1

Zadanie projektowe z przedmiotu:

METODY PROJEKTOWANIA

EKSPERYMENTU

Temat projektu: „ Model dystrybucji leku oraz jego

metabolitu. Badanie strukturalnej identyfikowalności

modelu oraz jego parametrów.”

MC_OMEN

2

1. Zadanie projektowe

Treść zadania:

Rozważmy 3-kompartmentowy model dystrybucji leku D (glaferina doustna) oraz

metabolitu tego leku M. Zakładamy, że lek D przekształca się w metabolit M w przewodzie

pokarmowym w procesie pierwszego rzędu i po osiągnięciu krążenia ogólnoustrojowego tj. we

krwi. Oto model:

Przewód pokarmowy

1

x , lek D

Krew,

2

x , lek D

Krew

3

x , metabolit M

Pobudzenie

u :

Połknięcie leku

1

p

2

p

3

p

5

p : eliminacja nerkowa

4

p : eliminacja nerkowa

2

6

1

x

p

y



pomiar we krwi

3

4

4

x

p

y



pomiar w moczu

2

5

3

x

p

y



pomiar w moczu

2

6

1

x

p

y



pomiar we krwi

3

7

2

x

p

y



pomiar we krwi

1

x

to ilość leku D w przewodzie pokarmowym.

2

x

to ilość leku D w układzie krążenia, we krwi.

3

x

to ilość metabolitu M we krwi.

3

Równania stanu są następujące:





 





 

 

0

0

,

0

0

,

0

0

,

3

3

4

2

3

1

2

3

2

2

5

3

1

1

2

1

1

2

1

1



























x

x

p

x

p

x

p

x

x

x

p

p

x

p

x

x

u

x

p

p

x







(1)

Z założenia, jest jeden port wejściowy – lek podano doustnie tzn. oral administration.

Potencjalnie możliwe są 4 sygnały wyjściowe, czyli sygnały mierzone:

1. Pomiar stężenia leku D we krwi:

2

6

2

6

1

1

,

V

p

x

p

y





gdzie

2

V

to nieznana objętość

dystrybucji leku we krwi.

2. Pomiar stężenia metabolitu M we krwi:

3

7

3

7

2

1

,

V

p

x

p

y





gdzie

3

V to nieznana

objętość dystrybucji metabolitu we krwi.

3. Nerkowe wydzielanie leku D:

2

5

3

x

p

y



.

4. Nerkowe wydzielanie metabolitu M:

3

4

4

x

p

y



.

Istnieje zatem 15 możliwych konfiguracji pomiarowych dla jednego portu wejściowego,

zgodnie z przedstawionym powyżej modelem.

4

Konfiguracje te, umieszczone zostały w poniższej tabeli.

Port

wyjściowy

Model jest

s.n.i.?

s.l.i.?

s.g.i.?

Które parametry

są s.g.i.?

Które parametry są

s.l.i.?

Które parametry są

s.n.i?

1

2

3

4

1 i 2

1 i 3

1 i 4

2 i 3

2 i 4

3 i 4

s.n.i.

żaden

5

1

p

p



, liczba rozw. ?

6

p

i

7

p

1 i 2 i 3

1 i 2 i 4

1 i 3 i 4

2 i 3 i 4

1 i 2 i 3 i 4

Powyższą tabelę należy uzupełnić wg podanego wzoru, wykorzystując do badań metodę

transmitancji operatorowej.

5

2. Część teoretyczna

Aby umiejętnie rozwiązać powyższe zagadanienie należy zapoznać się z podstawowymi

definicjami, związanymi z projektowaniem eksperymetru, a także pokrótce przedstawić metodę

rozwiązywania.

Model jest s.g.i. czyli strukturalnie globalnie identyfikowalny, gdy jego wszystkie

parametry są s.g.i.

