i klinicznych.
Zmiany fenotypu w zakresie pierwszego neuronu
aferentnego
W warunkach fizjologicznych fenotyp neuronu nocyceptorowego regulo­
wany jest przez czynniki wzrostowe nerwu transportowane do ciaÅ‚a macie­
rzystego komórki, co powoduje uwalnianie wielu neuropeptydów, m.in.
SP, CGRP (ang. calcitonin gene related peptide) i somatostatyny. Po prze­
ciÄ™ciu nerwu w maÅ‚ych nocyceptorowych neuronach ekspresja tych neuro­
peptydów zmniejsza się, natomiast rośnie stężenie VIP (ang. vasoactive
intestinal peptide), PACAP (ang. pituitary adenylate cyclase-activating
peptide) i galaniny. Zaburzenie równowagi i regulacji fenotypu po uszko­
dzeniu nerwu jest również uznawane za jednÄ… z przyczyn powstawania pa­
tologicznego bólu po uszkodzeniu nerwu.
Przerwanie ukrwienia i osłonek nerwu
W wyniku uszkodzenia nerwu zostaje zaburzony stan równowagi między
neuronami i ich otoczeniem, co także jest przyczyną zmian wrażliwości,
pobudliwości, przewodnictwa oraz metabolizmu i może doprowadzać do
obumarcia komórki, a w przypadku przeżycia powoduje głębokie zmiany
funkcji neuronu i powstanie patologicznego bólu.
Obrzęk neurogenny i odczyn zapalny nerwu
W powstawaniu bólu neuropatycznego rolę odgrywa nie tylko strukturalne
uszkodzenie nerwu, lecz również towarzyszące mu procesy zapalne.
W miejscu uszkodzenia dochodzi bowiem do uwalniania z tkanek i naczyń
np. BK, 5-HT, jonów wodorowych, prostanoidów, NGF, cytokin oraz wol­
nych rodników, co prowadzi do napÅ‚ywu komórek ukÅ‚adu immunologicz­
nego, przesiÄ™ku surowicy i obniżenia progu pobudliwoÅ›ci zakoÅ„czeÅ„ ner­
wowych nerwów unerwiających pnie nerwu (nervi neryorum).
Procesy zapalne mogÄ… doprowadzić do powstania bólu neuropatyczne­
go również bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. W ostatnich latach
Patomechanizm bólu przewlekłego 25
podkreśla się rolę pobudzenia komórek gleju i zwiększonego uwalniania
prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych
zarówno po uszkodzeniu rdzenia, jak i nerwów obwodowych - postuluje
siÄ™, że pobudzenie komórek gleju jest przyczynÄ… powstawania bólu odle­
głego od miejsca uszkodzenia oraz pojawienia się objawów  lustrzanego
odbicia" bólu, zaś produkcja cytokin prozapalnych może być przynajmniej
częściowo odpowiedzialna za powstawanie oporności na opioidy.
Ośrodkowa sensytyzacja
Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za nasilanie doznań bólowych,
rozszerzenie miejsca odczuwania bólu i jego przewlekÅ‚y charakter jest po­
wstanie nadwrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter
OUN, tzw. oÅ›rodkowej sensytyzacji (szczegółowe omówienie tego za­
gadnienia przedstawiono na początku tego rozdziału).
Zmiany morfologiczne w neuronach
rdzenia kręgowego
Po uszkodzeniu nerwu czynnikami wywołującymi powstanie zjawiska
ośrodkowej sensytyzacji są w początkowym okresie ektopowe rozruszniki
nerwu, jednak po pewnym czasie (mierzonym w tygodniach) w neuronach
rogów tylnych rdzenia krÄ™gowego dochodzi do powstania zmian morfolo­
gicznych. Dotyczy to w szczególności:
" powstawania dodatkowych wypustek nerwowych, penetrujÄ…cych
nowe obszary rdzenia kręgowego,
" zwyrodnienia śródsynaptycznego powierzchniowych warstw rogu
tylnego rdzenia kręgowego,
" modulacji funkcji mikrogleju,
" neurochemicznych zmian właściwości komórki.
W warunkach prawidłowych ból przewodzony jest przez włókna afe-
rentne neuronów, których wypustki dośrodkowe dochodzą do warstwy I
i II rogu tylnego rdzenia kręgowego. Podrażnienie włókien AB nie ma
wpływu na powstawanie doznań bólowych, ponieważ włókna dośrodkowe
tych neuronów dochodzÄ… do warstwy III rdzenia. Uszkodzenie nerwu ob­
wodowego jest natomiast czynnikiem stymulujÄ…cym tworzenie nowych
gałęzi pobocznych z neuronów warstwy II i w konsekwencji powstaje
wstęga włókien nerwowych łącząca neurony od warstwy II do V - to po-
26 Mechanizmy powstawania bólu
zwala wyjaÅ›nić oÅ›rodkowy mechanizm powstawania alodyni, a wiÄ™c dla­
czego podrażnienie neuronów Ap (przewodzÄ…cych czucie dotyku) powo­
duje powstanie doznań bólowych.
