Przedmiot: Podstawy genetyki klinicznej
II Rok, Wydział Lekarski I
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu
Wstęp
Prof.dr hab.med. Anna Latos-Bieleńska
Podstawy genetyki klinicznej - cele nauczania
�� Zapoznanie się z udziałem czynników genetycznych w fizjologii i patologii człowieka
�� Nauczenie  myślenia genetycznego
�� Przygotowanie do przedmiotów klinicznych (rodzaje chorób genetycznych, ich objawy, zebranie
wywiadu rodzinnego i analiza rodowodu, diagnostyka genetyczna oparta na badaniu materiału
genetycznego)
�� Zapoznanie się z perspektywami genetyki w medycynie, przygotowanie do korzystania z osiągnięć
genetyki (diagnostyka oparta na wykorzystaniu mikromacierzy, terapia genowa, zwierzęta
transgeniczne, komórki macierzyste)
�� Przygotowanie do samokształcenia w genetyce medycznej i korzystania z literatury fachowej
dotyczącej genetyki (konieczne dla lekarza każdej specjalności)
Co obejmuje genetyka kliniczna?
�� Ustalanie rozpoznania w przypadku chorób o podejrzewanej etiologii genetycznej
�� Identyfikacja genetycznych predyspozycji do częstych chorób wieku dorosłego
�� Identyfikacja osób zagrożonych wystąpieniem nowotworów dziedzicznych
�� Współpraca z lekarzami innych specjalności w zakresie opieki medycznej nad chorymi na choroby
genetyczne i ich rodzinami
�� Określanie sposobu dziedziczenia choroby i ryzyka urodzenia dziecka z chorobą genetyczną, wadą
wrodzoną, genetycznie uwarunkowaną niepełnosprawnością fizyczną lub intelektualną (poradnictwo
genetyczne)
Kilka faktów dotyczących chorób genetycznych
�� Większa świadomość udziału czynników genetycznych w patologii człowieka i możliwość badania
materiału genetycznego
�� 26-42% zgonów niemowląt następuje z powodu chorób genetycznych
�� Choroby genetyczne są przyczyną 70% hospitalizacji na oddziałach dziecięcych i 10-25% hospitalizacji
osób dorosłych
�� W wyniku postępu w medycynie (rozwój neonatologii, chirurgii dziecięcej, pediatrii, rehabilitacji) dłuższa
przeżywalność dzieci z wieloma ciężkimi chorobami uwarunkowanymi genetycznie
�� Większy odsetek w populacji osób z chorobami genetycznymi
�� Ze względu na specyfikę chorób genetycznych (przewlekły charakter, często towarzysząca
niepełnosprawność fizyczna i/lub intelektualna) wysokie koszty diagnostyki, terapii i rehabilitacji
�� Choroby genetyczne są problemem społecznym
�� Ogromna różnorodność molekularna i fenotypowa chorób genetycznych (tysiące)
�� Większość chorób genetycznych należy do tzw.  rzadkich chorób
�� Wiele chorób tzw. idiopatycznych okaże się chorobami genetycznymi
�� Poznanie podłoża molekularnego pozwala na zmianę klasyfikacji wielu chorób i na wyodrębnienie
podgrup w ramach dotychczas jednorodnej jednostki chorobowej (wyjaśnienie zróżnicowania objawów
klinicznych i zróżnicowanej odpowiedzi na terapię)
1
Inne zagadnienia dotyczące genetyki medycznej
�� Dzięki badaniom z zakresu farmakogenomiki indywidualny dobór leku i dawki leku w zależności od
genetycznie uwarunkowanego metabolizmu leku (medycyna indywidualna)
�� szerokie stosowanie testów genetycznych, które ulegają ogromnemu uproszczeniu i zautomatyzowaniu
(technologia mikromacierzy)
�� identyfikacja genetycznych predyspozycji do częstych chorób wieku dorosłego (medycyna
przewidująca)
�� Całkowicie nowe metody terapii oparte na nowych punktach uchwytu; terapia genowa, zwierzęta
transgeniczne, komórki macierzyste
Molekularne spojrzenia na choroby uwarunkowane genetycznie  nowa klasyfikacja
Choroby genomowe  choroby wywołane kolejno następującymi zmianami genomu człowieka, których
efektem jest całkowita delecja, duplikacja lub rozerwanie integralności strukturalnej genów. Fenotyp kliniczny
tych chorób jest konsekwencją nieprawidłowej ilości białka kodowanego przez wrażliwy na dawkę gen,
zlokalizowany w regionie genomu, który uległ rearanżacji.