Wektor parametrów p:

[

]

Niech dwie wartości wektora parametrów modelu:

( )

( )

różnią się tak niewiele, że

odpowiedzi modelu

( )

( )

są nierozróżnialne

(

( )

) (

( )

)

Parametr

jest s.g.i. gdy dla każdego

( )

( )

zachodzi :

(

( )

) (

( )

)

( )

( )

Jeżeli model jest lokalnie identyfikowalny, to wszystkie parametry mogą być obliczone, ale

niektóre z nich mają więcej niż jedno rozwiązanie. Tak więc s.l.i. mówi o tym, że istnieją

modele o różnych wektorach parametrów, odpowiadające identycznym sygnałem wyjściowym na

zadane pobudzenie. Model taki jest nierozróżnialny z punktu widzenia mierzonego sygnału

wyjściowego. Jednakże powinniśmy wybrać jedno rozwiązanie kierując się wiedzą adekwatną do

modelu, np. medyczną. Na przykład poprzez wykluczanie rozwiązań nie spełniających zadanych

warunków, logicznych oraz założeniowych (np. stężenie < 0 %, większa ilość substancji w

miejscu badania, niż w miejscu podania). Czasem jednak nie mamy podstaw do takiego

rozumowania, a wówczas należy zmodyfikować strukturę modelu do postaci globalnie

identyfikowalnej.

6

3. Metoda projektowania – transformata Laplacea

Badanie indentyfikalności modelu metodą transformacji Laplace’a bazuje na analizie

operatorowej funkcji przenoszenia G(s). Najprościej można to opisać jako przeniesienie funkcji z

dziedziny czasu to dziedziny częstotliwości (j

).

Załóżmy sygnał w chwili czasu zależny zarówno od pobudzenia jak i od stanu poprzedniego z

nadanym warunkiem początkowym

̇( ) ( ) ( ) ( )

Oraz sygnał wyjścia

( ) ( )

Gdzie

( ) to sygnał pobudzenia.

Przyjmijmy że sygnały mają postacie kolumnowych wektorów:

 

     





T

t

x

t

x

t

x

t

3

2

1

,

,



x

 

       





T

t

y

t

y

t

y

t

y

t

4

3

2

1

,

,

,



y

 

 





T

t

u

t

0

,

0

,

1



u

Przyjmując pobudzenie jako bardzo duży przyrost substancji w bardzo krótkiej chwili czasu,

stwierdzamy że możemy takie pobudzenie potraktować jako deltę diraca dziedzinie czasu

( ) ( )

Tak więc w dziedzinie częstotliwości będzie miało postać :

( )

Dla każdej pary pobudzenie-odpowiedź należy wyznaczyć operatorową funkcję przenoszenia i

zbadać jej właściwości. W tym celu zapiszemy równania stanu w postaci macierzowej na

płaszczyźnie zmiennej zespolonej s.

7

( ) ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( )

( )

( )
( )

Poszczególne elementy macierzy G(s) to funkcje przenoszenia od wejścia w obszarze pierwszym

(przewód pokarmowy) do kolejnych wyjść.

 































































































































































0

0

0

0

0

0

0

0

5

3

4

2

1

5

2

4

2

1

3

4

5

3

4

2

1

4

5

1

5

3

4

2

1

5

2

7

2

1

3

7

5

3

4

2

1

4

6

1

mod

s

p

p

s

p

s

p

p

s

p

p

p

p

p

p

p

s

p

p

s

p

s

p

p

s

p

p

p

s

p

p

s

p

s

p

p

s

p

p

p

p

p

p

p

s

p

p

s

p

s

p

p

s

p

p

p

s

G

Aby rozstrzygnąć kwestię identyfikowalności modelu należy skonfrontować obliczenia

teoretyczne z wynikami eksperymentu. Po przeprowadzeniu eksperymentu, dla zmierzonych,

fizycznych sygnałów, tj. dla pobudzenia i dla odpowiedzi, wyznacza się transmitancję

operatorową. Teraz, w miejscu kombinacji poszukiwanych parametrów pi, znajdą się wartości

liczbowe.

