Badania obserwacyjno

retrospektywne

(KLINOCZNO -

KONTROLNE)

część II.

Wykład 11

Badania kliniczno-kontrolne

ulokowane w „gnieździe”

(1)

Inne określenia:



Badania gniazdowe



Nested case-controle studies

=========================================================

===================

Znajdują zastosowanie w badaniach nad

czynnikami ryzyka mierzonymi we krwi a

zapadalnością na niektóre choroby

przewlekłe

Przykład:



Próba stwierdzenia, czy pewne wskaźniki biochemiczne
odżywiania (np. niski poziom antyoksydantów we krwi) wiąże
się ze wzrostem ryzyka zachorowania na raka żołądka

Badania kliniczno-kontrolne

ulokowane w „gnieździe”

(2)



W klasycznym podejściu badacz musi pobrać krew od
dużej kohorty (np. 10 000 osób) wolnych od raka i
następnie przez długi okres czasu (10-20 lat)
obserwować tą kohortę dla określenia zapadalności w
grupach osób, które miały:



duże stężenia antyoksydantów w surowicy krwi w
badaniu wstępnym



małe stężenia antyoksydantów w surowicy krwi w
badaniu wstępnym

================================

Badanie „kliniczno-kontrolne gniazdowe”

-

jest praktyczną modyfikacją tego

podejścia badawczego:

Badania kliniczno-

kontrolne ulokowane w

„gnieździe”

(3)



polega na tym, że pobrane próbki krwi
byłyby zamrażane i przechowywane do
wykonania analizy



analiza biochemiczna wykonywana byłaby w
terminie późniejszym



po 10 latach obserwacji rozpoznanie rak
żołądka postawiono u 300 osób spośród 10
000 obserwowanych



oznaczenie poziomu antyoksydantów
wykonano u tych 300 chorych oraz w grupie
kontrolnej liczącej 600 osób

Paradoks Berksona

(1)



W badaniu kliniczno-kontrolnym realizowanym w
warunkach szpitalnych

(których celem jest np. ustalenie

powiązań między dwoma chorobami)

szczególną uwagę

trzeba poświęcić problemowi jednokierunkowej
selekcji materiału pacjentów w szpitalu



!!! Prawie zawsze częstość względna choroby
wśród pacjentów szpitalnych różni się

(w różnym

stopniu)

od ich rozpowszechnienia w populacji

generalnej

Wynika to z:



szansa hospitalizacji z powodu różnych chorób nie jest
jednakowa



bardziej prawdopodobna jest hospitalizacja pacjenta z
dwoma lub trzema chorobami niż z jedną

Paradoks Berksona

(2)

Znaczenie hospitalizacji w poszczególnych

chorobach dla zniekształcenia wyników

badań zwane jest „paradoksem Berksona”

„Paradoks Berksona” na przykładzie :



trzy hipotetyczne choroby: A, B i C:

–

choroba A byłaby domniemaną przyczyną
choroby B (przypadki)

–

choroba B nie pozostawałaby w jakimkolwiek
związku z chorobą C (grupa kontrolna)

Przykład:



choroba A - to nadciśnienie tętnicze



choroba B - dychawica oskrzelowa



choroba C - urazowe złamania kończyn

Paradoks Berksona

(3)



przyjmujemy hipotetycznie:



rozkład częstości tych chorób w populacji
generalnej składającej się z 50 000 mieszkańców



współczynnik chorobowości dla każdej z tych
chorób wynosi 5%



choroby występują niezależnie od siebie

(wystąpienie

choroby A nie wpływa na prawdopodobieństwo wystąpienia
chorób B i C u tej samej osoby)



OGÓŁEM:



2500 osób cierpiało na chorobę A



125 (z 2500 z chorobą A) na chorobę A + B



125 (z 2500 z chorobą A) na chorobę A + C



6 (z 2500 z chorobą A) na chorobę A + B + C

Paradoks Berksona

(4)