Klasyfikacja chorób genomowych:
" Klasyczne choroby genomowe (rearanżacje genomowe)
" Choroby spowodowane trójnukleotydowymi powtórzeniami (niestabilność genomowa)
" Choroby spowodowane złamaniami w chromosomach (niestabilność genomowa)
" Choroby spowodowane nondysjunkcją (niestabilność genomowa)
" Choroby genomowe o złożonym podłożu (warianty genomowe typu SNP)
Rodzaje chorób uwarunkowanych genetycznie  podział klasyczny, wg zmian materiału genetycznego
1. Choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi
0,6% noworodków rodzi się z aberracją chromosomową o znaczeniu klinicznym (charakterystyczny fenotyp w
przypadku aberracji niezrównoważonych)
2. Choroby spowodowane mikrorearanżacjami (mikrodelecjami, mikroduplikacjami) genomu
Wiele zespołów, w których zmiany materiału genetycznego są znacznie mniejsze niż w klasycznych
aberracjach chromosomowych, ale większe niż w chorobach jednogenowych.
3. Choroby spowodowane mutacjami pojedynczych genów
Dotyczą 2,4% populacji (największa różnorodność kliniczna  kilka tysięcy różnych chorób!)
Szczególna forma  choroby spowodowane mutacjami w genomie mitochondrialnym
4. Choroby spowodowane zaburzeniami piętnowania genomowego
5. Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo
Do 20 roku życia ujawniają się u ok. 5% populacji (większość izolowanych wad wrodzonych, wiele częstych
chorób wieku dorosłego)
Nadciśnienie tętnicze 10% populacji
Miażdżyca wysoki %
A
uszczyca 1-2% populacji
Skaza atopowa 25%
Schizofrenia 1%
Choroba maniakalno-depresyjna 1-2%
Gościec przewlekły postępujący 1%
Choroba Alzheimera 5-10%
Cukrzyca insulinoniezależna 3-7% (osób dorosłych)
Nowotwory 25%
Nawet do 65% populacji ogólnej zachoruje w trakcie całego życia na chorobę o genetycznej lub częściowo
genetycznej etiologii
UWAGA: w każdej w wymienionych grup możliwa jest diagnostyka oparta na badaniu materiału genetycznego!
2
 Gdy historycy będą kiedyś oceniać przełom drugiego i trzeciego tysiąclecia, zapewne stwierdzą, że
najważniejszym osiągnięciem naukowym naszych czasów było całkowite poznanie genetycznej
instrukcji budowy i funkcjonowania człowieka .
(Francis Collins)
Skutki poznania genomu człowieka
�� nowe, inne myślenie o organizmie człowieka w warunkach fizjologii i patologii
Współczesnego lekarza obowiązuje myślenie genetyczne!
�� zidentyfikowanie genów dla poszczególnych chorób genetycznych;
�� znaczna poprawa diagnostyki genetycznej i poradnictwa genetycznego
�� zmiana klasyfikacji chorób, wyodrębnienie podgrup w ramach dotychczas jednorodnej jednostki
chorobowej, wyjaśnienie zróżnicowania objawów klinicznych i zróżnicowanej odpowiedzi na terapię
�� identyfikacja nowych chorób genetycznych (wiele chorób, tzw. idiopatycznych?)
�� indywidualny dobór leku w zależności od defektu molekularnego; dzięki badaniom z zakresu
farmakogenomiki indywidualny dobór leku i dawki leku w zależności od genetycznie uwarunkowanego
metabolizmu leku (medycyna indywidualna)
�� szerokie stosowanie testów genetycznych, które ulegną ogromnemu uproszczeniu i zautomatyzowaniu
�� identyfikacja genetycznych predyspozycji do częstych chorób wieku dorosłego (medycyna
przewidująca)
�� Całkowicie nowe metody terapii oparte na nowych punktach uchwytu; terapia genowa, zwierzęta
transgeniczne, komórki macierzyste
Wiek manifestacji klinicznej chorób uwarunkowanych genetycznie
Przyczyną chorób uwarunkowanych genetycznie jest patologiczna zmiana w materiale genetycznym. Poza
wyjątkowymi sytuacjami, zmiana materiału genetycznego była w komórce rozrodczej (jednego lub obojga
rodziców), a zatem była już w chwili zapłodnienia i występuje w każdej komórce ciała osoby chorej, zatem
skutki kliniczne mogą wystąpić bardzo wcześnie.
Wiele ciężkich chorób uwarunkowanych genetycznie (większość aberracji chromosomowych
niezrównoważonych) manifestuje się prenatalnie i prowadzi do obumarcia zarodka/płodu.
Choroby genetyczne mogą manifestować się klinicznie w każdym wieku: prenatalnie, w chwili urodzenia, po
miesiącach, latach, a nawet dziesiątkach lat życia w pełnym zdrowiu
Choroba występująca rodzinnie a choroba uwarunkowana genetycznie
Przy podejrzeniu choroby genetycznej należy zebrać wywiad rodzinny, ale należy pamiętać, że w praktyce
możemy mieć do czynienia z pierwszym przypadkiem choroby genetycznej w danej rodzinie.
3