 















































































0

0

0

0

0

0

0

0

3

2

2

1

0

1

0

3

2

2

1

0

1

0

3

2

2

1

0

1

0

3

2

2

1

0

1

0

s

s

b

s

b

b

s

e

e

s

s

b

s

b

b

s

d

d

s

s

b

s

b

b

s

c

c

s

s

b

s

b

b

s

a

a

s

pom

G

,

8

gdzie ai, bi, ci oraz ei to wyznaczone eksperymentalnie wartości liczbowe

Dla poprawnie obranego modelu i dobrze przeprowadzonego eksperymentu stopnie licznika i

mianownika transmitancji Gmod(s) oraz Gpom(s) muszą być zgodne. Jeżeli ten warunek jest

spełniony układa się układ równań względem poszukiwanych parametrów. Np. dla

( )

 

 

 









2

5

4

3

2

1

1

5

2

5

2

5

1

4

3

4

2

4

1

3

2

3

1

0

5

4

2

5

4

1

4

3

2

4

3

1

1

1

5

0

4

1

5

3

2

5

4

3

2

1

5

2

5

2

5

1

4

3

4

2

4

1

3

2

3

1

5

4

2

5

4

1

4

3

2

4

3

1

1

5

4

1

5

31

s

b

p

p

p

p

p

b

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

b

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

a

p

p

a

p

p

p

s

s

p

p

p

p

p

s

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

p

s

M

M

s

p

p

p

p

p

s

G

















































































Równanie 1 i 2 są liniowo zależne.

W równaniach nie występują p6 i p7.

Parametry w równaniach 3 i 4 uwikłane są w nieliniowe zależności; rozwiązania, które

wyznaczymy mogą być niejednoznaczne.

Należy sprawdzić wszystkie kombinacje wejście odpowiedź dlatego że w układzie równań

algebraicznych w ogóle nie występują p6 i p7 więc model nie jest strukturalnie globalnie

identyfikowalny. W układzie 5 równań algebraicznych, z których dwa pierwsze są liniowo

zależne, występuje 5 parametrów, które są uwikłane są w nieliniowe zależności, układ ten ma

zatem więcej niż jedno rozwiązanie, niektóre parametry są lokalnie identyfikowalne.

9

4. Rozwiązanie zadania

Uwzględniając twierdzenia z treści zadania dochodzimy do podsumowania i zapisu

macierzowego danych:

Wejścia :

̇ ( ) (

)

( )

( )

( )

̇ ( )

( ) (

)

( )

( )

̇ ( )

( )

( )

( )

( )

̇( ) ( ) ( )

( ) [

( )

( )

( )

]

( ) [

( )

]

[

(

)

(

)

]

[

]

Co daje:

̇( ) [

(

)

(

)

] [

( )

( )

( )

] [

] [

( )

]

Gdzie

( ) ( )

Wyjścia:

( )

( )

( )

( )

( )

( )

10

( )

( )

Zapisując macierzowo dla formatu :

( ) ( )

[

] ,

otrzymujemy:

( ) [

] [

( )

( )

( )

]

Nawiązując do metody rozwiązywania poprzez użycie transformaty Laplace’a otrzymujemy

równanie podstawowe postaci:

̇( ) ( ) ( )

⇒ ( ) ( ) ( ) ( )

( ) ( )

⇒

( )

W formie zredukowanej ponieważ

( ) [ ]

( ) ( ) ( )

Co jest podstawą metody. Odpowiednio transformując sygnały wyjściowe otrzymujemy:

( ) ( )

⇒ ( ) ( )

W sumie otrzymując funkcję transmitacji:

( )

( )

( )

,

która po głównym podstawieniu jest postaci:

( ) [

]

,

11

zaś po szczegółowym:

( ) [

] [ [

] [

(

)

(

)

]]

[

]

( )

[

(

)(

)

(

)

(

)(

)(

)

(

)(

)

(

)

(

)(

)

]

Oznaczamy

(

)(

)

(

)

(

)(

)(

)

(

)(

)

(

)

(

)(

)

Sprowadzając do wspólnego mianownika otrzymujemy:

(

)

(

)(

)(

)

(

)

(

)(

)(

)

(

)

(

)(

)(

)

(

)

(

)(

)(

)

12

Rozwijając mianownik otrzymujemy :

( ) (

)(

)(

)

( )

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Dla ułatwienia kolejnych zapisów przyjmiemy że

(

)(

)

(

(

) (

)(

))

(

)

Dlatego mianownik przyjmie postać:

( )

W sumie tworząc :

(

) (

)

( )

(

) (

(

))

( )

(

) (

)

( )

(

) (

(

))

( )

Załóżmy eksperymentalną transmitację postaci :

( )

Aby zbadać indentyfikowalność parametrów oraz modelu należy porównać postacie teoretyczne

uzyskane wcześniej do eksperymentalnej postaci transmitancji.