??? osoby z chorobami B + C - osoby takie są włączone
zazwyczaj do grupy przypadków - to też grupa kontrolna
zawierać powinna osoby z chorobą C, ale bez choroby B

Wynik badania kliniczno-kontrolnego w populacji

generalnej - obliczenia ilorazu szans, który w

przybliżeniu określa ryzyko względne

(na

przedstawionym przykładzie)

Choroba B (przypadki) Choroba C (a)

(kontrola)



Choroba A (+) (125+6) 125



Choroba A (-) (2244+125) 2244

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

(a) bez choroby B

Iloraz szans = (125+6) x 2244 / (2244+125) x 125 =

1,0

Paradoks Berksona

(5)

!!! Iloraz szans

(na przedstawionym przykładzie)

wynosi 1,0 - czyli NIE WSKAZUJE na

współwystępowanie chorób A i B

================================================================

=========================

Badanie wykonane w populacji szpitalnej

-

(powyższy przykład dotyczy populacji generalnej):



pacjenci z chorobą A - przyjmowani są w 25%



pacjenci z chorobą B - przyjmowani są w 5%



pacjenci z choroba C - przyjmowani są w 20%



na tej podstawie (zgodnie z zasadami
prawdopodobieństwa można oszacować odsetek
przyjęć do szpitala pacjentów z chorobami A+C i
B+C

Paradoks Berksona

(6)

W tak dobranym materiale szpitalnym z określenia

ilorazu szans wynika, że wynosi on 2,5 -

(co sugeruje,

że miedzy nadciśnieniem a dychawica oskrzelowa istnieje związek)

Wynik badania kliniczno-kontrolnego w materiale

chorych hospitalizowanych - obliczenia ilorazu

szans, który w przybliżeniu określa ryzyko

względne

(na przedstawionym przykładzie)

Choroba B (przypadki) Choroba C (a)

(kontrola)



Choroba A (+) (36+3) 50



Choroba A (-) (112+30) 449

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

(a) bez choroby B

Iloraz szans = (36+3) x 449 / (112+30) x 50 = 2,5

Paradoks Berksona

(7)



W populacji generalnej analizowane
choroby występowały niezależnie od
siebie



!!! Błąd pojawił się na skutek
zróżnicowania selekcji materiału
szpitalnego



Różne wskaźniki procentowe
hospitalizacji spowodowały sztuczną
nadwyżkę przypadków z chorobami A+B
w materiale szpitalnym

Obciążenia wynikające z różnej

wykrywalności choroby

(1)

!!! Istnieje powszechny (niedoceniany) problem

obciążeń badań kliniczno-kontrolnych

wynikający ze zróżnicowanej wykrywalności

chorób



Większość klinicystów jest świadomych, że
schorzenia takie jak: nowotwory złośliwe,
zaburzenia zakrzepowo-naczyniowe oraz wiele
innych schorzeń przewlekłych, może
występować w przedklinicznej lub bezobjawowej
formie



Część schorzeń wykrywana jest dopiero podczas
sekcji (umykają uwadze chorego i lekarza)

Obciążenia wynikające z różnej

wykrywalności choroby

(2)



Do zrozumienia źródeł obciążeń przy
wykrywaniu chorób oraz do właściwego
planowania strategii ich eliminowania konieczne
jest przestrzeganie kolejnych etapów diagnozy
choroby

(od „anonimowości” chorego w domu do rozpoznania

choroby):



chory w domu może odczuwać pewne niepokojące
objawy



chory może nie mieć żadnych objawów



choroba może manifestować się w postaci symptomów:



np. krwawienie z dróg rodnych



np. nikły guzek sutka



chory może zgłosić się do lekarza

Obciążenia wynikające z różnej

wykrywalności choroby

(3)



chory może objawy zbagatelizować



lekarz, do którego zgłosił się chory może
nabrać podejrzeń lub nie



może poddać pacjenta wstępnym badaniom



może uznać, że badania te są zbędne



może skierować pacjenta na badania
potwierdzające lub od tego odstąpić

!!! Jeżeli badanie takie zostanie wreszcie

wykonane i choroba rozpoznana, pacjent

staje się „przypadkiem klinicznym”