Zmiany ośrodkowe po uszkodzeniu nerwu dotyczą również ekspresji
genów kodujących białka receptorów błon komórkowych neuronów, co
w sposób trwaÅ‚y zmienia pobudliwość oraz może spowodować wytworze­
nie zdolności do samoistnych wyładowań. Ból neuropatyczny w takich
przypadkach jest powodowany trwałymi zmianami w błonie komórkowej
neuronów i podobnie jak w padaczce występują samoistne wyładowania,
charakteryzujące się nie drgawkami czy utratą świadomości, lecz atakami
doznań bólowych.
Zaburzenie procesów hamowania
Modulacja przewodzenia bodz
ców nocyceptywnych obejmuje również
procesy hamowania zarówno w rdzeniu krÄ™gowym, jak i poprzez zstÄ™pujÄ…­
ce układy antynocyceptywne, w których impulsy hamujące przekazywane
są do neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego z wyższych pięter
OUN: substancji szarej okołowodociągowej w śródmózgowiu, substancji
szarej okołokomorowej w podwzgórzu, bocznych i grzbietowo-bocznych
adrenergicznych neuronów mostu i serotoninergicznych neuronów zlokali­
zowanych w brzuszno-dogłowowej części rdzenia przedłużonego oraz
w jądrze wielkim szwu. Nasilenie się procesów hamowania powoduje
osłabienie aktywności neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego oraz
adaptacyjnÄ… modyfikacjÄ™ przewodzenia bodz
ców z obwodu do kory móz­
gowej. Z neurochemicznego punktu widzenia najlepiej poznane spośród
wewnątrzrdzeniowych i zstępujących układów hamujących są: opioidowy,
GABAergiczny, serotoninergiczny, adrenergiczny i cholinergiczny. Po
uszkodzeniu nerwu, w wyniku różnych mechanizmów dochodzi do
zmniejszenia hamowania ośrodkowego i rdzeniowego neuronów rogów
tylnych rdzenia krÄ™gowego. W wyniku ekscytotoksycznoÅ›ci część hamujÄ…­
cych interneuronów blaszki II rogów tylnych rdzenia obumiera. To z kolei
powoduje zmniejszenie się stężenia GABA (kwasu y-aminomasłowego),
neuroprzekaz
nika hamującego w interneuronach rdzenia kręgowego.
Zmniejsza się również gęstość presynaptycznych receptorów GABA oraz
opioidowych, wzrasta natomiast stężenie cholecystokininy, która jest inhi­
bitorem receptorów opioidowych. W wyniku uszkodzenia nerwu wzrasta
też aktywność kinazy biaÅ‚kowej C oraz immunofilin, zaÅ› zmniejsza fosfa­
tazy kalmodulinowej - kalcyneuryny, co powoduje osÅ‚abienie wpÅ‚ywu en­
dogennych opioidów na kanały wapniowe.
D
atomechanizm bólu przewlekłego 27
Po uszkodzeniu nerwu zmiany ośrodkowe obejmują nie tylko neurony
rogów tylnych rdzenia krÄ™gowego, ale rozsiane sÄ… w caÅ‚ym ukÅ‚adzie ner­
wowym. Powstają układy wzajemnych pobudzeń i sprzężeń zwrotnych,
które jak fala obejmujÄ… coraz wyższe piÄ™tra OUN (zgodnie z zasadami cy­
bernetyki pętle sprzężeń zwrotnych mają pewne granice wyznaczone przez
ich energiÄ™ i umiejscowienie w czasie i jeżeli te granice zostanÄ… przekro­
czone, mechanizm  wymyka się" spod kontroli innych układów i oscyluje
jak gdyby bezsensownie, bez szans powrotu do stanu prawidłowego).
Wybrane piśmiennictwo:
1. Dobrogowski J., Wordliczek J. (red.): Medycyna bólu. Wyd. Lek. PZWL,
Warszawa 2004.
2. Loeser J. D. (red.): Bonica's management ofpain. Lippincott & Wilkins, Phila-
delphia 2001.
3. Pain 2005 - An Updated Review. IASP Press, Seattle 2005.
4. Rice A. i wsp. (red.): Clinical Pain Management. Arnold, London 2003.