13

Wyjście 1:

Postać:

(

) (

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Z dwóch pierwszych równań wnioskujemy jednoznaczne rozwiązanie dla parametru

,

parametr ten jest strukturalnie globalnie indentyfikowalny.

W równaniach nie występuje parametr

, dlatego zarówno ten parametr jak i model jest

strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów, prócz argumentu

możemy określić

niejednoznaczne wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie indentyfikowalne.

Podsumowując:

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

5

, p

6

Parametry s.g.i. :

p

4

Parametry s.n.i. :

p

7

Model:

s.n.i.

Wyjście 2:

14

(

) (

(

))

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

W równaniach nie występuje parametr

, dlatego zarówno ten parametr jak i model jest

strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów możemy określić niejednoznaczne

wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie indentyfikowalne.

Podsumowując:

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

4

, p

5,

p

7

Parametry s.g.i. :

brak

Parametry s.n.i. :

p

6

Model:

s.n.i.

Wyjście 3:

(

) (

)

(

)

(

)

(

)

15

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Z dwóch pierwszych równań wnioskujemy jednoznaczne rozwiązanie dla parametru

,

parametr ten jest strukturalnie globalnie indentyfikowalny.

W równaniach nie występuje parametr

i

, dlatego zarówno te parametry jak i model jest

strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów, prócz

, możemy określić

niejednoznaczne wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie identyfikowalne.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

5

Parametry s.g.i. :

p

4

Parametry s.n.i. :

p

6,

p

7

Model:

s.n.i.

Wyjście 4:

(

) (

(

))

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

16

W równaniach nie występuje parametr

i

, dlatego zarówno te parametry jak i model jest

strukturalnie nieidentyfikowalny. Dla reszty parametrów możemy określić niejednoznaczne

wartości, dlatego są one strukturalnie lokalnie identyfikowalne.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

4

, p

5

Parametry s.g.i. :

brak

Parametry s.n.i. :

p

6,

p

7

Model:

s.n.i.

Wyjście 1 i 2:

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Pogrubione zostały znaczące równania.

(

)

(

)

17

p

4

– parametr jest strukturalnie globalnie identyfikowalny (s.g.i.).

Reszta parametrów jest s.l.i. , żaden nie jest s.n.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

5

, p

6,

p

7

Parametry s.g.i. :

p

4

Parametry s.n.i. :

brak

Model:

s.l.i.

Wyjście 1 i 3

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

(

)

(

)

(

)

(

)

18

Parametr

jest s.g.i, parametr

jest s.n.i. , reszta parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

5

, p

6

Parametry s.g.i. :

p

4

Parametry s.n.i. :

p

7

Model:

s.n.i.

Wyjście 1 i 4

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy równania:

(

)

(

)

(

)

19

Parametrami s.g.i. są

, reszta parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

3

, p

5

, p

6,

p

7

Parametry s.g.i. :

p

2

, p

4

Parametry s.n.i. :

brak

Model:

s.l.i.

Wyjscie 2 i 3

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

20

Weźmy:

(

)

(

)

Parametr s.g.i. – p

4

, s.n.i. – p

6

, reszt parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

5

, p

7

Parametry s.g.i. :

p

4

Parametry s.n.i. :

p

6

Model:

s.n.i.

Wyjscie 2 i 4:

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Parametr p

6

jest s.n.i., natomiast reszta parametrów jest s.l.i.

21

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

4

, p

5,

p

7

Parametry s.g.i. :

brak

Parametry s.n.i. :

p

6

Model:

s.n.i.

Wyjscie 3 i 4

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

(

)

(

)

(

)

22

Parametry p

4

i p

2

sa s.g.i., parametr p

6

jest s.n.i., natomiast reszta parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

3

, p

5

, p

7

Parametry s.g.i. :

p

2

,p

4

Parametry s.n.i. :

p

6

Model:

s.n.i.

Wyjscie 1, 2 i 3

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

23

(

)

(

)

(

)

(

)

Parametr p

4

jest s.g.i., reszta parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

2

, p

3

, p

5

, p

6,

p

7

Parametry s.g.i. :

p

4

Parametry s.n.i. :

brak

Model:

s.l.i.