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(4)



Istotnym błędem różnej wykrywalności
choroby jest różna dostępność i
korzystanie przez chorych z opieki
lekarskiej

Przykład:



Pacjentka leczona z powodu nadciśnienia częściej
zgłasza się do lekarza i ma większe szansę na wykrycie
np. guza sutka (mimo, ze choroba nie daje objawów)



Pacjent z powodu jakieś choroby ma wykonane
dokładne badania diagnostyczne, w toku których
wykrywana jest inna groźna choroba, będąca jeszcze w
okresie bezobjawowym

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(5)



Innym źródłem obciążeń jest fakt, że
lekarz wiedząc, który z badanych jest
narażony na szkodliwy czynnik, w sposób
podświadomy feruje tendencyjne opinie
diagnostyczne

Przykład:



Jeżeli anatomopatolog, badający wycinek endometrium
dowiedział się, że chora otrzymuje estrogeny, jego
decyzja diagnostyczna może zależeć od tej dodatkowej
informacji (rozpoznanie fałszywie pozytywne)

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(6)



Ważnym źródłem jednostronnej selekcji
materiału chorych do szpitala może być:



tzw. paradoks Berksona

(selekcja przy hospitalizacji)



zróżnicowanie skierowań diagnostycznych
pacjentów przez „lekarzy pierwszego
kontaktu” (lekarze postępują niekiedy dość
arbitralnie)

–

niektórzy chorzy będą mieli większe szansę
przyjęcia do szpitala tylko dlatego, że zostali
skierowani na odpowiednie badania diagnostyczne
(inni chorzy takim badaniom nie zostali poddani)

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(7)



Arbitralne podejście lekarzy nie należy mylić
z paradoksem Berksona, który jest „biernym
zjawiskiem matematycznym” - wynikającym z
tego, że chorzy z wieloma chorobami mają
większe prawdopodobieństwo przyjęcia do
szpitala niż inni chorzy

=================================================================

========================

Diagnozowanie choroby - procedura i etapy

wyłaniania chorych z populacji generalnej

1.

Chory w

domu

----------------------------------------------------------nie

tak

2.

Czy wystąpiły objawy ?

-- ------------------------------------------nie

tak



Czy objawy zauważono ?

-----------------------------------------------nie

tak



Czy chory zgłosił się do lekarza ?

-------------------------------------nie

tak



Czy lekarz podjął wstępne rozpoznanie ?

----------------------------nie

tak



Czy lekarz przeprowadził badanie ?

----------------------------------nie

tak



Czy lekarz skierował chorego na badania uzupełniające ?

-------nie

tak



Czy diagnoza została ustalona ?

---------------------------------------nie

TAK NIE

Chory sklasyfikowany Choroba nie została
jako przypadek rozpoznana

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(8)



Omówione powyżej problemy obciążeń,
wynikają z

:

–

różnej wykrywalności choroby

–

różnego kierowania na leczenie szpitalne z
lecznictwa otwartego



Uniknięcie tego typu problemów jest bardzo
trudne

!!! W badaniach kliniczno-kontrolnych korzysta

się z przypadków rozpoznanych na końcowym

etapie procesu diagnostycznego i trudno jest

dokładnie określić siły działające po drodze na

selekcję przypadków do szpitala

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(9)

Źródła innych obciążeń (A):



Poszukiwanie czynników etiologicznych w
badaniach kliniczno-kontrolnych
przeprowadza się retrospektywnie

(tzn. już po

ustaleniu rozpoznania choroby, zwykle na podstawie wywiadu
lub danych z odpowiedniej dokumentacji lekarskiej lub innej)



Zbierane retrospektywnie dane o ekspozycji
mogą być obciążone różnymi błędami:



zapomnienie zdarzeń z przeszłości

(podczas

badania)



brak wiedzy chorych na tematy spraw, o które
mogą być pytani

(przebyte choroby/ stosowane leczenie)