Wyjście 1, 2 i 4

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

24

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

(

)

(

)

(

)

(

)

Parmaetry p

4

,p

2

,p

7

są s.g.i., reszta parametrów natomiast jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

3

, p

5

, p

6

Parametry s.g.i. :

p

2

, p

4

, p

7

Parametry s.n.i. :

brak

Model:

s.l.i.

Wyjście 1, 3 i 4

(

)

(

)

25

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

Parametry s.g.i. to: p

2

i p

4

, rezsta parametrów jest s.l.i.

26

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

3

, p

5

, p

6

, p

7

Parametry s.g.i. :

p

2

, p

4

Parametry s.n.i. :

brak

Model:

s.l.i.

Wyjscie 2, 3 i 4

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

(

)

27

(

)

(

)

(

)

Parametry p

2

,p

4

,p

7

są s.g.i., parametr p

6

jest s.n.i., natomiast reszta parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

3

, p

5

Parametry s.g.i. :

p

2

, p

4

, p

7

Parametry s.n.i. :

p

6

Model:

s.n.i.

Wyjscie 1, 2, 3 i 4

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

28

(

)(

)

(

)

(

)

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

(

)

(

(

))

(

)

(

(

) (

)(

))

(

)(

)

Weźmy:

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

29

Parametry p

2

, p

4

, p

7

mają jednocznaczne rozwiązanie, zatem są s.g.i., natomiast reszta

parametrów jest s.l.i.

Parametry s.l.i. :

p

1

, p

3

, p

5

, p

6

Parametry s.g.i. :

p

2

, p

4

, p

7

Parametry s.n.i. :

brak

Model:

s.l.i.

30

Podsumowanie i wnioski

Port

wyjściowy

Model jest

Które parametry

są s.g.i.?

Które parametry są

s.l.i.?

Które parametry są

s.n.i?

1

2

3

4

S.N.I

S.N.I

S.N.I

S.N.I

P4

BRAK

P4

BRAK

P1 P2 P3 P5 P6

P1 P2 P3 P4 P5 P7

P1 P2 P3 P5

P1 P2 P3 P4 P5

P7

P6

P6 P7

P6 P7

1 i 2

1 i 3

1 i 4

2 i 3

2 i 4

3 i 4

S.L.I

S.N.I

S.L.I

S.N.I

S.N.I

S.N.I

P4

P4

P2 P4

P4

BRAK

P2 P4

P1 P2 P3 P5 P6 P7

P1 P2 P3 P5 P6

P1 P3 P5 P6 P7

P1 P2 P3 P5 P7

P1 P2 P3 P4 P5 P7

P1 P3 P5 P7

BRAK

P7

BRAK

P6

P6

P6

1 i 2 i 3

1 i 2 i 4

1 i 3 i 4

2 i 3 i 4

S.L.I

S.L.I

S.L.I

S.N.I

P4

P2 P4 P7

P2 P4

P2 P4 P7

P1 P2 P3 P5 P6 P7

P1 P3 P5 P6

P1 P3 P5 P6 P7

P1 P3 P5

BRAK

BRAK

BRAK

P6

1 i 2 i 3 i 4

S.L.I

P2 P4 P7

P1 P3 P5 P6

BRAK

Z przedstawionego powyżej zestawienia widać, że model ten jest strukturalnie globalnie nie
identyfikowalny. Nie istnieje żadna kombinacja wejście-wyjście, dla której wszystkie parametry
są globalnie identyfikowalny. W dużej ilości kombinacji model nawet nie jest strukturalnie
lokalnie identyfikowalny z powodu braku korelacji pomiędzy jednym z parametrów a
odpowiedzią. Jednakże, zdarzyło się że dla niektórych kombinacji model jest strukturalnie
lokalnie identyfikowalny, a co za tym idzie, model jest nierozróżnialny z punktu widzenia jego
odpowiedzi. Tak więc, pomimo prawidłowych pomiarów oraz ogólnego modelu, należałoby
zawężyć zakres poszukiwań wartości parametrów, jeżeli jednak nie udałoby się dzięki temu
uzyskać strukturalnej globalnej identyfikowalności, należałoby zastanowić się nad
przemodelowaniem modelu.