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(10)

Źródła innych obciążeń (B):



udzielenie odpowiedzi na pytanie co do
ewentualnej przyczyny choroby w dużej
mierze uzależnione jest od:



stanu fizycznego pacjenta



jego wyobrażeniu o przyczynie choroby



chęci współpracy w badaniach



badający popełnia błąd pomiaru
poszukiwanych cech pod wpływem
podświadomej sugestii wynikającej z
wcześniejszej znajomości rozpoznania choroby
lub ekspozycji

Obciążenia wynikające z

różnej wykrywalności

choroby

(11)

Źródła innych obciążeń (C):



lekarz, który wcześniej zna rozpoznanie
choroby, może podświadomie bardziej
dociekliwie poszukiwać pewnych danych o
ekspozycji w grupie chorych niż w grupie
kontrolnej



dla uniknięcia tego rodzaju błędu powinno
się wcześniej ustalić sposób uzyskiwania
danych środowiskowych, które powinny
być zbierane przez osoby nie znające
rozpoznania choroby

Znaczenie zmiennych

zakłócających wyniki

(1)



Obserwowany wpływ badanego czynnika na
zdrowie może być zniekształcony przez tzw.
zmienne zakłócając



Zmienne zakłócające mogą działać w kierunku :

–

ujemnym (zmniejszają wpływ narażenia)

–

dodatnim (zwiększają wpływ narażenia)

!!! Zgodnie z definicją, przez czynnik

zakłócający rozumiemy taką cechę, która

występuje nie tylko z daną ekspozycyjną, ale

także z badanym skutkiem zdrowotnym, nie ma

natomiast pośredniego udziału w analizowanym

procesie patologicznym

Znaczenie zmiennych

zakłócających wyniki

(2)



Wykrycie zmiennych zakłócających jest
dość łatwe jeżeli:



porówna się kolejno analizowany efekt
przy obecności podejrzanego czynnika



porówna się kolejno analizowany efekt
po wyłączeniu podejrzanego czynnika

====================================================

==========================

EKSPOZYCJA--------------------------------------SKUTEK

(+) Współwystępowanie-----------Współwystępowanie (+)

ZMIENNA ZAKŁÓCAJĄCA

Metody (różne) kontrolowania

zmiennych zakłócających:



W okresie planowania badania można
wyeliminować wpływ zmiennych
zakłócających przez:



1)

Ograniczenie zbioru badanych

(wyłączenie osób potencjalnie powodujących
zakłócenia)



2)

Dobór parami według cech potencjalnie

zakłócającej wyniki



3)

Rozlosowanie czynników w badanym

materiale
(możliwe tylko w badaniach
eksperymentalnych)

Metody wyeliminowania lub ograniczenia

zmiennych zakłócających w trakcie

analizowania wyników ukończonego już

badania:

1)

Ograniczenie analizy do części materiału,

gdzie zmienne zakłócające nie występują

2)

„Uwarstwowienie materiału” tzn. podzielenie

materiału według zmiennych zakłócających i
wykonanie analizy w każdej z tych warstw
oddzielnie

3)

Przeanalizowanie całości materiału przy

zastosowaniu standaryzacji wyników na
zmienne zakłócające lub metod statystycznych
wielowymiarowych

(regresja liniowa/ regresja

logistyczna)

Znaczenie zmiennych

zakłócających wyniki

(3)

Od zmiennych zakłócających należy odróżnić

zmienne modyfikujące



Zmienne modyfikujące występują wtedy, gdy
wpływ narażenia jest zróżnicowany na
różnych poziomach czynnika
modyfikującego,

np. w grupach wieku/ zawodu/ płci



Zmienne zakłócające są istotnym
obciążeniem badania

(mogą poważnie zniekształcić

wyniki)



Określenie znaczenia cech modyfikujących
ekspozycję należy do jednego z zadań
prowadzącego badanie